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沒有化石,也能用表觀遺傳學重建丹尼索瓦人的長相?

只知 DNA 卻不知型態的丹尼索瓦人

古代DNA 研究發展至今,最大的驚奇或許是丹尼索瓦人(Denisovans)。過往的古人類學,主要靠化石與人造物認識古代人類,例如知名的尼安德塔人(Neanderthals),就有成百上千的遺址以及大批化石,讓專家得以掌握他們的型態特徵與生活方式。等到尼安德塔人的基因組被定序成功,我們對尼安德塔人的認識,更是進一步拓展到遺傳的層次。

智人與尼安德塔人,臉部的型態特徵是已知的。圖/取自 馬克斯普朗克研究所

智人與尼安德塔人之外,至今所有滅絕的古人類都是只有化石,不知 DNA;而唯一例外是丹尼索瓦人。目前已知丹尼索瓦人的居住地點,只有西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴一處,古遺傳學家由此地出土的一位蘿莉手指的骨頭中,取得了高品質的全套丹尼索瓦基因組。

然而,除了此一小到難以辨識型態的指骨以外,我們對丹尼索瓦人型態的了解只有臼齒特別大,然後就沒有其他資訊了。也就是說,絕大部分古人類是缺乏遺傳訊息,只知化石型態;丹尼索瓦人卻是只知 DNA,不知型態。

看起來,在找到更多丹尼索瓦人的化石之前,我們應該無從得知他們的長相?由耶路撒冷希伯來大學的 Liran Carmel 博士率領的戰隊,卻出乎意料地提出無比瘋狂的主意:即使缺少新的化石證據,靠著表觀遺傳學(epigenetics)仍然有辦法無中生有,重建丹尼索瓦人的面貌。

取自死人骨頭的古代基因組,也能研究表觀遺傳學!?圖/取自 Liran Carmel 2014 年演講的投影片。

能調控基因表現的DNA甲基化

基因的 DNA 序列就算沒有改變,細胞也能靠著不同的調控方式,影響基因的表現。透過不同化學修飾,不改變 DNA 本身仍能影響基因表現的方法,稱作表觀遺傳學修飾(epigenetic modification);其中一種方法是在 DNA 鹼基上加上甲基,也就是 DNA甲基化(DNA methylation),基因組上被甲基化的區域,通常會降低或失去表現能力。

即使 DNA 序列一模一樣,若是甲基化程度不同,基因表現仍可以產生差異。智人、尼安德塔人、丹尼索瓦人三者的親戚關係很近,遺傳差異很少,彼此間許多型態上的差別,或許並非 DNA 序列差異造成,而是與基因調控有關,DNA甲基化在其中可能就扮演著重要角色。

智人、尼安德塔人與丹尼索瓦人間的親緣關係。

問題是我們要怎麼才能知道,古代基因組上 DNA甲基化的狀態?DNA 不會變,但是像 DNA甲基化這般的表觀遺傳學修飾卻會時常變化,而且就算是同一個人,不同細胞、組織、生理狀態之下,基因組上 DNA甲基化的狀況也會有差異;因此,如果要研究 DNA甲基化,一定要注意細胞來自什麼狀態。

古代DNA 更絕望的問題是,也許幾萬年後 DNA 序列仍然生還,但是上頭的化學修飾,一定早就死光光,沒有任何辦法可以復原。

死掉幾萬年,還能得知 DNA甲基化圖譜?

幸好,雖然古代DNA 上的化學修飾沒了,不過衍生結構還在。人類基因組是由 ATCG 排列而成,大部分 DNA甲基化的位置,都位於 CG 連續出現時前面的 C,也就是胞嘧啶(cytosine)上頭,由此可以預測基因組上,哪些位置被甲基化的機率較高。

不過要如何分辨,哪些胞嘧啶曾被甲基化?生物死掉以後 DNA 會開始損壞,而最常見的是去胺作用(deamination),胞嘧啶經過去胺作用後,會轉變成尿嘧啶(uracil,簡稱 U),甲基化的胞嘧啶(5-甲基胞嘧啶)卻會變成胸腺嘧啶(thymine,簡稱 T)。賓果!

細胞還活著的時候的 DNA甲基化,以及死掉以後有無甲基化,經歷去胺作用的差異。圖/取自 ref 1

由於化學反應之故,從化石中取得的古代DNA 片段,與智人的基因組對照以後,智人是 C 的位置,古代基因組上若是 U,意謂古人類該位置本來很可能是 C,讀取到 U 是去胺作用所致。假如古代基因組上是 T,那就有兩個可能:第一,它真的是有別於智人的 T;第二,它本來是甲基化的 C,被去胺作用轉變成 T。

用次世代定序法一網打盡樣本內所有 DNA 片段,通通定序的好處是,可以取得許多古代DNA 片段,對應到基因組上的同一個位置;藉此能夠估計古代基因組上,該位置究竟真的是 T,或是甲基化 C 的機率。靠著這套策略,古代基因組上的 DNA甲基化圖譜(DNA methylation map)被順利重建。[1]

探討表觀遺傳學調控很重要的是,不同細胞的修飾狀況不同。古代基因組的 DNA甲基化圖譜,大致看來與智人的骨細胞類似,想來十分合理,因為古代基因組正是取自尼安德塔人,與丹尼索瓦人的骨細胞。

用基因調控差異,重建未知的型態

得知基因組上哪些位置被甲基化以後,接下來是比較智人與尼安德塔人、丹尼索瓦人間的差異,以及探討 DNA甲基化的差異,是否會影響三者的型態特徵。最後,則是重建型態。

由 DNA 差異判斷,尼安德塔人、丹尼索瓦人的血緣關係較近,共同祖先約能追溯到 40 多萬年前,又與智人大概在 55 到 77 萬年前分家。

各演化分枝上,DNA甲基化位置差異的數目。圖/取自 ref 2

整體看來,基因組上甲基化位置彼此有別的數目,尼安德塔人與丹尼索瓦人分家以後,尼安德塔人有 570 個,丹尼索瓦人則有 443 個。他們的共同祖先與智人分開之後有 939 個,智人這邊則是 873 個。[2]

比對許多資料庫與序列,費了一番功夫後,研究團隊建立起 DNA甲基化、相關基因表現,與臉、聲道、咽、喉型態發育的關係。尼安德塔人有大量化石,型態如何是已知的;用尼安德塔人的型態特徵,可以回推 DNA甲基化和基因表現的改變,對型態的影響。

重建各部位的型態。圖/取自 ref 2

假如利用古代基因組的 DNA甲基化圖譜,能夠順利重建尼安德塔人的臉部型態,而丹尼索瓦人相關的基因調控狀況,又與尼安德塔人和智人相差不多,那麼同樣的預測辦法,就能用於重建丹尼索瓦人的面貌。結果尼安德塔人型態的預測,正確率約有 87%,可見預測大致上是可靠的。

於是,研究團隊重建了丹尼索瓦人的型態。假如跟想的一樣,丹尼索瓦人會有不少特徵與尼安德塔人一致,不過也有 56 項有別於智人和尼安德塔人,例如丹尼索瓦人配備更長的牙弓(dental arch),以及更寬的雙頂骨(biparietal)。

已知的尼安德塔人,以及推估的丹尼索瓦人分佈範圍。圖/取自 PaleoAnthropology+ twitter

丹尼索瓦人是「他」?

非常非常有意思的是,研究團隊也將預測的丹尼索瓦人和許昌人比較,而且驚訝地發現,許昌人已知的型態特徵中,大部分都與「丹尼索瓦人」吻合。

許昌人化石(Xuchang 1)的拼湊結果。圖/取自 ref 3

許昌人出土於中國河南省,許昌的靈井遺址,是生活在東亞北方,10 萬年前的古早人類;型態特徵與所有已知古人類都不完全一致,所以難以歸類;還有 2 項特徵與尼安德塔人一致。某些古人類學家認為,既然有共同的型態,許昌人和尼安德塔人間應該有某種糾葛;還有人推論,許昌人多半與丹尼索瓦人有關係,甚至大膽猜測許昌人,就是面貌未知的丹尼索瓦人本尊。[3]

至今為止,用 DNA甲基化圖譜重建古人類型態的研究,都還沒有正式發表。丹尼索瓦人的型態預測是否正確,許昌人是不是就是各界尋覓已久的丹尼索瓦人,這些令人期待的問題,仍有待未來分曉。

至少我們如今知道,聰明的智人已經想到辦法,有望能無中生有,重建滅絕親戚未知的面貌。

延伸閱讀:

參考文獻

  1. Gokhman, D., Lavi, E., Prüfer, K., Fraga, M. F., Riancho, J. A., Kelso, J., … & Carmel, L. (2014). Reconstructing the DNA methylation maps of the Neandertal and the Denisovan. Science, 1250368.
  2.  Extensive Regulatory Changes in Genes Affecting Vocal and Facial Anatomy Separate Modern from Archaic Humans
  3.   Li, Z. Y., Wu, X. J., Zhou, L. P., Liu, W., Gao, X., Nian, X. M., & Trinkaus, E. (2017). Late Pleistocene archaic human crania from Xuchang, China. Science, 355(6328), 969-972.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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關於作者

寒波

生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。