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無所不能的智人啊,你的目標是要征服銀河系嗎?--《半個地球》

商周出版_96
・2017/09/02 ・2475字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 527 ・七年級

智人種無所不能?我們又要前往怎樣的未來?

有些人相信,人類應接受我們造成的生態混亂──那只是一個光明前途的附帶傷害。未來學家史都華. 布朗德(Stewart Brand)寫過:「我們有如上帝,且要做到盡善盡美。」我們認為地球是人類的行星,在未能百分之百征服這行星之前,得走過一條崎嶇道路。儘管途中會出現一點點騷亂,像是經濟崩潰、氣候改變、及宗教戰爭,我們始終還是越行越好。我們在地球上越行越快,越升越高,越探越深,並且對宇宙的觀察越看越遠。我們全人類的學習,在「大神」的應允下進度神速;我們這個小神,只稍敲幾下鍵盤,便可將全部的知識送給每個人。我們是整個新類型存在的先鋒。

我們這樣的「智人種」(Homo sapiens),用兩腳行動,雙手無所不能,頂著一個密重的球形頭顱,是不可思議的靈長類物種,正邁開步伐走向未來!

我是智人我驕傲!美國現任總統Donald Trump,source from Wikimedia

在知識豐富的科學家與有想像力的好萊塢編劇者的夢裡,人類最終要什麼就有什麼。天文物理學家認為只要有意願,我們可在數萬年間,以光的十分之一速度往返於銀河系內兩千億個恆星。我們這個物種甚至認為只要握有足夠時間,就可征服整個銀河系。這公式的算術很簡單:花幾百年,先占領距離最近與適宜人居住的恆星系統中的一個行星;再花上幾個世紀或數千年,在上面築一個文明世界;以此為據點,再乘坐一艘艘的太空載具,登上其他恆星系統裡的行星;如此持之有恆,最終占領整個銀河系裡所有適於人居的行星。其所需的時間可能長到讓人覺得辦不到,但已比人類開始演化到現在(但與生命在地球的全程相比,也不過只是一眨眼的事)所需的時間要短。

同時,運用你的想像力,我們可能達到如天文學家尼古拉.卡爾達舍夫(Nikolai Kardashev)稱作「第一型文明」的境界,即一個社會掌控地球上所有可利用的能源。據此,我們認為可邁向「第二型文明」,甚至逼近「第三型文明」,即控制整個銀河系的所有能源。

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人類認為只要握有足夠時間,甚至能征服整個銀河系。/圖 lasseholsthansen@Pixabay

現在,我可以虛心請教大家,我們到底要前往何處?請誠實回答我。我深信地球上絕大多數的人都會同意下列目標:

所有人都長生不老與活得健康、有用不盡的資源、有充分的個人自由、在虛擬與實境中隨心所欲地冒險活動、有社會地位、位尊職高、為知名社團的會員、有好領袖與好法律,及不必受生育制約而享受性愛。

人類有如上帝嗎?無自知之明將造成後世窘境

但是,有一個問題。這些也是你家裡愛犬的目標。讓我們回顧一下自己。我們實際上已高升到偉大的地位,雖然略遜上帝一籌,但也心滿意足。我們每個人、我們的部族、我們的人種,皆已登上地球的成就之巔。當然我們是這樣認為的。

若任何其他物種具有人類等級的自覺,也會如此認為。若果蠅能思考,每一隻果蠅也會希望成為「偉蠅」。比起其他生物,我們的智力是如此發達;我們真正把自己想成了半神,我們位居天使之下,卻在其他動物之上,我們的地位還在不斷往上提升。我們不假思索地想像人類的才華有如某種自動駕駛儀,它會引領我們前往一個未知穹蒼之頂,該處秩序井然與人人幸福。倘若我們自己尚無這個想法,我們的後代總會找到那處穹頂;在某天、某日、某種方式,他們會抵達彼處,做為人類的註定命運。

若果蠅能思考,每一隻果蠅也會希望成為「偉蠅」!圖 / Pixabay

如此我們踉蹌前行,在充滿盼望的混亂裡,輕信天際之光是黎明而非晚霞。然而,無自知之明的我們對未來一無所知,這是危險的。處在第二次世界大戰危急邊緣的法國作家讓.布呂勒(Jean Bruller)所言甚是。他寫道:「所有人類的紛擾,都起源於無自知之明,也對未來的樣貌毫無共識。」我們仍然太過貪婪、短視近利,並愚昧地分裂成相互爭戰的族群,而且猶疑不決。大部分時間我們的行為像是一群猿,為了一棵果樹爭吵。結果之一是我們改變了大氣圈與氣候,遠離了最適合我們身心的環境,並為後世製造更多窘境。

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在如此當下,我們實在不必要摧毀大部分殘存的生物。發揮你的想像力吧!這是經過數億年才好不容易誕生的物種,而我們正消滅地球上的生物多樣性,彷彿它們跟雜草或廚房害蟲沒兩樣。我們曾有過一絲羞恥心嗎?

為了在行星出狀況之前能穩定下來,我們至少要明白我們人類這個物種到底是從何處誕生的,以及我們現在是什麼。有許多證據顯示,人類腦中確實有超然的目標,是大我與大部族。這些目標基本上最開始都是生物性的。了解生命的意義、知道我們懂得多少,及我們如何與為何有知識,這些正是所有自然科學與人文學科的首要動力。了解人類演化的基本要素,並明智地遵照這些要素之間連結的方式去做,就有其偉大之處。所採取的形式可簡單表示如下:生命圈讓人類有思想,演化出的思想讓人類產生文化,文化讓人類找出拯救生命圈的道路。

對於那些必須相信神的人(誰有確證說他們是錯的?),我們可希望那神不會像《聖經》〈約書亞記〉第十篇中所描述的嗜血戰神。祂的名字是耶和華,而祂停住天體運行協助以色列人去滅族亞摩利,保證以色列人得勝利。為了祂的子民,祂命令道:

日頭阿,你要停在基遍;月亮阿,你要止在亞雅崙谷。

或許較好的訓示反倒是保羅所說的,在他的〈哥林多前書〉信中,他勸告他們要從內心從榮耀之主取得智慧,並因此尋求:

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超越我們所見的事物,超越我們所聽的事物,超越我們所想像的事物,這些都是上帝為那些愛祂的人所準備的。

會思想的人大多忽略了,自知之明有其牢不可破的環節之鏈,自知之明是去想到他人都沒想到的,其中的一課是:我們並非如神一般。我們的知覺才智尚缺,不足以超越萬事。我們如果持續扮演那種偽神的角色,隨興摧毀地球的生活環境,還對自己造成的惡業沾沾自喜,那麼我們就不會有安穩的未來。

 

本文摘自《半個地球:探尋生物多樣性及其保存之道》商周出版。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

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人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

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喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

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帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

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然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

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帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

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首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

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這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

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到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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手指彩虹會發生不好的事?——白樂思的最後研究「彩虹禁忌」
寒波_96
・2022/02/11 ・4415字 ・閱讀時間約 9 分鐘

美國的語言學家白樂思(Robert Blust)在 1940 年 5 月 9 日出生,不久前 2022 年 1 月 5 日去世,享年 81 歲。他是南島語言的專家,對台灣也很熟悉;他的一系列研究成為支持「出台灣說」的重要證據,在台灣小有知名度。

白樂思漫長的學術生涯除了南島語言,還有許多其他成果。他生前最後發表的論文之一,主題是「彩虹禁忌(rainbow taboo)」,相當有意思。一代大師最後關心的問題,我們來瞧瞧。

2021 年 8 月 17 日《南島起源》新書發表記者會,白樂思講話時一度相當激動。圖/Prof. Robert Blust | Pre-recorded Video Speech for “The Origins of the Austronesians” Book Launch

彩虹禁忌:手指彩虹會發生不好的事?

彩虹在現代社會衍生出許多意涵,例如代表同志,不過這兒的彩虹禁忌和恐同無關,是真的彩虹。論文於 2021 年發表,但是可以追溯到 1980 年,那時白樂思在印尼的雅加達做研究,有一天用手指著彩虹,當地人告訴他,蘇門答臘人覺得用手指向彩虹不禮貌,會讓手指和彩虹一樣被掰彎。

白樂思感到好奇,之後搜尋文獻,還詢問世界各地的學者、傳教士,是否聽聞類似的事,結果得知這類禁忌十分普遍,總共在 124 個文化存在,而且遍佈全世界,亞洲、大洋洲、澳洲、北美洲、中美洲、南美洲、歐洲、非洲都有。

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他在 1980 年代搜集大部分資料,1998 年寫成論文稿件,但是沒有正式發表,一直等到 2021 年,成為生前最後一批問世的論文。前後延續 40 年,是他的半輩子之久。

白樂思稱呼此普遍存在的現象為「彩虹禁忌」。共通點是:不要用手指指向彩虹,否則會發生不好的事。

彩虹禁忌存在於世界各地區,使用不同語言的族群,變化很多。最常見的版本是,指向彩虹的手指會承受惡果,掰彎、斷掉、爛掉等等;澳洲和新幾內亞某些族群,則是其他人接受惡果:媽媽或近親。

所幸彩虹通常沒那麼容易被冒犯,只要不用手指直接指著它,用身體其他部位,像是頭、嘴唇、鼻子、握拳都可以。倘若無心犯錯的話,往往有補救措施,可以把手指弄濕、手指插入口腔、肛門(自己的!)、牛的大便等等。

白樂思探討的彩虹禁忌,和同志沒有任何關係。

全世界跨文化普遍存在的禁忌

白樂思認為彩虹禁忌是世界性的現象,一些地方過去存在,卻在近代消失,例如 19 世紀中期的格林童話,便證實歐洲也曾經有過。

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至於台灣,白樂思蒐集到 2 個南島族群。易家樂(Søren Egerod) 1965 年的《Verb inflexion in Atayal》書中記載,泰雅族認為一個人不能用手指向靈魂之橋(彩虹)。陳千武 1991 年的《台灣原住民的母語傳說》則是提到布農族。

台灣的漢人似乎沒有,中國的漢藏語系使用者,則至少存在 4 個彩虹禁忌。白樂思由個人聯絡獲得 3 個案例:管東貴 1994 年告訴他:江西的客家人小孩,被教育不可以手指彩虹,否則背會被掰彎。Chang Hsiang-shun(找不到是誰)1994 年告知:江蘇北部和山東講普通話的人,告誡小孩不要用食指指向彩虹,否則手指會爛掉或長瘡。

羅錦堂 1990 年告訴白樂思:甘肅的蘭州講普通話的人,認為彩虹是一條水龍,從海洋喝水,噴出雨水。小孩被告誡不要用食指指向太陽、月亮、彩虹,否則食指會被切斷。不用食指的話,用別的方式仍可接受。

還有一個案例是白樂思搜集到最古老的紀錄,來自距今約 2700 年前的《詩經.鄘風.螮蝀》:「螮蝀在東,莫之敢指,女子有行,遠父母兄弟」。「螮蝀」發音為地東或地洞,是周代彩虹的名稱之一。根據野蠻小邦周的介紹,此一禁忌的源頭很可能比周代更早。

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泰雅族有彩虹橋的文化信仰,也存在不能手指彩虹的禁忌。圖/Julien Malland

不該冒犯神聖的存在

為什麼手指彩虹會成為禁忌?白樂思認為有兩點關鍵因素:第一,彩虹被視為神聖的,或是危險的存在。第二,用手直接指著對方,常被視為冒犯行為。綜合起來就是:不該冒犯神聖的產物。

某些文化認為彩虹是美麗或神聖的東西,卻也有些文化視之為危險的存在。世界各地都有文化,認為彩虹和「另一個世界」有所聯繫。一個理由是無法靠近彩虹,在我們的世界,彩虹的存在若隱若現,賦予它一股超自然的神秘感。

手指其他人,特別是用食指對準其他人,在世界各地普遍不禮貌,旅遊指南便建議觀光客不要亂指。對另一個人都不禮貌的行為,何況是針對超乎人類存在的彩虹?不管對彩虹的態度是愛,是敬,或是畏懼,總之都不該冒犯它。

手指彩虹不禮貌,手指其他的東西也可能有壞事發生,例如星星、月亮、太陽都有類似的禁忌。白樂思在論文以台灣舉例:不可以用手指月亮,否則會被割耳朵(他果然很熟悉台灣!)。然而,月亮、星星等禁忌的流行範圍都很有限,沒有一項如彩虹禁忌般在全世界廣布。

白樂斯推測遍佈各大洲,不同文化、語言族群的彩虹禁忌,歷史應該十分久遠。考量到澳洲、新幾內亞有多個族群獨立存在彩虹禁忌,而人類最初在數萬年前移民當地,因此多半在舊石器時代便已存在。

彩虹禁忌本質上是人類心靈對自然環境的反應,倘若超過 10 萬年前的智人,認知能力已經和現代差異不大,彩虹禁忌甚至有可能在那個時候已經出現。

用食指直接指向彩虹,觸犯彩虹禁忌。圖/JODIE GRIGGS/GETTY IMAGES

文化特徵的漫長演化

彩虹禁忌是在許多不同時空的文化,被重複發明嗎?或是有個共同的源頭,能追溯到很久很久以前?這類文化特徵起源與傳播的問題,非常難以回答。光是都市傳說都難以追溯源頭,何況是更廣、更久的彩虹禁忌?

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歷史語言學家指出,兩種語言之間有相似性,有 4 種可能:巧合、轉移、普遍、共同起源。而白樂思認為,如彩虹禁忌這類文化特徵,也適用類似的道理。

巧合,世界到處都有巧合。例如「濕」的德語為 nass,美國西南部的祖尼語(Zuni)是 nas,兩者沒有任何關係,發音類似純粹是巧合。轉移或借用相當常見,我們日常就會使用一大堆外來語,如麥克風,仍然保有原本的發音。普遍(universal)最明確的案例是 mama 和 papa/baba。共同起源則是排除上述可能性後的解釋,能探討如南島、印歐等語系內不同語言的關係。

語言學研究指出,不同語言最普遍共通存在的詞是 mama 和 papa/baba,意思都是媽媽和爸爸(或反過來)。原因是新生兒發音能力受制,又努力與其他人互動下,只能發出最容易的音,而漸漸演變為寶寶身旁父母的代稱。不同語言都有 mamababa,並非源自祖傳的共同祖先,而是新生兒發聲能力必然導致的結果。

和新生兒發聲限制,跨時空的共通性類似,許多差異很大的文化一致認為:手指他人是冒犯、彩虹有超自然的神聖或危險性;另外人們對威脅比較感興趣,會認真對待。由此推敲,彩虹禁忌或許和 babamama 代表爸爸媽媽一樣,也是人類心智對自然現象反應的必然結果。

手握圈圈不伸直手指,是安全指向彩虹,避免禁忌的方法之一。圖/MARIOGUTI/GETTY IMAGES

白樂思推測,彩虹禁忌經歷過多次失傳和再度發明。由於人類共通的背景,彩虹禁忌也許多次被重複發明,隨著人群分家和遷徙,各自流傳與失傳,衍生出各種變化。

例如距離遙遠的澳洲與非洲的蘇丹,兩地都存在用手安全指向彩虹的方法(手指圈圈),較有機會是巧合導致。

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而澳洲、新幾內亞、大洋洲多處族群,有別於其他地方彩虹禁忌的受害對象是自己,它們的受害者都是親人,或許可以追溯到共同起源。另外白樂思沒提,不過照他的解釋,「親人受害」能追溯到幾萬年前,近大洋洲移民的共同祖先,那麼數千年前才移民到該地區的南島語族群,也具備此一特徵,大概是轉移而來。

遠古禁忌,漸漸失傳

綜合來看,也許超過 10 萬年前,在非洲演化出現代心靈的智人祖先,已經衍生出彩虹禁忌;即使沒有那麼久,也非常可能存在上萬年。長久以來它在各地屢屢失傳和重新誕生,經歷傳播與演變,涉及到文化演化的各種可能形式。這當中充斥未知,但是無疑,彩虹禁忌也是探討文化演化的寶貴材料。

隨著時代力量流轉,如今科技昌明,傳統文化漸漸消亡,彩虹禁忌仍然存在嗎?至少在東南亞依然普遍,不過常常沒有被認真看待,有時還被視為無稽之談的迷信。一度廣泛存在,歷史悠久的彩虹禁忌,似乎也和多數傳統文化一般正在消失。

白樂思 2021 年 8 月 17 日的講話,我們懷念他:

延伸閱讀

參考資料

  1. Blust, R. (2021). Pointing, rainbows, and the archaeology of mind. Anthropos, 116(1), 145-162.
  2. Even Rainbows Have a Dark Side

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