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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人

寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

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喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

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帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

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然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

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帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

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首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

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這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

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到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
193 篇文章 ・ 1019 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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如何找到肺癌對應基因?臨床實驗幫助病友翻轉病情!
careonline_96
・2024/04/24 ・2515字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌的病友,在治療初期若是能與醫師密切配合,就有機會可以找到很好的治療方式,讓病情翻轉。進入治療前,首先會透過基因檢測,找出關鍵的基因突變,若是未發現常見基因突變,也可利用次世代基因定序,找出罕見基因。肺癌的治療已像慢性病一樣,只要妥善運用基因檢測與接續治療策略,就有機會延長病友的存活期,無論是帶有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS、NTRK 等基因突變,目前也都已經有很好的標靶藥物可治療,病友只要了解自己的疾病概況,與醫師充分溝通,一起把握每一次治療的機會!

大林慈濟醫院副院長賴俊良醫師

次世代基因定序助攻!揪出罕見肺癌改善病友預後

一名確診晚期肺癌的 50 多歲男性,在進行一般的基因檢測時並沒有找到突變基因,病程也加速惡化,且伴隨糖尿病、高血壓、腎功能衰退,全身嚴重浮腫。所幸,再接受次世代基因定序檢測後,很幸運地發現他是較罕見的 MET 基因。賴俊良醫師說,MET 基因分為不同的突變型,而該名病友屬於較少見的擴增型,後續在使用相對應的標靶藥物治療後,全身浮腫的狀況逐漸改善,病情也受到控制,且恢復到原本的工作與生活。

標靶藥物各有專攻 找到對應基因才能發揮效果

台灣的肺腺癌以 EGFR 基因突變為主,其他基因突變相對稀少,包含 ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK 等。賴俊良醫師說,由於國人常見的致癌基因約佔一半以上,因此,通常會先檢測這些突變基因,若是找不到突變基因,則是會採取更先進的檢測方法找出突變基因,而次世代基因定序是目前肺癌精準治療的重要工具,可以更準確地找到驅動關鍵基因,醫師也可以從而制定精準的治療策略,進而大幅改變病友的預後。

晚期肺癌的治療藥物已有相當大的突破與進展,在過去不知道有這些基因突變時,部分病友的預後較差,但現在針對主要的驅動基因,幾乎都有相對應的藥物可以治療,賴俊良醫師說,有些病友知道標靶藥物治療成效佳,堅持只接受標靶治療,其實概念上並沒有這麼簡單,不同的驅動基因要使用不同的標靶藥物,才有辦法發揮治療效果。

臨床試驗安全性高 為病友帶來新契機

一般人聽到臨床試驗,常直覺是白老鼠,賴俊良醫師說,這樣的錯誤觀念仍有待匡正,其實所有藥物都必須先經過動物實驗,確認有明顯的治療成效,才會進到人體試驗,且第一期、二期、三期分別有不同的條件與目的,只有在第一期和第二期執行成果中,顯示其具有前景的試驗,才會進入第三期,在臺灣進行的臨床試驗都已具有相當完善的規範,也會在保護受試者的情況下進行。病友若是治療遇到瓶頸時或是可能需要自費或是參加臨床試驗,賴俊良醫師建議,若符合可以參加臨床試驗的條件,病友及家屬可以進一步與主治醫師討論了解,也有機會可以找到新契機,讓病情翻轉。

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他的故事 談面對恐懼

罹癌就像暴風雨 家人陪我度過每個關卡

曾經聽人家說「罹癌是上天給的禮物」,這個天上掉下來的禮物很痛苦、很折磨,也狠狠把我 K 醒!才 53 歲的我,去(2023)年 3 月起連續兩個月咳個不停,確診為肺腺癌第四期,我的腦子一團亂,醫師開始為我化療,治療期間我吃不下、甚至沒辦法走路,家人擔心再化療下去可能連命都沒了。

就像落水的人,拼命想抓住救生圈,經過不斷打聽,朋友介紹到大林慈濟賴副院長的門診。第一次住院待了 33 天,治療期間,好像一個人漂浮在汪洋中,害怕上不了岸,擔心得連呼吸都困難;沒想到最後可以出院,體力還變好,原本沒辦法行走,後來能夠走出醫院,過了這個坎,好像就沒有什麼好怕的了。

過去從事餐飲業,每天至少一包菸,加上廚房的油煙,破壞身體免疫力。以前認為跟家人除夕吃團圓飯很平常,罹癌住院 33 天的經驗,讓我知道這個「平常」代表「幸福」。治療中,太太、兒女一路陪我度過每個關卡,從身體不舒服的第一天,到住院、標靶藥物和門診追蹤,可靠又溫暖的陪在身旁。

我有十幾年糖尿病的歷史,罹癌後發現血壓、腎臟指數飆高,全身浮腫,醫院安排做次世代基因定序檢測,醫師說,我是 MET 基因中第二類比較少見的擴增型,從去年 5 月開始服用標靶藥物治療,全身浮腫的狀況改善了,病情也控制住,除了容易累,體力比較差,沒有影響到生活,我想老天爺在給我機會。

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癌症就像一場暴風雨,考驗自己的內心,生活變得很慌亂,遇到事情就去面對它、解決它,慢慢把腳步站穩後,暴風雨過去了,接下來的每一天都要好好過,或許癌症真的是一個生命的禮物,敦促著我們找回人生最重要的事,也提醒正在看這封信的學弟妹們,醫療這麼發達,穩定用藥就可以擁有好的生活品質,不要放棄;開心是一天,不開心也是一天未來每一天,我選擇開心地過。

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

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「銅戈」有哪些獨特優勢和設計奧秘?上古中國區域互動有多複雜?——專訪中研院歷史語言研究所李修平助研究員
研之有物│中央研究院_96
・2024/04/15 ・6432字 ・閱讀時間約 13 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|林庭葦
  • 責任編輯|田偲妤
  • 美術設計|蔡宛潔

上古中國最常見的武器是「戈」?

說到中國的兵器,你可能會想到金庸武俠小說中的倚天劍、屠龍刀。事實上,我們熟悉的劍是從歐亞草原傳入中國。早在劍成為主流兵器前,在上古中國的戰場上,廣泛使用的兵器是青銅製的「戈」。中央研究院「研之有物」專訪院內歷史語言研究所李修平助研究員,透過研究殷墟出土的「銅三角援戈」,分析這些兵器之於墓主的意義,並解開晚商社會與區域互動的謎團。

中央研究院歷史語言研究所李修平助研究員,手上揮舞著仿銅戈模型,介紹源自上古中國的尖端兵器。
圖|之有物

在中央研究院歷史語言研究所的研究室裡,李修平助研究員揮舞著一把仿銅戈模型,一邊講解、一邊模擬商代士兵的作戰情形。

銅戈這類青銅器是用銅、錫、鉛為主的礦物冶煉鑄造而成,跟非金屬材料做的兵器截然不同。第一,銅戈相當鋒利,就算沒有正中敵人要害也會造成大量失血,攻擊效率極高。第二,石器要花時間打磨,但銅戈只要有夠多模具,就能大規模量產。第三,石器斷了就斷了,但銅戈就算鈍掉,磨一磨就能再用;就算爛掉,也能重鎔再製。

「銅戈彰顯了商代的軍事和科技實力,你不覺得這類兵器超猛的嗎!」李修平讚嘆古人的智慧,娓娓道來自己對銅戈與青銅器著迷的原因:

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青銅器的鑄造技術就像當代的半導體,是上古中國最尖端的科技!

的確,與石器、玉器或陶器相比,青銅器的製造技術更複雜,從開採礦物、冶煉金屬,乃至鎔鑄器物,整套製程都需要高超的知識體系和工藝技術。

此外,李修平更從銅戈觀察到複雜的區域互動關係。目前,學界普遍認為「戈」是中國本土發展出的兵器,源自黃河流域,並往四周流傳。而青銅鑄造則是來自歐亞草原的外來技術,傳入中國後逐漸本土化,被用來製作各式禮、兵器,也包括銅戈。

根據目前的考古發現,在被視為「晚夏時期」的二里頭文化(西元前約 1750 至 1520 年)、「早商時期」的二里岡文化(西元前約 1510 至 1300 年)就已出土少量的銅戈。到了中、晚商時期,銅戈不僅大量出現於黃河中游的小屯文化(包括「花園莊期」與「殷墟文化」,西元前約 1320 至 1050 年),更散布於上古中國境內各地。不同地區銅戈的形制變化與出土脈絡,成為考古學家研究上古中國區域互動的重要材料。

中央研究院歷史文物陳列館展出從殷商到東周時期的銅戈,從中可觀察銅戈形制的變化。到了西周中期以後,戈的形制逐漸固定,戈頭末端已普遍流行名為「胡」的延長設計,可增加鑽孔空間,方便穿繩將握柄牢牢綁在戈頭上。圖為東周的長胡戈。
圖|之有物(拍攝自中央研究院歷史語言研究所歷史文物陳列館)

考古學家如何還原文物身世?

銅戈基本構造圖解
圖|研之有物

在殷商時期,銅戈已是中國廣為使用的兵器,一支銅戈基本上具備:青銅製的「戈頭」、固定戈頭並可手執的「柲」、柲上端的「冒」,與柲下端的「鐏」。

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戈頭又可大致分為用來攻擊的「援」、支撐柲的「內」(常見的造型有直內、曲內、管銎),以及位於兩部位銜接處的「闌」(分為上闌、側闌、下闌)。

為了讓戈頭在作戰時不會從柲上脫落,會在「援」或「內」上設計稱為「穿」的孔洞,可穿繩將戈頭和柲綁在一起。後來更出現了合瓦形的「管銎」,是形狀如兩塊瓦片圍成的孔洞,可讓柲直接穿過戈頭固定。

銅戈的「內」常見的造型有:直內、曲內、管銎。
圖|研之有物(拍攝自中央研究院歷史語言研究所歷史文物陳列館)

在形態各異的銅戈中,李修平注意到一種形狀特殊、數量稀少的「銅三角援戈」。與一般銅戈相比,銅三角援戈的主要特徵為:援呈三角形、援末有長方形穿、無上下闌

銅三角援戈不僅造型特殊,更令人矚目的是,學者對於銅三角援戈的起源意見紛陳,目前至少包括「漢中盆地說」、「中原說」、「漢水流域說」與「涇渭三角地帶說」等不同說法。這也連帶影響其背後所反映的不同區域互動關係,形成眾說紛紜的局面。

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銅三角援戈基本構造圖解
圖|研之有物

根據目前的考古證據,在距今 3000 多年前的商代,銅三角援戈已見於上古中國各地,包括今日黃河流域的河南、河北、山東、山西、陝西,與長江流域的湖北、湖南與陝西南部等地。此外,殷墟所在的河南省安陽市,則出土近 20 件銅三角援戈。

為了藉由銅三角援戈此一個案,進一步探索商代複雜的區域互動關係,李修平首先分析史語所典藏的 4 件殷墟出土銅三角援戈。當中有 2 件「直內三角援戈」和 1 件「曲內管銎三角援戈」發現於洹河以西的小屯東北地(即一般所謂的「宮殿區」)。另有 1 件「直內三角援戈」發現於洹河以東的大司空村。

研究的起點,就得先從殷墟的地理位置,與文物的出土脈絡說起。

圖為 4 件銅三角援戈在殷墟的發現地
圖|中央研究院歷史語言研究所、李修平提供

殷墟是商代晚期的王都遺址,其歷史可追溯至距今 3000 多年前,位於今日中國河南省安陽市的洹河流域,佔地廣袤,遍布大大小小的遺址。

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史語所自 1928 至 1937 年間,陸續在殷墟進行 15 次考古發掘,在當年是首次由官方學術單位,在單一遺址中,進行長時間、大規模、系統性的考古發掘工作,奠定了中國考古學往後 90 餘年的發展。

為了尋找中國最早的文字──甲骨文,經過多年調查,史語所的考古學家前往安陽市西北部的小屯村,進行田野考古工作。由於小屯村以北發現大量的夯土台基,顯示此處曾是商代晚期的宮殿和宗廟的所在地,因而稱之為「小屯宮殿區」。此外,更在小屯宮殿區的西北方、洹河以北的侯家莊以北,發現了「西北岡王陵區」。

考古學家藉由解讀出土於殷墟的甲骨文,證實了歷史文獻上殷商王朝的存在。墓葬中更找到各式青銅製的禮、兵器,與《左傳》「國之大事,在祀與戎」的記載相符。毫無疑問,在不晚於殷商時期,「祭祀」和「戰爭」就是一個國家立足的根本。

1936 年春,史語所考古團隊在小屯村北的張家七畝地,發掘關鍵的 YH127 坑,出土 17,096 片記載殷商王室祭祀活動的甲骨。圖為工作人員正在將整塊埋有甲骨的土層挖出,準備裝箱運回南京的研究室清理。右方踞於箱上為李濟,其後穿淺色背心坐者為高去尋,其後為李景聃。
圖|中央研究院歷史語言研究所

在殷墟發掘的文物,皆有賴考古學家就其出土「脈絡」,還原身世背景。

除了觀察文物本身的形制、材質、刻紋等外在特徵之外,文物出土的地層、在遺址中的位置、周圍的其他遺存等,都是協助考古學家研究古人思想行為的關鍵。

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李修平舉例,一件銅器在遺址的不同地方被發掘,可能暗示它所處的不同生命週期。例如在作坊附近發掘,可能是半成品或廢料;在居住區發掘,可能是使用中的物品;在垃圾坑發掘,可能是毀棄品;在墓葬中發掘,則可能是陪葬品。

「戈」除了作為兵器,也可做禮器使用。圖為殷墟小屯宮殿區 331 號墓出土的「玉援銅內戈」,其援部是玉製,功能可能類似領導者手持的儀仗。
圖|研之有物(拍攝自中央研究院歷史語言研究所歷史文物陳列館)

從墓葬風格推算墓主身份地位?從戈的形狀看出區域互動可能性?

史語所典藏的 4 件殷墟出土銅三角援戈,有 3 件出自墓葬、1 件出自水井。首先,李修平從墓葬所在的位置、墓室的規模、陪葬品數量,以及是否有殉葬者,推測墓主的身分,與文物對墓主的個人意義。

舉例來說,直內三角援戈 R002108、R002109 皆出自小屯宮殿區的墓葬(這兩座墓葬的年代,均埋於「小屯宮殿區」形成之前)。雖然這兩把銅戈都做工精美、鋒利依舊,但出土墓葬的「排場」卻有所落差。

R002108 出自墓葬 M232,規模頗大,不但有殉葬者,還有眾多銅、石兵器,暗示墓主的身分地位與眾不同,生前可能有指揮作戰的能力。R002109 則出自墓葬 M270,規模較小、陪葬品也少,推測墓主在當地社群大概屬低階貴族。

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李修平指出,上述兩件「直內三角援戈」雖然都出自墓葬,但這兩件兵器對於它們的擁有者來說,意義可能大不相同。

對墓葬 M270 墓主來說,R002109 是他為數不多的陪葬品中相對珍貴的器物。反觀墓葬 M232 墓主,不只陪葬品豐富,胸前還放了一把比 R002108 更精美、鑲有綠松石的曲內銅戈。此外,就陪葬品放置的位置來看,M232 墓主可能重視鑲嵌綠松石銅戈,更勝於 R002108。

「直內三角援戈」R002108(上)、R002109(下)都出自墓葬,風格各具特色,但從出土脈絡推測,這兩件兵器對於它們的擁有者來說,意義可能大不相同。
圖|研之有物(拍攝自中央研究院歷史語言研究所歷史文物陳列館)

此外,李修平也透過分析出土脈絡,為大司空村發掘的「直內三角援戈」R015552 拼湊出不同身世。

R015552 的前鋒圓鈍、內上沒有可穿繩的孔洞,作戰時戈頭容易與握柄分離。因此,李修平推測,這把銅戈可能不是實用兵器,而是作為儀杖或有其他用途。

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此外,R015552 所在的墓葬位於殷墟的「東部工業區」,該地已發現生產各式骨器、陶器的作坊,或許也鑄造銅器,而此墓葬的位置正好位於骨器作坊的範圍。

因此,墓主的身分地位和所屬社群,可能與小屯宮殿區的政治菁英較遠,而與大司空村南地的工匠社群較近。

「直內三角援戈」R015552,發掘自大司空村墓葬,當地在商代晚期是作坊區,因而推測墓主身分應與工匠社群有關。
圖|研之有物(拍攝自中央研究院歷史語言研究所歷史文物陳列館)

另一方面,李修平也從造型特殊的「曲內管銎三角援戈」R002130,觀察到區域互動的可能性。

R002130 的出土地點特殊,位於小屯宮殿區北部的一處水井內。這座水井出土的考古遺存數量豐富、材質多元,包括占卜用的甲骨、銅渣(代表附近可能有鑄銅活動),以及至少 21 件青銅兵器與工具。李修平推測,這些青銅器物的擁有者可能是生活或服務於小屯宮殿區的人員。

為什麼說「曲內管銎三角援戈」反映出區域互動的可能性呢?

首先,在二里頭文化時期至小屯文化時期,中原地區(黃河中下游、今日中國河南省一帶)出土的銅戈,其援部大多呈長條形,外觀呈現三角形者相對較少。如前所述,援部呈三角形的銅戈,究竟源於何地,仍有進一步討論的空間。

此外,能插入握柄的管銎設計,是北方式青銅器的特色,殷墟雖然有出土管銎銅戈,但數量遠不及無管銎設計的銅戈。

最後,曲內設計是中原地區銅戈常見的造型,最早見於二里頭文化時期,但融合「三角形援」和「曲內」這兩種設計的銅戈卻非常罕見。

李修平認為,「曲內管銎三角援戈」展現了各地物質文化元素在晚商王都交融的現象,也體現了商代工匠勇於實驗各種創新的銅戈設計,致力打造出能讓戈頭和握柄緊密結合的完美兵器。

「曲內管銎三角援戈」R002130,展現各地物質文化元素在晚商王都交融的現象,也體現商代工匠勇於實驗各種創新的銅戈設計。
圖|中央研究院歷史語言研究所(擷取自李修平,〈從考古脈絡論史語所藏殷墟出土銅三角援戈〉;施汝瑛拍攝)

「研究史語所收藏的殷墟出土銅三角援戈,只是研究的起點。」李修平表示:「直到今日,殷墟的考古工作已持續進行約 100 年,不僅累積龐大的材料,更發現種類豐富的『舶來品』。此外,在上古中國境內各地,也陸續發現五花八門的外來遺存。換句話說,運用脈絡比較分析法來研究上古中國的區域互動,其實才正要起步。」

跳脫「華夏中心史觀」!區域互動有多複雜?

李修平自 2020 年起,接手史語所安陽工作室的主持工作,他試圖跳脫「華夏中心史觀」,將上古中國的區域互動關係進行更細致的梳理。
圖|研之有物

「區域互動」的研究看似有很多材料可做,但李修平坦言,如果單純相信眼前的證據,很可能會誤入陷阱。

舉例來說,假設 3000 年後,外星人來到地球考古,發現臺灣是全世界晶片製造廠最密集的地方,他們可能會以為臺灣是半導體的發源地,但其實真正的發源地在美國。光是當代社會的物質文化都能推敲出多種可能,要推斷 3000 年前殷墟文物背後的區域互動關係,就更加困難。

李修平進一步指出,在中國考古學的研究中,當墓葬中出土了外來遺存,經常採用較籠統的說法。例如,某地「影響」了某地,又或者兩地之間存在某種「關係」,但詳細原因無法具體說明。特別是進入了夏、商、周時期,「華夏中心史觀」成為詮釋區域互動的基本預設。

其中一個例子,就是被學界視為夏朝晚期的二里頭文化與周邊地區的關係:一般認為,二里頭的物質文化就像太陽般輻射四方,只要在周遭地區看到類似的物質文化,很可能就是受到二里頭的「影響」。

「但這樣的論述其實有待商榷。」李修平點出爭議:「只因為看到這邊出土的陶器跟二里頭的陶器類似,就能斷定它被二里頭「影響」嗎?物質文化流傳的動力,是文化?是政治?是經濟?還是偶然的巧合?又或者是其它多重、複雜的因素?」

有關區域之間的「互動關係」,其內涵充滿各種可能性,諸如交換、模仿、貿易、移民、戰爭或殖民等原因,真相並沒有那麼單純。

因此,自 2020 年接手史語所安陽工作室以來,李修平就試圖跳脫「華夏中心史觀」,將上古中國的區域互動關係進行更細緻的梳理。

然而,研究過程並不容易,因為做研究必須跟著材料走,而不是跟著既有的、主流的論述走。如果有新的材料出土,就要接受已有的認識很可能被挑戰、甚至推翻的可能性。

「現代社會都這麼複雜了,古代社會也有它複雜的一面。」李修平望著眼前正在進行的研究,僅管還有許多難題未解,卻擋不住他躍躍欲試的心情。

「新的考古材料持續出土,不斷更新我們對古代世界的認識。儘管如此,考古學家仍要竭澤而漁,盡力蒐羅所有材料,試圖在相對穩固的基礎上,還原古代社會的複雜性,並提出比較合理的解釋。這是我做研究的基本態度。」

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研之有物│中央研究院_96
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