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沒有化石,也能用表觀遺傳學重建丹尼索瓦人的長相?

寒波_96
・2018/08/07 ・3513字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

只知 DNA 卻不知型態的丹尼索瓦人

古代DNA 研究發展至今,最大的驚奇或許是丹尼索瓦人(Denisovans)。過往的古人類學,主要靠化石與人造物認識古代人類,例如知名的尼安德塔人(Neanderthals),就有成百上千的遺址以及大批化石,讓專家得以掌握他們的型態特徵與生活方式。等到尼安德塔人的基因組被定序成功,我們對尼安德塔人的認識,更是進一步拓展到遺傳的層次。

智人與尼安德塔人,臉部的型態特徵是已知的。圖/取自 馬克斯普朗克研究所

智人與尼安德塔人之外,至今所有滅絕的古人類都是只有化石,不知 DNA;而唯一例外是丹尼索瓦人。目前已知丹尼索瓦人的居住地點,只有西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴一處,古遺傳學家由此地出土的一位蘿莉手指的骨頭中,取得了高品質的全套丹尼索瓦基因組。

然而,除了此一小到難以辨識型態的指骨以外,我們對丹尼索瓦人型態的了解只有臼齒特別大,然後就沒有其他資訊了。也就是說,絕大部分古人類是缺乏遺傳訊息,只知化石型態;丹尼索瓦人卻是只知 DNA,不知型態。

看起來,在找到更多丹尼索瓦人的化石之前,我們應該無從得知他們的長相?由耶路撒冷希伯來大學的 Liran Carmel 博士率領的戰隊,卻出乎意料地提出無比瘋狂的主意:即使缺少新的化石證據,靠著表觀遺傳學(epigenetics)仍然有辦法無中生有,重建丹尼索瓦人的面貌。

取自死人骨頭的古代基因組,也能研究表觀遺傳學!?圖/取自 Liran Carmel 2014 年演講的投影片。

能調控基因表現的DNA甲基化

基因的 DNA 序列就算沒有改變,細胞也能靠著不同的調控方式,影響基因的表現。透過不同化學修飾,不改變 DNA 本身仍能影響基因表現的方法,稱作表觀遺傳學修飾(epigenetic modification);其中一種方法是在 DNA 鹼基上加上甲基,也就是 DNA甲基化(DNA methylation),基因組上被甲基化的區域,通常會降低或失去表現能力。

即使 DNA 序列一模一樣,若是甲基化程度不同,基因表現仍可以產生差異。智人、尼安德塔人、丹尼索瓦人三者的親戚關係很近,遺傳差異很少,彼此間許多型態上的差別,或許並非 DNA 序列差異造成,而是與基因調控有關,DNA甲基化在其中可能就扮演著重要角色。

智人、尼安德塔人與丹尼索瓦人間的親緣關係。

問題是我們要怎麼才能知道,古代基因組上 DNA甲基化的狀態?DNA 不會變,但是像 DNA甲基化這般的表觀遺傳學修飾卻會時常變化,而且就算是同一個人,不同細胞、組織、生理狀態之下,基因組上 DNA甲基化的狀況也會有差異;因此,如果要研究 DNA甲基化,一定要注意細胞來自什麼狀態。

古代DNA 更絕望的問題是,也許幾萬年後 DNA 序列仍然生還,但是上頭的化學修飾,一定早就死光光,沒有任何辦法可以復原。

死掉幾萬年,還能得知 DNA甲基化圖譜?

幸好,雖然古代DNA 上的化學修飾沒了,不過衍生結構還在。人類基因組是由 ATCG 排列而成,大部分 DNA甲基化的位置,都位於 CG 連續出現時前面的 C,也就是胞嘧啶(cytosine)上頭,由此可以預測基因組上,哪些位置被甲基化的機率較高。

不過要如何分辨,哪些胞嘧啶曾被甲基化?生物死掉以後 DNA 會開始損壞,而最常見的是去胺作用(deamination),胞嘧啶經過去胺作用後,會轉變成尿嘧啶(uracil,簡稱 U),甲基化的胞嘧啶(5-甲基胞嘧啶)卻會變成胸腺嘧啶(thymine,簡稱 T)。賓果!

細胞還活著的時候的 DNA甲基化,以及死掉以後有無甲基化,經歷去胺作用的差異。圖/取自 ref 1

由於化學反應之故,從化石中取得的古代DNA 片段,與智人的基因組對照以後,智人是 C 的位置,古代基因組上若是 U,意謂古人類該位置本來很可能是 C,讀取到 U 是去胺作用所致。假如古代基因組上是 T,那就有兩個可能:第一,它真的是有別於智人的 T;第二,它本來是甲基化的 C,被去胺作用轉變成 T。

用次世代定序法一網打盡樣本內所有 DNA 片段,通通定序的好處是,可以取得許多古代DNA 片段,對應到基因組上的同一個位置;藉此能夠估計古代基因組上,該位置究竟真的是 T,或是甲基化 C 的機率。靠著這套策略,古代基因組上的 DNA甲基化圖譜(DNA methylation map)被順利重建。[1]

探討表觀遺傳學調控很重要的是,不同細胞的修飾狀況不同。古代基因組的 DNA甲基化圖譜,大致看來與智人的骨細胞類似,想來十分合理,因為古代基因組正是取自尼安德塔人,與丹尼索瓦人的骨細胞。

用基因調控差異,重建未知的型態

得知基因組上哪些位置被甲基化以後,接下來是比較智人與尼安德塔人、丹尼索瓦人間的差異,以及探討 DNA甲基化的差異,是否會影響三者的型態特徵。最後,則是重建型態。

由 DNA 差異判斷,尼安德塔人、丹尼索瓦人的血緣關係較近,共同祖先約能追溯到 40 多萬年前,又與智人大概在 55 到 77 萬年前分家。

各演化分枝上,DNA甲基化位置差異的數目。圖/取自 ref 2

整體看來,基因組上甲基化位置彼此有別的數目,尼安德塔人與丹尼索瓦人分家以後,尼安德塔人有 570 個,丹尼索瓦人則有 443 個。他們的共同祖先與智人分開之後有 939 個,智人這邊則是 873 個。[2]

比對許多資料庫與序列,費了一番功夫後,研究團隊建立起 DNA甲基化、相關基因表現,與臉、聲道、咽、喉型態發育的關係。尼安德塔人有大量化石,型態如何是已知的;用尼安德塔人的型態特徵,可以回推 DNA甲基化和基因表現的改變,對型態的影響。

重建各部位的型態。圖/取自 ref 2

假如利用古代基因組的 DNA甲基化圖譜,能夠順利重建尼安德塔人的臉部型態,而丹尼索瓦人相關的基因調控狀況,又與尼安德塔人和智人相差不多,那麼同樣的預測辦法,就能用於重建丹尼索瓦人的面貌。結果尼安德塔人型態的預測,正確率約有 87%,可見預測大致上是可靠的。

於是,研究團隊重建了丹尼索瓦人的型態。假如跟想的一樣,丹尼索瓦人會有不少特徵與尼安德塔人一致,不過也有 56 項有別於智人和尼安德塔人,例如丹尼索瓦人配備更長的牙弓(dental arch),以及更寬的雙頂骨(biparietal)。

已知的尼安德塔人,以及推估的丹尼索瓦人分佈範圍。圖/取自 PaleoAnthropology+ twitter

丹尼索瓦人是「他」?

非常非常有意思的是,研究團隊也將預測的丹尼索瓦人和許昌人比較,而且驚訝地發現,許昌人已知的型態特徵中,大部分都與「丹尼索瓦人」吻合。

許昌人化石(Xuchang 1)的拼湊結果。圖/取自 ref 3

許昌人出土於中國河南省,許昌的靈井遺址,是生活在東亞北方,10 萬年前的古早人類;型態特徵與所有已知古人類都不完全一致,所以難以歸類;還有 2 項特徵與尼安德塔人一致。某些古人類學家認為,既然有共同的型態,許昌人和尼安德塔人間應該有某種糾葛;還有人推論,許昌人多半與丹尼索瓦人有關係,甚至大膽猜測許昌人,就是面貌未知的丹尼索瓦人本尊。[3]

至今為止,用 DNA甲基化圖譜重建古人類型態的研究,都還沒有正式發表。丹尼索瓦人的型態預測是否正確,許昌人是不是就是各界尋覓已久的丹尼索瓦人,這些令人期待的問題,仍有待未來分曉。

至少我們如今知道,聰明的智人已經想到辦法,有望能無中生有,重建滅絕親戚未知的面貌。

延伸閱讀:

參考文獻

  1. Gokhman, D., Lavi, E., Prüfer, K., Fraga, M. F., Riancho, J. A., Kelso, J., … & Carmel, L. (2014). Reconstructing the DNA methylation maps of the Neandertal and the Denisovan. Science, 1250368.
  2.  Extensive Regulatory Changes in Genes Affecting Vocal and Facial Anatomy Separate Modern from Archaic Humans
  3.   Li, Z. Y., Wu, X. J., Zhou, L. P., Liu, W., Gao, X., Nian, X. M., & Trinkaus, E. (2017). Late Pleistocene archaic human crania from Xuchang, China. Science, 355(6328), 969-972.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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喝母乳的寶寶能提升神經認知功能?——是真的!而且「曾經喝過就有效」

查克爸
・2021/10/26 ・3015字 ・閱讀時間約 6 分鐘

喝母乳的寶寶,真的會更聰明嗎?母乳不僅能夠提供小寶寶所需的營養以及免疫力,而透過母親的生理機制,更能將各種符合自己孩子需求的成分,客製成孩子專屬的母乳。需要發育大腦,就多給些相關的成分,如果要長肌肉也沒問題,媽媽隨時隨地都準備為孩子產製最適合的母乳,這可是任何產業都難以複製的機能。因此母乳被說是對寶寶是最好的禮物,想當然各種與母乳哺育相關的研究主題,便是眾多學者探討了解的目標。

其中,研究智力發展應該是最吸引人的主題之一,不過目前為止也是有研究指出,母乳哺育的孩子,他們的平均智商與沒有母乳哺育的孩子相差無幾,這不知潑了多少人一身的冷水,掃了無數爸媽的興致。但以前的證據說智商沒差異,不代表新的研究一樣沒差異,科學這件事就是會不斷變化,產出新的結論,全世界仍有不少研究都提出母乳可能使寶寶更聰明。

這次要介紹的羅徹斯特大學醫學中心(URMC)神經科學研究所(Del Monte Institute for Neuroscience)的成果就是其中之一,他們這次提出的新證據是與認知能力有關,而且他們的結論應該會讓人眼睛一亮,因為他們發現,母乳哺育的時間長短與 9-10 歲兒童的部分認知發展有關連,而且只要孩子有吃母乳一段時間就可以看出差異[1]

人類積極探索智力,母乳與智力的關係更是熱門主題之一。圖/Pixabay

改變研究方向,找出母乳與智力之間的正向證據

隨著各種研究產出,我們得以知道智力受到很多變項影響,尤其是與父母親直接相關的因素,例如父母的社經地位、智力程度、學經歷等都可能使孩子擁有較高的智力。換句話說,也就是研究者比較了相同教育程度或是經濟程度的母親後,結論是不管有沒有哺餵母乳,他們孩子的智商分數可能相近。

既然知道多種因素可以影響智力,便要在研究方法的設計下足功夫,因為要盡可能控制所有影響,讓母乳哺育的小孩,以及沒有母乳哺育的小孩都能在同一個基準線上比較,才能看出客觀上的差異,或可說是未能控制好混雜因素[2]

不過就如開頭所說,研究目標、方法不同,看到的成果就不一樣,羅徹斯特大學醫學中心這篇藉由分析青少年大腦認知發展研究計畫[3](The Adolescent Brain Cognitive Development Study;ABCD Study)數據的報告,就看到了母乳與認知的正向關係,改而分析更細項的各種認知能力[4],其涉及了執行與感知、學習、記憶、理解、意識、推理、判斷、直覺和語言相關的等各種任務技能。

認知能力分好多,研究分析哪些?

這個認知研究採用 ABCD 研究數據來探討,但為了減少測量誤差的影響(例如孩童曾經暴露會接觸酒精的環境、未參加訪視的兒童等因素),研究者最終保留了 9,116 名兒童的數據,並以此分析母乳哺育時間與神經認知能力之間的關係。那列入分析的認知能力向度有哪些?

向度一共有三項,而且跟每個人都有關,分別是一般能力(general ability)、執行能力(executive function)以及記憶力(memory),而這三項能力各自有其解釋在,如一般能力,美國心理學會對此提出的解釋定義是,一種可以被衡量的能力,且被認為是基礎能力,用來處理所有與智力相關的任務。

再來是執行能力,這個能力則可用來管理和控制工作記憶、注意力,也跟抽象思考等種種認知過程有關,像是設定目標、想像並預見;最後一個是大家耳熟能詳的記憶力,是透過大腦系統所儲存的訊息,是能回憶特定訊息或曾經有過的經歷。

不過這些能力的發展程度真的能評量嗎?放心,各項認知能力背後有眾多的研究依據,也發展出各種不同的測量方式來評定。像是「魏氏兒童智力量表的矩陣推理測驗」就在這個研究被用來測量知覺推理和組織、空間訊息處理等相關的能力;而美國國立衛生研究院的 NIH Toolbox®-Cognition battery,也在這個研究裡被整合運用評估兒童的神經和行為功能。最後通過次數以極多的神經認知測驗,也才讓研究結果得出有吃母乳的小朋友,是能改善某個認知能力。

針對各種能力、認知所開發的測驗,不斷的被開發出來並應用。圖/Pexels

母乳真的有助於認知能力!是哪一項呢?

研究要分析的有一般能力、執行能力以及記憶力,那究竟哪像能力獲得提升呢?鏘鏘,從數據提供的結論是一般能力(general ability)與母乳哺育的時間長短有顯著關聯[1]。但你可能會說「怎麼才提升一種能力?」,這時候我們要關注的是,在心理學上的一般能力也包含多種能力,一般能力只是所有分向能力的統整稱呼。

研究中把這九千多位 9-10 歲的孩子,依照他們吃母乳的時間長短分成四組,第一組是 0 個月的控制組,接著是三組母乳哺育的實驗組,分別是 1-6 個月、7-12 個月以及吃母乳超過 12 個月的寶寶,可以看到在母乳哺育期最短的 1-6 個組別寶寶,他們在一般能力的測驗結果,比起沒吃母乳的寶寶有所提升,而且隨著母乳哺育的時間變長,孩子們在一般能力的發展程度也越來越高。

用另外一個角度來看研究結果就是,今天有某一個家庭選擇餵養母乳,即便哺育期間落在有點長又不算太長的 2 個月或是半年內,對寶寶的神經認知發展來說也是有幫助的,這也符合研究人員的設定目標,因為這有望幫助改善人們的動機,讓更多人想要母乳哺育,不只告訴每個家庭們可以量力而行,也藉此呼籲政府、社會企業能夠更設身處地為媽媽們著想。

母乳哺育與一般能力認知的關聯性較高,且隨著期間變長而增加。資料/參考資料1

研究成果重要,但更該考慮「人」

各種母乳相關的科學證據報告,讓母乳對孩子的好處不言而喻,這次介紹的研究也是,也的確可以藉由這些證據協助家庭做出決定,讓他們決定是否要餵養母乳,但這篇研究成果的重點,是希望能夠「鼓勵」家庭選擇用母乳哺育寶寶,而不是「非得要」。

不可否認的是,母乳哺育對媽媽們是一個壓力來源,常常聽到「給寶寶最好的」,反而讓各種美好變成壓力,像是聽到哪位媽媽不給寶寶吃母乳,各種批評襲來,不餵母乳變成一種罪過。而如果選擇母乳哺育,又可能因為家人不支持而宣告放棄。

母乳對寶寶有幫助,但家人彼此間的支持才更重要。圖/Pixabay


研究也實實在在告訴我們,餵養母乳的意願及時間長短,可是牽涉眾多因素,其中個體因素如教育程度、年齡會改變想法,還有環境和社會文化影素也會影響,例如就業問題、丈夫支持程度、家人態度也都大大的參雜其中[6]

因此每個家庭間的討論、媽媽的個人意願都很重要,有了共識後再來下決定,而當你們決定好要給寶寶母乳,又就差那決定性的臨門一腳時,不妨想想這篇研究提出的結論,「只要曾經給寶寶喝母乳,便有機會提升他特定的認知能力喔」。

參考資料

  1. Lopez, D. A., Foxe, J. J., Mao, Y., Thompson, W. K., Martin, H. J., & Freedman, E. G. (2021). Breastfeeding Duration Is Associated With Domain-Specific Improvements in Cognitive Performance in 9-10-Year-Old Children. Frontiers in public health, 9, 657422. https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.657422
  2. Walfisch, A., Sermer, C., Cressman, A., & Koren, G. (2013). Breast milk and cognitive development–the role of confounders: a systematic review. BMJ open, 3(8), e003259. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2013-003259
  3. https://abcdstudy.org/
  4. https://dictionary.apa.org/cognitive-ability
  5. Natland ST, Andersen LF, Nilsen TI, Forsmo S, Jacobsen GW. Maternal recall of breastfeeding duration twenty years after delivery. BMC Med Res Methodol. 2012 Nov 23;12:179. doi: 10.1186/1471-2288-12-179. PMID: 23176436; PMCID: PMC3568415.
  6. Shi, H., Yang, Y., Yin, X. et al. Determinants of exclusive breastfeeding for the first six months in China: a cross-sectional study. Int Breastfeed J 16, 40 (2021). https://doi.org/10.1186/s13006-021-00388-y

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查克爸
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查克爸|醫學生物技術領域 碩士,現職為開發自然科學評量工具的研究 人員,將各種研究設計為科學教育評量工具的同時,也投入喜愛的科普領域。
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