【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA，也映襯我們何以為人

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文轉載自顯微觀點

火山灰掩蓋的龐貝古城中，科學家再度發掘價值非凡的考古地點：一座翻修重建中的民宅，其珍貴之處在於工地現場的工具與建材原料完好封存於西元79年，維蘇威火山爆發的時刻。現代科學家得以利用顯微鏡、能量散射X光譜（Energy-dispersive X-ray spectroscopy, EDS）、立體X光等科技深入分析原料成分，探究古羅馬建築工藝細節。

古羅馬建築物能夠長久矗立，建材韌性是不可或缺的關鍵。散布於帝國領土、綿長堅固的引水道（aqueduct）就是文明遞嬗中備受讚嘆的例子。其中數座引水道經歷修繕，迄今持續運作，西元前19年建立的少女水道（Acqua Vergine）今天依然為羅馬城內的噴泉供應來自20公里外的活水。

現代混凝土（concrete）具備抗壓、廉價、靈活等優點的同時，也有容易龜裂與腐蝕、難以修復等問題。現代高樓大廈需要以混凝土包裹鋼筋，才能達到維持近百年的高強度。尚未掌握鋼筋強化技術的古羅馬建築師，卻能以混凝土建造出核心架構長存超過2000年的大型公共建設，這種差異是材料科學家無法忽視的。

偽裝成雜質的秘方：石灰塊

近數十年間，材料科學界普遍認為古羅馬混凝土（Roman concrete）原料中的火山灰（pozzolan）是其堅強韌性來源，因為加入水與熟石灰後，火山灰中豐富的二氧化矽（SiO₂）與氧化鋁（Al₂O₃）可以形成水合矽鋁酸鈣（C-A-S-H. Hydrated Calcium Aluminosilicate）或水合矽酸鈣（C-S-H. Hydrated Calcium Silicate）膠體，提升羅馬混凝土的強度與耐腐蝕性。

但是，水合矽酸鈣並非羅馬混凝土所特有，今日最常見的混凝土原料「波特蘭水泥（Portland Cement）」就飽含矽酸鹽，與水混合後也能形成強化結構的C-S-H膠體。且現代混凝土也能展現水泥帶來的微弱自癒能力，但波特蘭水泥建成的現代建築，預估壽命大多不到百年，遠不如以穩固穹頂籠罩信徒千年的羅馬萬神殿。

2023年，麻省理工大學（MIT）材料科學家馬西奇（Admir Masic）研究團隊發表對古羅馬建材的成份分析，指出羅馬混凝土中特殊的「石灰塊（lime clasts）」提供了材料自癒能力，可能是古羅馬公共建築屹立不搖的關鍵。

石灰塊在顯微鏡下看來是數毫米大小的白色石塊，過往被材料科學家認為是羅馬混凝土品質控管不嚴的產物，但是馬西奇團隊的目光停留在這些未曾被科學界細究的「雜質」上。

馬西奇團隊指出，在古羅馬學者維特魯威（Vitruvius）和老普林尼（Pliny the Elder）的記載中，當時對混凝土原料之一的石灰石（limestone, CaCo₃ . 碳酸鈣）純化標準相當嚴格，成品必須要呈現純白粉狀。因此他們認為，混凝土中普遍存在的石灰塊不是古羅馬建材商品管鬆散所致，而是刻意加入的材料。

馬西奇團隊前往義大利中部普里維諾（Privernum）的古羅馬遺跡進行採樣，遺跡牆壁使用的砂漿（motar, 水泥混合水與砂礫等材料，比混凝土少了碎石等骨材，其他成分相近）中散佈著比水泥基質顆粒更大的亮白石灰塊。

科學分析 確認熱混合法

透過以能量散射X光譜（EDS）、X光散射、共軛焦拉曼光譜、掃描式電子顯微鏡分析這些構成牆壁近2000年的砂漿，研究團隊發現其中的石灰塊主要以鈣質構成，而且是來自生石灰（CaO, quicklime），現代建築工法已不再將這種材料加入混凝土中。

馬西奇論及，基於史料與現代技術，多數人相信古羅馬建築工使用熟石灰（Ca(OH)₂, slacked lime. 氫氧化鈣，來自生石灰加水）混合火山灰、水以及其他骨材形成混凝土，類似現代工法。但透過精密儀器分析樣本成份，他推論古羅馬帝國曾採用熱混合（hot mixing）技術，以生石灰取代/混入熟石灰，與其他材料、水混合製成混凝土。

在熱混合過程中，生石灰不會全數與水反應產生熟石灰與熱能，部分會形成不均勻分布的細小石灰塊。而這些石灰塊在混凝土乾燥的同時，會經歷表層的水化、擴張，最終碳酸化成為較為穩定的碳酸鈣外層。而石灰塊內層則保持著生石灰（CaO）的狀態與活性。

水流引發雙重自癒機制

構成建築物的羅馬混凝土若受到強大拉力，產生裂隙，諸多石灰塊的穩定外層很可能隨之裂開，並暴露出飽含生石灰（CaO）的核心。在自然降雨之下，經過石灰塊核心的水流會獲得鈣離子，並使鈣離子與周遭的基質反應，在裂縫中形成碳酸鈣，使裂縫在延伸擴大之前就被填補。

裂縫中飽含鈣離子的水流，也能在混凝土中的火山灰顆粒旁引發火山灰反應（pozzolanic reaction），生成穩固的水化矽鋁酸鈣或水化矽酸鈣，對裂縫產生「癒合」效果，讓整體結構更加強韌。馬西奇稱這種定型後發生的火山灰反應為「後期火山灰反應（post-pozzolanic reaction）」，與製作混凝土的反應作出區別。

馬西奇團隊更採用實驗觀察熱混合技術對古羅馬混凝土和現代混凝土強韌度的影響。他們將不同工法製成的混凝土柱從中分裂，造成5公厘的裂縫，再讓水流持續流經裂縫30天。

未使用生石灰進行熱混合的混凝土柱，僅出現一般水泥具有的小幅自癒能力，稍稍縮小裂縫。而具有石灰塊的古羅馬混凝土柱，則持續癒合，在水流第20天左右完成自我修復，水流幾乎完全無法通過。

多方驗證 重譯權威史料

古羅馬混凝土驚人的自癒能力引發熱議，並非所有材料科學專家都認同以生石灰為核心的熱混合理論。

更啟人疑竇的是，熱混合法並不符合維特魯威記錄的熟石灰建築工法。他在公元前30年左右著作的《建築十書》（De architectura）是唯一流傳後世的古歐洲建築著作，從文藝復興以來，就缺少足以挑戰其權威的建築史料，遑論馬西奇團隊基於成分分析的理論。

馬西奇團隊為了奠定更強的論證基礎，在2024年前往龐貝古城尋找證據。他們在民宅工地遺跡發現的建材原料，正包含熱混合工法的原料：生石灰與火山灰的乾燥混合物。這些原料與建築工具一起堆放在尚未完成的牆體旁邊，被公元79年噴發的火山灰封存至今。

馬西奇團隊透過偏振光顯微鏡、電子顯微鏡等分析方法比對乾燥材料堆、未完成的牆體、已完成的牆體，確認了這些預拌的熱混合材料與牆體的混凝土、砂漿成分相符，支持他們的假說：古羅馬帝國龐貝城在公元前79年以熱混合工法製作混凝土。

這項材料科學考古發現不僅補充了古代建築史料的缺漏，也創立了新的建築材料理論，為未來的建築材料提供自癒功能的靈感。或許在數年之內，具備自癒能力、壽命長達上百年的大型建築就會動工。而人們也能期待更加環保、安全、需要遠見的都市規劃。

馬西奇團隊透過多樣方法及跨領域探索，穿越時空檢驗了古羅馬熱混合法工藝的假說。他們在遺跡搜索考古證據，以科學分析技術交替分析樣本，更研讀古羅馬史料，發現維特魯威與老普林尼雖然以 ’macerata’ 敘述以水消化生石灰，製作出熟石灰的過程。但維特魯威提及建築結構用的石灰消化過程，會轉而採用 ’extincta’ 一詞。

儘管在文獻中的古代拉丁文 macerata 和 extincta 都被用來指稱「生石灰加水消化為熟石灰」，並未在考古學界與材料學界引起太多注意。但馬西奇團隊懷疑，這種字眼的轉換可能暗示了古羅馬建築結構中的石灰並非來自「先製成熟石灰，再混入水與其他原料」，而是「生石灰直接混入水與其他原料」的熱混合工法。

就如馬西奇團隊最新論文提及的，即使是古代文獻，也無法盡錄古羅馬從共和時期到帝國時期的建築文化變遷。透過顯微鏡與X光譜等現代科技，搭配古遺跡的妥善保存與發掘，我們今日依然有機會理解千年前的人類，如何利用更有限的科技，達成宏偉巧妙的文明成就。

參考資料

• Linda M. Seymour et al. ,Hot mixing: Mechanistic insights into the durability of ancient Roman concrete.Sci. Adv.9,eadd1602(2023).DOI:10.1126/sciadv.add1602
• Vaserman, E., Weaver, J.C., Hayhow, C. et al. An unfinished Pompeian construction site reveals ancient Roman building technology. Nat Commun 16, 10847 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-66634-7

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤復發新福音：雙特異性抗體獲三線健保給付！緩解率與 CAR-T 並駕齊驅 治療不用跨國跨區、不用等 血液腫瘤專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「曾有位 65 歲的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤女性患者，轉院來時影像一照，全身幾乎沒有一個骨髓是正常的，包括手臂、腿部、脊椎甚至顱骨，全部充斥著淋巴瘤，病情十分嚴重！」臺中榮民總醫院腫瘤醫學中心主任李冠德醫師表示，「因她已接受過三線治療，對化療反應也不佳，無法進行骨髓移植，討論後決定自費試看看最新的雙特異性抗體藥物，結果才做完3個療程，在正子掃描下居然看到全身的癌細胞都消失了！」

談到這個讓人印象深刻的案例，李冠德醫師說為求保險，當時還進行了骨髓穿刺，同樣也證實了骨髓內的淋巴瘤都被清除乾淨，讓患者與家屬都喜出望外。「為了最大幅度降低復發可能，仍建議她把完整的 12 個療程都做完，目前她正在穩定接受治療中。因為當時健保沒有給付，12 個療程要花掉數百萬，如今健保終於宣布雙特異性抗體第三線的給付，對復發病友來說是很令人振奮的好消息。」

瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤惡性度高 復發無法接受骨髓移植者占多數

瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）是一種生長非常快速、侵襲性極高的非何杰金氏淋巴瘤。李冠德醫師解釋，瀰漫性大型B細胞淋巴瘤是由體內的 B 細胞發生變異，轉化成癌細胞而引起，也可能出現在淋巴結以外的部位，包括腸胃道、皮膚、骨骼、甚至中樞神經系統等。

瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤的進展相當迅速，常常在數週內急遽惡化，因此必須及早診斷並盡快開始治療。李冠德醫師說，經過第一線治療後，約有六成的病人可以達到完全緩解，進而痊癒；然而仍有約三到四成的病人會復發，而且復發通常發生在完成治療後的兩年內。

復發後，傳統的標準治療為採高劑量化學治療，再接續造血幹細胞移植。然而，這種治療方式只適用於較年輕且身體狀況良好的患者。高齡、體力不佳、或對化療反應不敏感的病人，根本沒有接受骨髓移植的機會，平均存活期僅剩約六個月，「過往這些病人幾乎可說是走投無路，非常辛苦」李冠德醫師形容。

CAR-T 後最受注目之治療—雙特異性抗體：活化免疫精準攻擊淋巴癌

「近年來瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤的病人相較就幸運多了，治療方式大幅進步，復發後的用藥選擇陸續推陳出新，預後也大大改善！」李冠德醫師分析，對於復發或難治型病患，目前已有 CAR-T 細胞療法、抗體藥物複合體 ADC、雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb）等，都可幫助患者大幅提高達成完全緩解的機會。

「其中，雙特異性抗體是目前繼 CAR-T 後最受注目的免疫治療之一，也被醫界普遍看好有潛力成為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤復發後的標準治療。」李冠德醫師解釋，雙特異性抗體顧名思義，是一種能夠同時識別兩種抗原的突破性藥物設計，一端可辨識免疫殺手 T 細胞表面的 CD3 受體，另一端可辨識淋巴瘤表面的 CD20 受體，「就好像右手拉著 T 細胞，左手拉著癌細胞，把兩者拉近，使 T 細胞活化後，對癌細胞展開精準攻擊。目前雙特異性抗體也有不同設計，例如透過2:1的抗體結構，將辨識癌細胞的一端設計成兩個結合點，有望可以增加與淋巴瘤的結合能力。」

在臨床試驗中，也可以看到雙特異性抗體用於復發、難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤，能夠快速、長期顯著提升緩解率的數據。「雙特異性抗體用於第三線治療時，約有四成的病人可以達成完全緩解（Complete Remission，CR），且有六、七成能維持完全緩解超過兩年以上，讓治癒在後線也變得可能。」李冠德醫師說，若病人在兩年內未復發，未來復發的機率將大幅降低，顯示雙特異性抗體確實可替後線病患爭取更佳的治癒機會。

雙特異性抗體納給付：健保德政及時雨 補足 CAR-T 治療可近性

我國健保署已於民國 114 年 8 月起，將雙特異性抗體藥物納入瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤第三線健保給付。

李冠德醫師分析，「雙特異性抗體獲得健保第三線給付，讓復發治療選項更完整，給不同病況的病人，更多彈性選擇的自由。從預後數據來看，雙特異性抗體與CAR-T細胞治療其實差不多，但因為 CAR-T 細胞治療的門檻較高，目前全台灣只有 8 間醫院可執行，也必須要送患者的免疫細胞到國外，進行基因改造後再送回，需耗時將近兩個月；相較雙特異性抗體在多數醫院都可以執行，且只要通過健保，可立即給藥，對於無法等待或無法跨區治療的病人來說，本次雙特異性抗體獲得給付可說是健保及時雨。」

雙特異性抗體第三線健保給付條件包括，需具有 CD20 抗原陽性、不可合併有中樞神經系統侵犯、不可有心臟衰竭等嚴重器官功能異常等，最多以 12 個療程為申請上限。

「若淋巴瘤對雙特異性抗體有反應，通常效果都會蠻快出現，試驗中可以觀察到，有達到完全緩解者，平均是打兩個療程，也就是 42 天就能達成。」李冠德醫師說，「雖然療效反應快速，但是仍會建議患者應依仿單完成全部療程，以降低復發風險。目前健保最多給付 12 個療程，也符合上述 2:1 結構的雙特異性抗體藥物的療程設計，可以讓患者最無後顧經濟之憂地接受完整治療。」

雙特異性抗體有望推進二線治療 漸進式給藥降低併發症 維持高耐受

雙特異性抗體除被國際癌症治療權威指引 NCCN，列為第三線治療的偏好選擇建議外，推進到第二線治療的臨床試驗，也展現出亮眼的結果。李冠德醫師說，最新發表的大型臨床試驗結果顯示，針對無法接受移植者，比起傳統單用化學治療，若在第二線就合併雙特異性抗體與化療，可顯著提升整體存活期，降低 38% 死亡風險，顯示雙特異性抗體往前線推進使用之極大潛力。

李冠德醫師最後也提醒，身體在剛開始適應免疫治療時，出現細胞激素風暴症候群（Cytokine Release Syndrome, CRS）的機率較高，故相較於 CAR-T 的一次性療程，雙特異性抗體因為是分多次給藥，所以在給藥劑量上也設計成逐步調高劑量，透過漸進式加大劑量的方式，盡可能減少併發症的發生機率，但還是會建議前一、兩個療程可住院觀察，待適應後，通常病人都可維持高耐受度，此時就可採門診給藥。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤復發新福音：雙特異性抗體獲三線健保給付！緩解率與 CAR-T 並駕齊驅 治療不用跨國跨區、不用等 血液腫瘤專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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