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不用觀落陰,DNA帶你重回人類大歷史現場 ——古代DNA追追追(上)

寒波_96
・2017/12/04 ・3158字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

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生命逝去,但DNA 還在

DNA 是生物代代相傳的遺傳物質,藉由定序、比較 DNA 序列,遺傳學家能夠獲取大筆訊息。絕大多數 DNA 研究的樣本來自活跳跳的生物,可是古代 DNA(ancient DNA),卻是由死去多時的遺骸,甚至是幾萬、幾十萬年前的化石或沉積物中,取得研究材料。

古代 DNA 是近來發展最迅速,取得成果最豐富的學術領域之一。如帕波(Svante Pääbo)所言:「除了非常聰明的人之外,重大突破幾乎都伴隨重大的科技進展。」古代 DNA 的研究歷史,本身就是一部科技發展史。

帕波在 1980 年代初期,是瑞典一位鑽研免疫學的博士學生,在學習當年最先進的分子生物學之餘,仍保有對神秘古埃及的熱愛,於是異想天開的試圖結合兩者——取得埃及木乃伊的 DNA,沒想到還真的讓他成功了。他把成果正式發表後,成為史上最早研究人類古代 DNA 的論文,隨後帕波正式轉行,開創了古代 DNA 此一全新學門。[1]

從 1985 年到現在,30 多年來,生物學研究的方法不斷進步。帕波 1985 年發表論文時,PCR 仍尚未發明,要靠培養細菌大量複製 DNA;接下來有了 PCR,讓實驗方便、加速許多,帕波也靠著 PCR,率先取得尼安德塔人的粒線體 DNA。[2]

非常聰明的帕波。圖/取自 wiki

從 PCR 到次世代定序

PCR 的全名是聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction),無疑是劃時代的偉大發明,只要針對特定目標設計引子,就能抓到 DNA 片段,大量複製,接著加以定序,造福無數生物研究者。然而,即使證實可以用 PCR 取得古代 DNA,它一次只能定序幾百個核苷酸,要重現多達 30 億個核苷酸,如尼安德塔人基因組這般的龐然大物,PCR 實在力有未逮。

假如每次幾百、幾百的定序,30 億數量雖大,精衛填海也不是不可能。問題是,古代 DNA 的樣本來源有限,假如想定序古埃及法老圖坦卡門的基因組,只能從他的木乃伊取樣,可是 DNA 定序會摧毀樣本,難道為了得知圖坦卡門的基因組,要將如此珍貴的古文物毀滅嗎?

圖坦卡門黃金面具。圖/取自 wiki

至於尼安德塔人的遺骸,儘管不能說少,卻也是幾萬年前的寶貴化石,限量是很殘酷的。何況生物去世後,DNA 就會開始分解、破壞,所以很多古代樣本中,其實早已沒有 DNA 留存。另一方面,古代樣本被現代 DNA 汙染的問題,PCR 也不太容易處理。

要是沒有次世代定序(next generation sequencing,簡稱 NGS),不可能發展基因體學,也不會有如此豐收的古代 DNA 研究成果。次世代定序大致上,會將樣本內的 DNA 斷成小段,然後將符合標準的一網打盡,通通定序,再拼湊回完整的基因組。對於古代 DNA 而言,由於其年久失修,本來就會斷成小片段,因此十分適合次世代定序。

修改自:Ryan Somma@Flickr

帕波為了取得尼安德塔基因組,引進當時最先進的次世代定序技術,順利克服古代 DNA 樣本稀缺,以及容易汙染兩大問題,終於在 2010 年,發表了第一個尼安德塔人的基因組。[3]

沒有古代 DNA,你不可能會知道的人類大歷史

尼安德塔人於約 4 萬年前消失之前,大部份住在歐洲,至少延續 40 萬年之久。他們與智人的祖先有過混血嗎?尼安德塔基因組告訴我們,不但歐洲人有,而且非洲以外的人通通都有!

不只如此,2010 年除了尼安德塔人以外,帕波戰隊還發表另一個古代基因組:來自西伯利亞南方的丹尼索瓦洞穴,樣本是一位小蘿莉的一塊小指骨頭,根本看不出型態,可是其中卻蘊藏著她極為完整的基因組。令人大驚的是,她不是智人,也不是尼安德塔人,是一種沒見過的全新古人類,因此以其發現地點,被稱為丹尼索瓦人。

尼安德塔人、丹尼索瓦人、智人,與胡瑟裂谷人四者,細胞核 DNA 間的親緣關係,與估計的分化年代。圖/改編自 〈Nuclear DNA sequences from the Middle Pleistocene Sima de los Huesos hominins

過往所有古人類,像是直立人、北京人、澎湖原人,都是先找到化石,再描述型態,最後定義是什麼人;丹尼索瓦人卻是史上第一個,以 DNA 得知、定義的全新型號(不過沒有正式命名新種)。這反映古代 DNA 這門領域已經成熟,果然之後幾年,新發現源源不絕。

後來又有一位住在丹尼索瓦洞穴的尼安德塔人,其基因組被完整定序 [4];而克羅埃西亞的文迪亞洞穴,此一提供過第一版尼安德塔基因組的遺址,也再度貢獻另一個高品質尼安德塔基因組 [5]。比較古人類的 DNA 序列,讓我們建構出大家的遺傳史:尼安德塔人與丹尼索瓦人比較親近,兩者於 40 多萬年前分家;而智人與他們的共同祖先,生活在 55 到 77 萬年前。

文迪亞與丹尼索瓦洞穴的位置。圖/改編自 The Geopolitical Realities of Eurasia

智人,重新定義

除了分家的年代以外,多次上演的遺傳交流也讓人感到有趣。如今非洲族群以外,每個人的基因組都有約 2% 源自尼安德塔人(以及丹尼索瓦人),表示我們的祖先曾經與尼安德塔人發生關係,融入過他們的遺傳物質。然而這樣的狀況顯然不只發生過一兩次,目前看來不同的人類族群間,曾經多次發生類似的情慾流動;而我們已知的,仍然十分有限。

F10
已知的古人類間情慾流動事件。圖/取自〈Evidence mounts for interbreeding bonanza in ancient human species

假如我們與尼安德塔人、丹尼索瓦人是不同物種,那麼彼此之間能夠混血,似乎動搖了傳統「生物種(biological species)」的定義:「同一種生物,能夠一起生育具備繼續生殖能力的後代,不同種之間不行」。值得重視的是,近年來基因體學普及後,發現所謂的「跨物種遺傳交流」並非特例,這些新的資訊有什麼意義,我們對生命世界的認知該如何改變,都需要新的想法,有關議題仍在發展。

另一方面,幾萬年前發生的遠古混血,對於智人各族群歷年來的演化,甚至時至幾萬年後的今日,仍在許多方面影響著現代人。最有名的例子,莫過於青藏高原的族群,配備源自丹尼索瓦人的基因 EPAS1,有助其適應高海拔。另外像是膚色、髮色、心理狀態、免疫反應等等特徵,已經滅亡幾萬年的古人類,遺留的遺傳訊息仍持續發揮實質影響力 [6]。相關研究方興未艾,而這些事情,假如沒有古代 DNA、古代基因組,都不可能得知。

古代 DNA,就像凍結在時空中的切片一般,讓我們能夠重回特定的歷史現場。除了滅絕多時的尼安德塔人、丹尼索瓦人,更多古代 DNA 的研究對象,其實是我們智人自己。

To Be Continued……

下集這裡走:啊~ 追著你的人、追著你從哪來、追著你的發展歷史——古代DNA追追追(下)

延伸閱讀:

參考文獻:

  1. Pääbo, S. (1985). Molecular cloning of ancient Egyptian mummy DNA. nature, 314(6012), 644-645.
  2. Krings, M., Stone, A., Schmitz, R. W., Krainitzki, H., Stoneking, M., & Pääbo, S. (1997). Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell, 90(1), 19-30.
  3. Green, R. E., Krause, J., Briggs, A. W., Maricic, T., Stenzel, U., Kircher, M., … & Hansen, N. F. (2010). A draft sequence of the Neandertal genome. Science, 328(5979), 710-722.
  4. Prüfer, K., Racimo, F., Patterson, N., Jay, F., Sankararaman, S., Sawyer, S., … & Li, H. (2014). The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature, 505(7481), 43-49.
  5. Prüfer, K., de Filippo, C., Grote, S., Mafessoni, F., Korlević, P., Hajdinjak, M., … & Reher, D. (2017). A high-coverage Neandertal genome from Vindija Cave in Croatia. Science, eaao1887.
  6. Dannemann, M., & Kelso, J. (2017). The Contribution of Neanderthals to Phenotypic Variation in Modern Humans. The American Journal of Human Genetics, 101(4), 578-589.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

 

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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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金魚的記憶才不只 7 秒!記憶力怎麼回事?好想要超大記憶容量
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/12/01 ・2720字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 美光科技 委託,泛科學企劃執行。

你是不是也有過這樣的經驗?本來想上樓到房間拿個東西,進到房間之後卻忘了上樓的原因,還完全想不起來;到超巿想著要買三四樣東西回家,最後只記得其中兩樣,結果還把重要的一樣給漏了;手機 Line 群組裡發的訊息,看過一轉身回頭做事轉眼就忘了。

發生這種情況,是不是覺得很懊惱:明明才想好要幹嘛,才不過幾秒鐘的時間就全部忘記了?吼呦!我根本是金魚腦袋嘛!記憶力到底是怎麼回事啊?要是能擁有更好的記憶力就好了!

明明才想好要幹嘛,一轉眼卻又都忘記了。 圖/GIPHY

金魚的記憶才不只 7 秒!

忘東忘西,我是金魚腦?!無辜地的金魚躺著也中槍!被網路流傳的「魚只有 7 秒記憶」的說法牽累,老是被拖下水,被貼上「記憶力不好、健忘」的標籤,金魚恐怕要大大地舉「鰭」抗議了!魚的記憶只有 7 秒嗎?

根據研究顯示,魚類的記憶可以保持一到三個月,某些洄游的魚類都還記得小時候住過的地方的氣味,甚至記憶力可以維持到好幾年,相當於他們的一輩子。

還有科學家發現斑馬魚在經過訓練之後,可以很快學會如何走迷宮,根據聲音信號尋找食物。但是當牠們壓力過大時會記不住東西,注意力分散也會降低學習效率,而且記憶力也會隨著衰老而逐漸衰退。如此看來,斑馬魚的記憶特點是不是跟人類有相似之處。

記憶力到底是怎麼回事?

為什麼魚會有記憶?為什麼人會有記憶?記憶力跟腦袋好不好、聰不聰明有關係嗎?這個就要探究記憶歷程的形成源頭了。

依照訊息處理的過程,外界的訊息經由我們的感覺受器(個體感官)接收到此訊息刺激形成神經電位後,被大腦轉譯成可以被前額葉解讀的資訊,最終會在我們的前額葉進行處理,如果前額處理後認為是有意義的內容就有可能被記住。

在問記憶好不好之前,先了解記憶形成的過程。圖/GIPHY

根據英國神經心理學家巴德利 Alan Baddeley 提出的工作記憶模式,前額葉處理資訊的能力稱為「短期工作記憶」,而處理完有意義、能被記住的內容則是「長期記憶」。

你可能會好奇「那記憶能被延長嗎」?只要透過反覆背誦、重覆操作等練習,我們就有機會將短期記憶轉化為長期記憶了。

要是能有超大記憶容量就好了!

比如當我們在接聽客戶電話時,對方報出電話號碼、交辦待辦事項,從接收訊息、形成短暫記憶到資訊篩選方便後續處理,整個大腦記憶組織海馬迴區的運作,如果用電腦儲存區來類比,「短期記憶」就像隨機存取記憶體 RAM,能有效且短暫的儲存資訊,而「長期記憶」就是硬碟等儲存裝置。

從上一段記憶的形成過程,可以得出記憶與認知、注意力有關,甚至可以透過刻意練習、習慣養成和一些利用大腦特性的記憶法來輔助學習,並強化和延長記憶力。

雖然人的記憶可以被延長、認知可以被提高,但當日常生活和工作上,需要被運算處理以及被記憶理解的事物越來越多、越來越複雜,並且需要被快速、大量地提取使用時,那就不只是記憶力的問題,而是與資訊取用速度、條理梳理、記憶容量有關了!

日常生活中需要處理的事務越來越多,那就不只是記憶力的問題,而是有關記憶力容量的問題了……。圖/GIPHY

再加上短期記憶會隨著年齡增加明顯衰減,這時我們更需要借助一些外部「儲存裝置」來幫我們記住、保存更多更複雜的資訊!

美光推出高規格新一代快閃記憶體,滿足以數據為中心的工作負載

4K 影片、高清晰品質照片、大量數據、程式代碼、工作報告……在這個數據量大爆炸的時代,誰能解決消費者最大的儲存困擾,並滿足最快的資料存取速度,就能佔有這塊前景看好的市場!

全球第四大半導體公司—美光科技又領先群雄一步!除了推出 232 層 3D NAND 外,業界先進的 1α DRAM 製程節點可是正港 MIT,在台灣一條龍進行研發、製造、封裝。日前更宣布推出業界最先進的 1β DRAM,並預計明年於台灣量產喔! 

美光不久前宣布量產具備業界多層數、高儲存密度、高性能且小尺寸的 232 層 3D NAND Flash,能提供從終端使用者到雲端間大部分數據密集型應用最佳支援。 

美光技術與產品執行副總裁 Scott DeBoer 表示,美光 232 層 3D NAND Flash 快閃記憶體為儲存裝置創新的分水嶺,涵蓋諸多層面創新,像是使用最新六平面技術,讓高達 232 層的 3D NAND 就像立體停車場,能多層垂直堆疊記憶體顆粒,解決 2D NAND 快閃記憶體帶來的限制;如同一個收納達人,能在最小的空間裡,收納最多的東西。

藉由提高密度,縮小封裝尺寸,美光 232 層 3D NAND 只要 1.1 x 1.3 的大小,就能把資料盡收其中。此外,美光 232 層 NAND 存取速度達業界最快的 2.4GB/s,搭配每個平面數條獨立字元線,好比六層樓高的高速公路又擁有多條獨立運行的車道,能緩解雍塞,減少讀寫壽命間的衝突,提高系統服務品質。

結語

等真正能在大腦植入像伊隆‧馬斯克提出的「Neuralink」腦機介面晶片,讓大腦與虛擬世界溝通,屆時世界對資訊讀取、儲存方式可能又會有所不同了。

但在這之前,我們可以更靈活地的運用現有的電腦設備,搭配高密度、高性能、小尺寸的美光 232 層 NAND 來協助、應付日常生活上多功需求和高效能作業。

快搜尋美光官方網站,了解業界最先進的技術,並追蹤美光Facebook粉絲專頁獲取最新消息吧!

參考資料

  1. https://pansci.asia/archives/101764
  2. 短期記憶與機制
  3. 感覺記憶、短期記憶、長期記憶  
  4. 注意力不集中?「利他能」真能提神變聰明嗎?

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為什麼花錢買票看贗品?每分鐘都有一位傻 B 誕生
寒波_96
・2022/11/18 ・2454字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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造假是人類複雜心智的一大產物,歷史上各式各樣的作假、贗品層出不窮。作家 Kristine De Abreu 在 ExplorersWeb 網站的文章[參考資料1],整理歷史上的 6 起贗品案例,時過境遷後回顧,這些造假頗有趣味。

龐貝石碑

6 起案例最早的是龐貝石碑。這個「龐貝」不是義大利那個龐貝城,在紐約。公元 1820 年有人找到一塊石碑,上頭有看似陌生的圖像、文字,但是無人能釐清來歷。此後衍生出不少相關的假說與討論。

1894 年,工程師史威特(John Edison Sweet)出面宣稱那是他叔叔的惡作劇。這類藍色窗簾的案例十分普通,也很常見。

龐貝石碑,現在擺在當地的地方小博物館展示。圖/參考資料1

卡迪夫巨人

1868 年,當時某些基督教信徒根據「創世記」,主張世界上曾經有巨人漫步。美國的無神論者胡爾(George Hull)設局惡搞,製作石頭巨人誆騙信徒,希望藉此證明他們是一群盲信的傻B。

惡搞產品身高 3 公尺,重 1350 公斤,成本 2600 美金(約現在的 54000 元)。本來想運到墨西哥,但是太重,最後埋在紐約的卡迪夫親戚家,1869 年「發現」後被稱為卡迪夫巨人(Cardiff Giant)。

假巨人騙到一些人,不過也很快被識破。後來有人以 23000 美金收購(約現在的 50 萬元)。不論當初意圖是否達到,胡爾都大撈一筆。

當時有位東搞西搞的掮客……沒禮貌,是知名經紀人巴納姆(P.T Barnum) 想買卻被拒絕。於是巴納姆也製作自己的巨人,還宣稱那才是真正的假貨 XDDD

假巨人當時興起一股熱潮,許多觀眾付費參觀。對於這些花錢看假貨的觀眾,有人表示:「每分鐘都有一位傻 B 誕生(There’s a sucker born every minute)」。這句流傳頗廣的話,到底是誰講的其實沒有定論,不過江湖傳言就是巴納姆自己。

卡迪夫巨人 1869 年的照片。圖/New York State Historical Association Library

伊特拉斯坎勇士雕像

美國的里卡狄兄弟(Pio Riccardi 和 Alfonso Riccardi)與其兒子們,有一門獨特的家族事業:偽造雕像。他們在 1915 到 1918 年製作 3 具 2 公尺高的伊特拉斯坎勇士雕像(Etruscan Terracotta Warriors),並成功賣給紐約的大都會博物館。

伊特拉斯坎文化位於義大利,年代早於羅馬帝國,歷史應該超過 2000 年,可是雕像狀態太好,有人懷疑是假的。1960 年代費歐拉凡提(Alfredo Fioravanti)出面承認,他當初協助兩兄弟造假。

一群當年世界頂尖的專家,散發滿身的權威感,架勢十足地檢視皮爾當人,卻沒人察覺這批「化石」是徹徹底底的偽物。圖/John Cooke 作於 1915 年

皮爾當人

前幾起贗品案都無傷大雅,但是皮爾當人(Piltdown Man)深深地傷害學術。它可謂人類演化研究史上,最大的造假醜聞。

1912 年,名字和達爾文(Charles Darwin)有點像的英國業餘研究者道森(Charles Dawson)宣稱,在薩塞克斯發現古人類的化石,引發一陣轟動。他在 1915 年又宣布找到化石,這批化石後來合稱「皮爾當人」。

當時一些學者認為,皮爾當人可以填補演化史上,人與猿的缺失環節。英國出土的化石,也支持大英帝國在人類演化史上的地位。業餘人士道森一心想躋身上流,加入英國皇家學會,最終卻沒有如願,在 1916 年去世。

一直有人懷疑皮爾當人的真實性。終於在 1953 年證實皮爾當人分別具有人與猿的特徵,根本是因為皮爾當人不是一個人,而是由猿和人的骨頭拼裝而成。

偽造的伽利略手稿。圖/密西根大學

伽利略手稿

美國的密西根大學 1934 年購入一份「伽利略手稿」,據說是伽利略本人 1609 年的手筆。造假兼打假專家威爾丁(Nick Wilding)在 2022 年 8 月證實,那是假的。決定性的證據來自紙張上的 BMO 水印,它要等到 1770 年才出現,遠遠晚於伽利略的年代。

推測這份假貨來自造假名人尼可查(Tobia Nicotra),他在 1930 年代復刻哥倫布、莫札特、林肯等等名人,製作超過 600 件贗品。

偽造的維京人文蘭地圖。圖/耶魯大學

維京人的文蘭地圖

有些贗品花費數十年破解,有些則一開始就知道是假的,後來再漸漸補足證據。就像某些偵探故事,一開始就知道誰是兇手,後來才釐清作案過程,可謂證明題。

美國的耶魯大學 1960 年代取得一份 15 世紀地圖,上頭繪有文蘭(Vinland),也就是維京人在美洲的殖民地。幾乎一開始就判斷這份地圖是假的,不過做證明題也有意思,圍繞其衍伸出有趣的議題。現在知道,此圖字體不符合年代以外,使用墨水含有天然的鈦,證實這是晚於 1920 年代的字跡。

至於維京人是否曾經抵達美洲?1960 年代在這份贗品地圖出現不久後,考古學家於加拿大東北部的紐芬蘭,尋獲蘭塞奧茲牧草地遺址(L’Anse aux Meadows),證實維京人確實在美洲留下足跡。只是文蘭在哪裡,仍是謎題。

參考資料

  1. Why Did They Do It? Six Archaeological Forgeries and the People Behind Them
  2. Analysis unlocks secret of the Vinland Map — it’s a fake

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

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人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。