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丹尼索瓦人(上):尼安德塔人的神秘近親

寒波_96
・2016/10/03 ・3937字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 543 ・八年級

古代 DNA 這個研究領域,在 2010 年時來到前所未有的高峰(想先了解古代 DNA 可先看〈想重現侏儸紀公園?先征服古代 DNA 的種種難題!〉)。經過多年奮鬥後,帕波戰隊終於拼湊出較為完整的尼安德塔基因組,能夠全面比較我們與尼安德塔人在遺傳上的差異,回答雙方有無混血這類的問題。

然而在這古代基因組定序技術邁入成熟的一刻,帕波戰隊非常巧合的,又獲得一件 DNA 保存品質更好的化石,而且令人吃驚的是,「她」不是尼安德塔人。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

西伯利亞南方的神秘小女孩

阿爾泰地區的丹尼索瓦洞穴(Denisova Cave),來自一位女孩的一小塊小指骨頭的碎片,成為發現丹尼索瓦人的契機。圖/ Thilo Parg, CC by 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=41805194
阿爾泰地區的丹尼索瓦洞穴(Denisova Cave),來自一位女孩的一小塊小指骨頭的碎片,成為發現丹尼索瓦人的契機。圖/Thilo Parg, CC by 3.0, wikimedia commons.

這件年代不明,只知道應該超過 5 萬歲的樣本,來自西伯利亞南方(處於俄羅斯、蒙古、中國、哈薩克的邊界),阿爾泰地區的丹尼索瓦洞穴(Denisova Cave),乍看之下只是一小塊小指骨頭的碎片,沒什麼型態分析的價值,但它幾萬年來都處於低溫的保存環境,也許仍保有足夠的 DNA 可供分析。一試之下發現,這塊化石內含的 DNA 不只是「足夠分析」而已,由其萃取出的 DNA 質量,竟然跟一位活跳跳的現代人差不多。

細胞中粒線體 DNA 的含量,是細胞核內 DNA 的很多倍,所以從這塊化石中一開始復原的是粒線體 DNA。這個粒線體 DNA 序列相當完整,很快就能確認有些前所未見的變異,意謂這塊化石不屬於智人,也不是尼安德塔人,而是來自未知的物種或族群。比較序列差異後的推論是,這種人大概在一百萬年前,就與我們和尼安德塔人分了家[1]。

圖2
尼安德塔人、丹尼索瓦人,與智人三者,粒線體 DNA 間的親緣關係。圖/改編自 ref 1

這塊指骨中其餘的細胞核 DNA,也就是整個基因組,不久後也被拼裝起來,其中完全沒有 Y 染色體的片段,因此想必是位女生。當一些考古學家還在苦思,這一百萬年前分家的「丹尼索瓦人(Denisovan)」究竟是誰時(例如這篇文章〈海德堡人-人類承先啟後的演化關鍵〉提過的,Maria Martinon-Torres 等人在 2011 年發表的評論),基因組的結果卻告訴我們與粒線體相當不同的結論:這種未知古人種的基因組,親緣上和尼安德塔人比較接近,反倒與智人較為疏遠[2] [3]。

圖22
尼安德塔人、丹尼索瓦人,與智人三者,細胞核 DNA 間的親緣關係。圖/改編自 ref 2

天啊!丹尼索瓦人到底是誰?

一套基因組,幾顆大臼齒,其餘通通未知

一百多年來,考古學家曾發掘無數的化石,定義許多已經滅絕的古代人種,建構出一棵人類演化樹。近期才出現的古代 DNA 技術,透過研究遺骸中的 DNA,讓我們能認識古代人種在型態以外的資訊,但過往所有的例子,都是用化石型態來定義物種,丹尼索瓦人卻是史上第一個,對型態特徵完全沒有概念之下,只憑 DNA 就得知的新物種,這不但是古代 DNA 的大勝利,也開創了古生物研究的新紀元。

不過嚴格說起來,由於帕波出名的不喜歡學名或物種這類概念,丹尼索瓦人並沒有正式的學名,不能算是明確的物種,提到時就是直稱「Denisovan」。

圖三
左邊是 2 個相隔數萬年的丹尼索瓦人牙齒,彼此形態類似,右二是尼安德塔人,右一是現代的智人。以第三大臼齒來看,丹尼索瓦人的尺寸大概比智人和尼安德塔人更大一倍半。圖/取自 ref 4

得知丹尼索瓦人的 DNA 後,若在別的化石見到一樣的遺傳特徵,就可以判斷那個樣本也屬於丹尼索瓦人。與丹尼索瓦基因組一起發表的,還有由一顆臼齒取得的粒線體 DNA。已知的事實是,丹尼索瓦人在百萬年內才與尼安德塔人分家,這顆臼齒卻相當獨特,假如它是第三大臼齒(也就是我們的智齒),那麼它的大小比起百萬年內,幾乎所有已知的古代人種牙齒都要更大;即使它是第二大臼齒,相比之下個頭沒有特別大,它也具備從未在任何化石中見過的型態特徵。

換句話說,我們至今對丹尼索瓦人型態上唯一的認識就是,他的牙齒獨一無二,不符合任何已知人種。今年發表的研究,又獲得第 2 個屬於丹尼索瓦人的臼齒與其粒線體 DNA,而且比之前 2 個樣本更早 6 萬年左右,這證實丹尼索瓦人特殊的牙齒型態,至少在阿爾泰地區存在數萬年之久[4]。

比尼安德塔人更多人

有了 3 個丹尼索瓦粒線體 DNA,可以稍微估計遺傳多樣性。丹尼索瓦人之間,最多差異是 86 個核苷酸,相比之下,目前智人彼此間最大差到 118 個核苷酸,而從阿爾泰到歐洲的 7 位尼安德塔人之間,最大差異是 51。這個結果表示三者之中,智人的遺傳多樣性與潛在的族群大小最大,丹尼索瓦人居次,尼安德塔人最低。

丹尼索瓦洞穴的位置。圖/改編自 The Geopolitical Realities of Eurasia

來自非洲、人口爆炸的智人,族群最大不意外,但尼安德塔人不如丹尼索瓦人就有趣了。只在單一地點發現過的丹尼索瓦人,已知的遺傳多樣性,竟然已經超過由歐亞大陸西部各地取得的尼安德塔人,這暗示丹尼索瓦人的族群分佈範圍也許曾經相當廣泛,人口更甚尼安德塔族群。

遺傳物質一清二楚,外形只知道牙齒長的特殊;粒線體與細胞核 DNA 的來歷完全不同;型態上幾乎毫無資訊,唯一已知的特徵還不符合百萬年來任何已知化石的古代人種,人口竟然可能比鼎鼎大名、遍佈歐亞西方的尼安德塔人更多。以上並列的事實怎麼看都有股違和感,但丹尼索瓦人,就是這樣一種充滿各種違和感的生物。

他是尼安德塔人,卻有丹尼索瓦型粒線體

西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos)有批 43 萬年前的化石,具有部分尼安德塔人,也有一些海德堡人的特徵,有些學者根據型態判斷,他們可能處於海德堡人演化為尼安德塔人的初期階段[5]。胡瑟裂谷化石中的粒線體 DNA 已經被成功取得,至今仍是最古老的人類 DNA,而且沒人料到,這 43 萬年前的粒線體,DNA 序列竟然更接近丹尼索瓦人,而不是尼安德塔人[6]。

尼安德塔人、丹尼索瓦人、智人,與胡瑟裂谷人四者,粒線體 DNA 間的親緣關係,與估計的分化年代。圖/改編自 ref 6

今年的新研究再接再厲,從胡瑟裂谷化石的另外 4 個樣本中,獲得少少的粒線體 DNA,更重要的是,還從其中 2 個樣本取得一些些細胞核 DNA。結果相當有趣,所有樣本的粒線體 DNA 片段都更接近丹尼索瓦人,與之前的結論一致;然而源自細胞核的 DNA,卻明顯更類似尼安德塔人,符合胡瑟裂谷人屬於早期尼安德塔分支的推論[7]。

尼安德塔人、丹尼索瓦人、智人,與胡瑟裂谷人四者,細胞核 DNA 間的親緣關係,與估計的分化年代。圖/改編自 ref 7

根據基因組的差異,目前對尼安德塔人與丹尼索瓦人分家年代的估計,大約是在 38.1 到 47.3 萬年前這段期間,而智人與這兩者則是距今 55 到 76.5 萬年[8]。胡瑟裂谷化石的基因組更接近尼安德塔人,意謂胡瑟裂谷人在世的時候,也就是 43 萬年前,尼安德塔人與丹尼索瓦人在遺傳上已經分開,符合分子演化的估計。

充滿各種矛盾的丹尼索瓦人,仍活在你我體內

可是為什麼胡瑟裂谷人,細胞核內的基因組是尼安德塔人,長得也像尼安德塔人(當然我們不知道丹尼索瓦人長怎樣,但至少牙齒不像),粒線體卻接近丹尼索瓦人?較早的兩大推論,一個是初期的尼安德塔族群有 2 種粒線體共存,後來才各自分化為尼安德塔人與丹尼索瓦人;另一個是有種未知的古代人種,與胡瑟裂谷人和丹尼索瓦人有過情慾交流,將粒線體傳遞給他們。(寫過必留下證據!〈最古老的尼安德塔人DNA?〉)

不過新的論文提出了又一種論點:或許尼安德塔族群本來配備的粒線體,其實跟丹尼索瓦人一樣,但他們之後與某種未知人種間有了情慾交流,接受新的粒線體,我們熟悉的「尼安德塔粒線體」反而才是遺傳交流的產物。智人與尼安德塔人的粒線體 DNA 大約分開 44 萬年,比雙方基因組分家的時間更短,從年代研判,若是真的有個貢獻粒線體給尼安德塔人的「未知人種」,他在遺傳上應該跟智人會比較接近。

這些推論每個都有道理,也都有難以自圓其說之處,只能說光靠現有的資訊,仍遠遠不足以回答問題。看到這裡,也許有些讀者會好奇,為什麼學界對丹尼索瓦人這種早已滅絕,又資訊短缺的古代人種如此感興趣?即使只論學術價值,在人類演化這領域,似乎還有不少其他有更多明確材料的主題可以研究。

深究丹尼索瓦人的一個理由或許是因為,他們是滅絕了,但丹尼索瓦人的 DNA,仍然活在許多現代人的體內。

To Be Continued……

參考文獻:

  1. Krause, J., Fu, Q., Good, J. M., Viola, B., Shunkov, M. V., Derevianko, A. P., & Pääbo, S. (2010). The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature, 464(7290), 894-897.
  2. Reich, D., Green, R. E., Kircher, M., Krause, J., Patterson, N., Durand, E. Y., … & Pääbo, S. (2010). Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature, 468(7327), 1053-1060.
  3. Meyer, M., Kircher, M., Gansauge, M. T., Li, H., Racimo, F., Mallick, S., … & Sudmant, P. H. (2012). A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science, 338(6104), 222-226.
  4. Sawyer, S., Renaud, G., Viola, B., Hublin, J. J., Gansauge, M. T., Shunkov, M. V., … & Pääbo, S. (2015). Nuclear and mitochondrial DNA sequences from two Denisovan individuals. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(51), 15696-15700.
  5. Arsuaga, J. L., Martínez, I., Arnold, L. J., Aranburu, A., Gracia-Téllez, A., Sharp, W. D., … & Carbonell, E. (2014). Neandertal roots: Cranial and chronological evidence from Sima de los Huesos. Science, 344(6190), 1358-1363.
  6. Meyer, M., Fu, Q., Aximu-Petri, A., Glocke, I., Nickel, B., Arsuaga, J. L., … & Pääbo, S. (2014). A mitochondrial genome sequence of a hominin from Sima de los Huesos. Nature, 505(7483), 403-406.
  7. Meyer, M., Arsuaga, J. L., de Filippo, C., Nagel, S., Aximu-Petri, A., Nickel, B., … & Viola, B. (2016). Nuclear DNA sequences from the Middle Pleistocene Sima de los Huesos hominins. Nature, 531(7595), 504-507.
  8. Prüfer, K., Racimo, F., Patterson, N., Jay, F., Sankararaman, S., Sawyer, S., … & Li, H. (2014). The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature, 505(7481), 43-49.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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