2022 第十五屆台灣傑出女科學家獎得主揭曉

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道，光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完，加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑，開創者帕波（Svante Pääbo）足以名列歷史偉人；然而，得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ，還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家？

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎，但是沒有生物學獎，而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是：「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係，深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想：「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主，聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確，在他的努力下，重現消失數萬年的尼安德塔人（Neanderthal）基因組。他為什麼想要這樣做，過程中經歷什麼困難，發現又有什麼意義呢？

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生，獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣，大學時選擇醫學仍不忘古埃及，但是一生都在追求新奇的帕波，嫌埃及研究的步調太慢，後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期，他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學，成果發表於 Cell 等頂尖期刊，可謂免疫學界的頂級新秀。

然而，他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段，轟動一時。斑驢已經滅絕一百年，能夠由其遺骸取得古代 DNA，令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣，嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA，並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

博士畢業後，帕波義無反顧地轉換領域，遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森（Allan Wilson）。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化，後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異，估計非洲以外的人群，分家只有幾萬年，支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到，從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是，並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標，而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA；包括他自己之前的木乃伊 DNA，很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是，生物去世後 DNA 便會開始崩潰，經歷成千上萬年後，樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存，含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA，他馬上用於自己的題目（更早前是利用細菌，細菌繁殖時順便生產 DNA）。多年嘗試後，他決定放棄埃及木乃伊（埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功），改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據，尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石，於 1856 年在德國的尼安德谷發現，並以此得名（之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到）。這是我們所知第一種，不是智人的古代人類（hominin）。

• 延伸閱讀：直布羅陀，第二位尼安德塔人Forbes’ Quarry的DNA

對於古人類化石，一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入，不但增進考古和古人類學的知識，也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學，幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所，領導萊比錫新成立的人類演化部門，多年來培養出整個世代的科學家，也改變我們對人類演化的認知。

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段，來自粒線體。他為了確認結果，邀請一位美國小女生重複實驗，驗證無誤，她就是後來也成為一方之霸的史東（Anne Stone）。比較這段長度 105 個核苷酸的片段，尼安德塔人與智人間的差異，明顯超過智人與智人。

然而，粒線體只有 16500 個核苷酸，絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌，非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體，只有 2 套基因組，因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍；而且染色體合計超過 30 億個核苷酸，數量無比龐大。可以說，細胞核基因組可供取材的 DNA 量少，需要復原的訊息又多，比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進：從 PCR 到次世代定序

一開始，帕波與合作者使用 PCR，但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料，尼安德塔人的化石有限；PCR 一次又只能復原幾百核苷酸，要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世，採取「霰彈槍」定序法，大幅提升效率；也就是將 DNA 序列都打碎，一次定序一大堆片段，再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作，改用新的次世代定序法，偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑，報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸，足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓（Edward Rubin）持續使用 PCR，雙方分歧愈來愈大，終於分道揚鑣。所以很可惜地，2010 年尼安德塔人基因組論文發表時，魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次，取得滅絕生物大致完整的基因組，也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

鐵證：尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組，儘管品質不佳，卻足以解答一個問題：尼安德塔人與智人有過混血嗎？答案是有，卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲，主要住在歐洲、西南亞、中亞，也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血，歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比，他廣邀各領域的菁英參與計畫，不只取得 DNA 資料，也陸續研發許多分析資料的手法，其中以哈佛大學的瑞克（David Reich）最出名。

分析得知，非洲以外，歐洲、東亞、大洋洲的人，基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人（後來修正為 2% 左右）。所以雙方傳承至今的混血，發生在智人離開非洲以後，又向各地分家以前；並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類：丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難，不過引進次世代定序後，從不可能的任務降級為難題，尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料，同樣在 2010 年，帕波戰隊又發表另外 2 篇論文，描述一種前所未知的古人類：丹尼索瓦人（Denisovan）。不是藉由化石，而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址（地名來自古時候當地隱士的名字），位於西伯利亞南部的阿爾泰地區，算是中亞。帕波對這兒並不陌生，之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石，而且由於乾燥與寒冷，預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序，首先拼裝出粒線體，驚訝地察覺到這不是智人，卻也不是尼安德塔人，接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文，帕波出名的不喜歡物種爭論，不使用學名，所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體，而且這些臼齒特別大，型態前所未見。奇妙的是，丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣；和智人、尼安德塔人相比，尼安德塔人的粒線體比較接近智人，細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜，不只是智人、尼安德塔人，也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女，更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

• 延伸閱讀：首度發現！媽媽是尼安德塔人、爸爸是丹尼索瓦人的混血中二少女

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後，帕波戰隊持續改進定序與分析的技術，也獲得更多樣本，深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題，新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面，如今仍無法確認他們的活動範圍，不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人，丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣，後來修正為 2% 左右（不同方法估計的結果不一樣，總之和尼安德塔血緣差不多）。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大，某些大洋洲人之外，東亞族群也具備些許，歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

至今年代最古早的人類 DNA，來自西班牙的胡瑟裂谷（Sima de los Huesos），距今 43 萬年左右（最早的是超過一百萬年的古代象，由受到帕波啟發的其餘團隊發表）。根據 DNA 特徵，胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人，可以視作初期的尼安德塔人族群。然而，他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法，不只針對消逝的智人近親，也能用於古代智人與其他生物，累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外，還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家，他們和智人的共同祖先，又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人？遠古血脈的傳承，磨合，新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人，皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流，仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年，早已融入成為我們的一部分。

智人的某些基因與基因調控，受到遠古混血影響。最出名的案例，莫過於青藏高原族群（圖博人或藏人）的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人，比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例，與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）席捲世界，觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響；其中至少兩處 DNA 片段，一處會增加、另一處降低住院的機率，都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人，不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來，大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組（不同算法有不同結果），也就是說，當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異，不少已經失傳。

失傳可能是機率問題，某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異，對智人有害或是遺傳不相容，而被天擇淘汰。遺傳重組之故，智人基因組上每個位置，繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多；可是相比於體染色體，X 染色體的比例卻明顯偏低；這意謂智人的 X 染色體，不適合換上尼安德塔版本。

• 延伸閱讀：追溯丹尼索瓦人與尼安德塔人，在智人族群留下的遺傳線索

智人之所以異於非人者幾希？藉由比較智人的極近親尼安德塔人，能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生，後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色？另一方面也能反思，某些我們以為專屬智人的特色，其實並非智人的專利。

分析遺傳序列，畢竟只是鍵盤辦案，一向雄心壯志的帕波，當然想要更進一步解答疑惑。比方說，尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響？體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術，如今也被帕波引進人類演化學的領域。

• 延伸閱讀：短篇 比起智人，尼安德塔人痛覺可能更敏感？

瑞典與愛沙尼亞之子，德國製造，替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就，他的工作與生理或醫學有哪些關係，各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係，如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事，那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人，其實無關緊要。不過多少還是有些影響，像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法，應該也能用於生醫領域。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》，自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版，可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處，不同讀者會看到不同重點，有興趣可以找來閱讀，看看有什麼啟發。

• 延伸閱讀：《尼安德塔人：尋找失落的基因組》-科學界30年第一手內幕揭秘
• 延伸閱讀：請給我一些錢、機器，跟尼安德塔人骨頭－《尋找失落的基因組》＋《每個人的短歷史》 

主題是諾貝爾獎就不能不提，帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔，他的爸爸伯格斯特龍（Sune Karl Bergström）是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓？因為他是隨母姓的私生子，父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳．帕波（Karin Pääbo）是愛沙尼亞移民瑞典的化學家，2007 年去世前曾在訪問提及，她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來，對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到，可惜媽媽已經去世，無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽，能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子，也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博，但是究其根本，依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小，卻也是全人類中的一份子，親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇，乍看突兀，仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學，卻再度強化諾貝爾奬設立的精神：「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

• 帕波得獎後接受電話訪問：

延伸閱讀

• 請給我一些錢、機器，跟尼安德塔人骨頭－《尋找失落的基因組》＋《每個人的短歷史》 
• 《尼安德塔人：尋找失落的基因組》-科學界 30 年第一手內幕揭秘
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• 丹尼索瓦人（下）：翻轉人類演化學的古人種
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• 43 萬年前胡瑟裂谷化石，DNA 更接近尼安德塔人
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1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022」
6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃，泛科學企劃執行。

2018 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第十一屆傑出獎得主

• 中研院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳，畢業自台灣大學植物系，在美國卡內基美隆大學（Carnegie Mellon University, CMU）取得博士，後於加州大學聖地牙哥分校（University of California, San Diego, UCSD）進行博士後研究，研究專長為植物分子生物學。主要從事細胞膜蛋白的功能研究，在硝酸鹽轉運蛋白研究領域有卓越貢獻。2021 年蔡宜芳特聘研究員榮獲美國國家科學院（National Academy of Sciences, NAS）外籍院士（international members）。

如果妳撿到蔡宜芳掉的手機，可能很難立即知道失主是誰，甚至有點摸不著頭緒：因為她手機裡超過 80% 的照片，都是植物。為何會選擇植物作為研究領域？身為中研院分子生物研究所特聘研究員，在植物分子生物學領域貢獻卓著的她卻說，這個決定其實「不太科學」，因為起心動念是自己「真的很喜歡植物」。

因為喜歡所以好奇，因為好奇而想要知道更多：許多 love story 都是這樣開始的，而研究領域的開展又何嘗不是一場超浪漫故事呢？也因為一般人都不夠認識植物，聽不懂植物的細語呢喃，更需要蔡宜芳這般熱愛植物的科學家，擔任植物駭客兼翻譯，讓不辨菽麥者也能偷聽花開的聲音。

故事，從一株異變的阿拉伯芥開始說起。

分子生物學突破：發現植物吸收硝酸鹽的關鍵蛋白 CHL1

上世紀 50 年代起的「綠色革命」，大幅提升了糧食生產量，餵飽了激增的地球人口，「氮肥」在其中功不可沒。它對植物開花結果至關重要，然而植物透過什麼機制攝取氮肥？如何調控才能更有效地吸收？蔡宜芳研究的正是其中的分子機制。

氮，是生物存活的重要元素；從推動光合作用的葉綠素、各種代謝反應的酵素，到與遺傳相關的核酸中，都有氮的存在。但對植物來說，要取得氮元素卻出乎意料地困難；大氣的組成中近五分之四為氮氣，但是除了藉由少數有固氮能力的微生物以外，植物只能使用在土壤中非常少量的氮源，吸收的型態有「氨鹽」與「硝酸鹽」，其中又以硝酸鹽為主。

但是，硝酸鹽是帶電離子，無法自行通過脂質構成的細胞膜，那到底植物如何利用硝酸鹽呢？為了解開這個長年來的謎題，蔡宜芳將目光投向一棵無法正常吸收硝酸鹽的阿拉伯芥突變株，並利用當時最新發展出來的分子生物技術，試圖找到出關鍵基因。蔡宜芳表示，這個無法正常吸收硝酸鹽的突變株，在她約 10 歲時就被荷蘭研究者發現，這麼多年來在傳統技術底下被研究得相當透徹；卻直到她開始進行博士後研究，伴隨植物分子生物相關技術發展，才有方法找到關鍵的轉運蛋白。

這樣的研究自然充滿了挑戰，因為新技術還不穩固，就連實驗室老闆都曾勸她放棄。不願投降的她，決定一邊持續研究氮代謝，一邊到其他研究室學細胞膜研究的新技術，1994 年，蔡宜芳從美國回到台灣，持續研究進一步發現， 位在植物細胞膜上的 CHL1 硝酸鹽轉運蛋白，除了作為硝酸鹽的「搬運工」，還有其他異想不到的功能。在你我的印象當中，植物是被動的吸收養分：但其實當土壤中的的硝酸鹽變化時，植物會主動改變硝酸鹽的運作模式，這就是蔡宜芳團隊在 2003 年的重大發現。運作模式的改變正來自於 CHL1 蛋白的磷酸化轉換，因此 CHL1 蛋白也具備作為「傳令兵」的功能。透過 CHL1，植物便能感應周圍的硝酸鹽濃度，幫助植物調控基因表現，以便能更有效率地利用硝酸鹽。

掌握硝酸鹽吸收的調控，在農業領域十分有發展潛力，蔡宜芳的研究進一步轉向，對接實際應用，期盼為農業的永續未來提供新解方。除了 CHL1硝酸鹽轉運蛋白的機制外，她也針對阿拉伯芥如何吸收與輸送硝酸鹽到不同組織的分子機制展開探索。近期更研究探討是否能以育種或基因調控的方式，增進植物吸收硝酸鹽的效率。由於硝酸鹽非常容易在環境中流失，因此多數的氮肥施放到田間後，植物也往往吸收不了；如果可以改善植物的吸收效率，就能減少施肥的浪費，連帶減少製造氮肥耗用的能源，也讓農作物長得更好。

好消息是，透過基因調控，蔡宜芳團隊已經在阿拉伯芥、菸草及水稻上實驗成功，並取得相關專利，期待未來將授權給生物科技公司進行下一步。

培養科學研究必備品：好奇心、科學思辯與毅力

蔡宜芳從事研究的初衷是因為對植物的喜愛與好奇心，對她來說和植物有關的十萬個為什麼，猶如始終永遠拼不完的大型拼圖，從小時候就在蔡宜芳的心中佔據了重要位子，於是她「追根究柢」（如字面上意義），想靠自己解開植物現象背後的秘密。

人們對自己不了解又無法回嘴的植物充滿了誤解，往往覺得植物跟動物一點也不同，然而在蔡宜芳看來絕非如此，她表示，已經有研究發現，當我們這些動物咬下蔬菜的瞬間，植物裡頭負責傳導的的鈣離子就會產生變化。「大家都覺得植物不會動不會叫，但其實植物是有感知的。」蔡宜芳表示，植物其實都知道，只是用我們不懂的方式在表達，要靠研究才能一句一句地破解植物的密語。

當然研究也不能自己埋頭苦幹，交流非常重要。蔡宜芳擔任植物學期刊 《Plant Physiology》 編輯多年，但回憶起剛建立獨立實驗室的階段，面對那麼多來自審稿人的刁鑽問題，當時的自己也難免生氣。一旦轉換身份成為審稿人，被審的經驗也讓她更明白審查論文時該注意的重點，一來一往的思辨與答辯，反而讓她覺得很好玩。

「我自己有個突破，是因為被質疑的時候很生氣，可是不能光氣，也要想辦法解決。就在生氣的時候，想出來的方法，最後變成我們實驗室很新的工具。」而她也認為自己在替《Nature》等重要期刊審稿時，認真地給出言之有物的評論，幫她累積了領域內的信譽，才讓期刊編輯的位置找到了她。

像投稿審稿這般來回思辨的訓練，對科學家的養成非常重要，然而蔡宜芳觀察，科學思辨在台灣教育裡比較缺乏。她舉例，在美國課堂上，老師會要學生先讀一篇論文，接下來整堂課則要學生批評論文有什麼問題。「我們在台灣被訓練的人，都會把 paper 當作傳世經書在讀，讀懂它就覺得很開心了——要去批評它，我們真的沒有習慣。」蔡宜芳坦言那過程對她來說曾經非常痛苦，但會痛就代表該變。

她就此改變了思路：面對知識，蔡宜芳要求自己不僅要讀懂，還要有餘力批評它，說出對、錯在哪裡。蔡宜芳認為，科學就是得永遠抱持著質疑的態度，在不疑處有疑，才能找到真正的答案。「在我自己的實驗室裡面，我也一直在逼學生要去思考」。

而除了好奇心及思辨能力之外，蔡宜芳認為「毅力」也是科學家在科學界持續前進的重要特質。經驗告訴她，在科學研究中遇見失敗比遇見成功的次數多太多了，革命十次稀鬆平常，如何二十次甚至三十次之後還能繼續往前走？那絕對需要強大的毅力來抗壓才行。

說到壓力，身為科學界的女性，蔡宜芳認為，自己的成長環境中，性別造成的影響並不大，以她所在的中研院分生所為例，研究人員性別比例很平均。但若深入細究，「無意識偏見」（unconscious bias）仍難以避免。她以自己帶過的學生為例，生科領域在大學時期男女比例大約是各半，但隨著碩士、博士一路往上，男性的比例逐漸多於女性。因為許多女學生在面臨職涯選擇的時候，往往會被迫以家庭或是男性伴侶的事業為優先，這種狀況回過頭來又讓部分老師覺得「教育女生有時會是浪費」，成為惡性循環。

榮獲過許多科學成就獎項的她，時常是唯一獲獎的女性，而就在接受採訪不久前，她又獲頒一個獎項，直到頒獎當天的照片寄回到所上，「一片黑西裝裡面，就我穿黃色！」她笑道。所上第五屆台灣女科學家傑出獎得主鍾邦柱老師看到照片時，也對她苦笑說：「哎，革命尚未成功，同志仍需努力。」

「先不要去想會有這個東西，做該做的事情。真正不平的時候，不要安靜不講。」儘管環境仍待改變，蔡宜芳建議女科學人自己先跨出一步，就如同她自己一路走來的態度。

一株莫名異變的阿拉伯芥，遇上一位不放棄的科學家兼植物迷，造就了改變農業、甚至是整體生態未來的契機。如果妳的手機也跟蔡宜芳一樣，裝的幾乎全是自己感興趣、想研究的東西的照片，請別質疑自己是不是怪怪的，或許妳也將靠著研究，改變世界，這是我能想到最浪漫的事了。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年，台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想，讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎？妳絕對可以！傑出學姊們在這裡跟妳說：YES!：https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃，泛科學企劃執行。

全台第一、更是唯一專為表揚台灣女科學家卓越貢獻的「台灣傑出女科學家獎」已連續舉辦15年，2007年台灣萊雅為樹立標竿及典範以鼓勵女性參與科學，聯合吳健雄學術基金會共同發起設置「台灣傑出女科學家獎」，多年來素有台灣「女性諾貝爾獎」之美名，顯見該獎項的學術地位與指標意義。今年，台灣傑出女科學家獎的傑出獎與新秀獎提名人數達到歷屆最多，如此盛況更顯示科學界對該獎項的肯定。

第15屆「台灣傑出女科學家獎」最高榮譽的「傑出獎」由中央研究院分子生物研究所李秀敏特聘研究員獲得。為獎勵優秀年輕女科學家而設立的「新秀獎」，則頒發給國立臺灣大學分子與細胞生物學研究所的黃筱鈞副教授，以及中央研究院分子生物研究所薛雁冰副研究員。鼓勵年輕博士班學生具科學潛力的「孟粹珠獎學金」，則由國立臺灣大學醫學院分子醫學研究所趙彤博士生獲獎。

「傑出獎」得主 李秀敏中央研究院分子生物研究所特聘研究員

• 植物演化的突破性發現：解密葉綠體身世以及讓葉綠體得以運作的內外膜蛋白運輸橋梁

今年最高榮譽的傑出獎(註)由中央研究院分子生物研究所特聘研究員李秀敏獲得。大家都知道光合作用是在葉綠體進行，但葉綠體有賴細胞質輸入「蛋白質工人」才能正常運作。李秀敏博士的專長為植物分子生物學，她建立了第一個以遺傳學的方法，篩選葉綠體運輸突變株的系統，並以此系統，找到了數個葉綠體蛋白質運輸系統的重要成員。

李博士與其團隊，花了七年的時間，找到能讓蛋白質穿越葉綠體外圍雙層膜的橋樑 TIC236，解開葉綠體運作的大謎團，更發現這套運輸系統從遠古細菌一直沿用到高等植物，是植物演化學的重大突破。論文於2018年12月登上《自然》（Nature），並獲專文推薦。

除此之外，李博士首度發現葉綠體蛋白運輸是受年紀以及組織的調控，並發現了在導引訊息中決定年紀與組織調控的胺基酸序列，開創了發育調控蛋白質運輸的研究領域。其多項富有開創性的研究成果，使她成為享譽國際的植物細胞學家。她經常受邀於國際大型會議與國際知名大學如美國UCLA丶英國劍橋大學演講，也是台灣首度受邀擔任美國植物學會期刊 Plant Physiology的編輯委員及為Annual Review of Plant Biology撰寫文章的研究人員，2020年她更獲得美國植物生物學會海外終身通信會員獎，足證國際對其學術成就的高度肯定。

• 勇於抉擇並衷於所愛，以推動友善女性科研環境幫助更多女性堅持科學夢

為了追求所熱愛的植物領域，李博士表示人生的重大決定包含：1.高中時成績很好，卻不想唸醫科，填志願時按照分數將臺大動物系填前面、植物系放後面，結果還是決定簽寫切結書轉入植物系就讀；2.赴美留學，選擇了當紅的研究植物光訊息傳遞的實驗室，因緣際會之下前往德國發現自己所愛還是葉綠體，立刻向美國實驗室表示要放棄當紅的議題，做回自己最感興趣的葉綠體題目，從此不動搖。李博士鼓勵一定要追求自己的興趣，才不會對所做的事情感到倦怠。對於研究常常碰到的失敗，李博士表示：「做實驗並非是為了追求成功，而是從每一次的失敗中理解原因，一次一次把失敗的機率變小，然後又離成功更進一步了。」

儘管家境不優渥，卻保持優異成績，李秀敏博士鼓勵大家即使沒有天生的幸運，也要努力在自己所能中做到最好，才能讓自己有最多的選擇。李博士從個人求學經驗中反映出的同理心，讓她發掘對教學的熱忱，不僅認真研究，也熱心作育英才，課程深受學生好評，並兩度獲得台灣大學教學優良獎，培育出多位在中研院及大學任教的優秀人才。面對學術界男女比例懸殊的狀況，李博士表示，統計數據發現許多女性在從學校正式跨入學術研究時，面臨許多兩難，導致女性常為家庭而退出，因此致力爭取女性在學術就業環境中的友善制度，並認為社會上對男生數理比較好的刻板結論根本不存在，有時候女生的細心反而在研究中更勝一籌，鼓勵女性要堅定追求自己的興趣。

「新秀獎」得主 臺灣大學分子與細胞生物學研究所黃筱鈞副教授

• 跨領域背景投入新興合成生物學領域，創新研究有助仿生學發展

出生在工程師家庭中的黃筱鈞博士，大學進入電子工程學系與研究所就讀，其後受到國外論文啟發，博士班赴美攻讀系統生物學，以實驗與數學模型探索癌細胞在分裂過程中，紡錘體經Kinesin-5小分子藥物干擾後，細胞死亡與存活的二元決定。

秉持探討未知的精神，黃博士團隊發揮跨領域專長，在實驗室建立合成生物方法學，打破傳統方法建立新的研究系統，為發育生物學提出關鍵問題，利用大腸桿菌以聚合作用和限制擴散為最小條件，重現不對稱細胞分裂與分化的階段性研究成果兼具創新與深度，於2021年發表於Nature Communications與ACS Synthetic Biology。黃博士的研究，在應用上可以幫助未來發展仿生學，以及解決目前已有的關於單一細胞裝入元件後，單細胞生物因為同時進行太多工作而負擔太重的問題。傑出的研究表現亦獲科技部生物化學及分子生物學門肯定與推薦，受頒2021吳大猷先生紀念獎。

黃博士實驗室為國際上少數能以合成生物方法學，研究單細胞極化與不對稱細胞分裂的團隊之一，具高度國際競爭力。黃博士同時熱心培育學子，曾獲頒臺大教學優良獎，並於臺大指導第一屆iGEM團隊，創立The Investigator Taiwan生醫社群平台，並曾擔任ICCAD (美國計算機協會國際電腦輔助設計研討會) Technical Program Committee，為優秀的跨領域學者。

黃博士分享探索新興研究領域的歷程，「我的同事來幫我當口試委員，出來後跟我說我的學生心理素質太強了。」原來，由於過往從未有人嘗試過以分子生物學角度進行探討，加上打破傳統方法建立新的研究系統本身就有高度挑戰性，讓學生的論文通篇都在描述實驗的挫敗與改善。「我真的很感謝學生願意相信我，即使失敗了也擦乾眼淚繼續做。」堅持不懈的科學研究精神。

「新秀獎」得主 中央研究院分子生物研究所薛雁冰副研究員

• 杏鮑菇也是肉食性？揭開真菌捕捉線蟲機制，為藥物研發開展曙光

薛雁冰博士在大學就讀時期發掘了她對遺傳學的喜愛，赴美攻讀博士學位期間投入真菌遺傳學相關研究，傑出表現獲得美國遺傳學會(Genetics Society of America)的獎項DeLill Nasser Award，其後投入研究線蟲及「線蟲捕捉菌」之間的交互作用和共同演化，原創性的研究構想更獲得了美國國家衛生研究院 (NIH) 提供的獨立研究計畫補助。

薛雁冰博士返台加入中研院後，持續線蟲研究，由於當年科學界對模式生物以外的真菌理解有限，因為資料的缺乏以及菌株的表現差強人意，薛博士親自帶著團隊到野外採集，建立系統資料。經由研究發現民眾熟悉的食用菇類如蠔菇、杏鮑菇及秀珍菇的菌絲，能夠透過線蟲的感覺神經纖毛，快速麻痺線蟲，此機制和目前所知的寄生蟲藥物作用機制截然不同，薛博士的研究，在未來將可應用於農業的生物防治及人體抗寄生蟲藥物的研發，打破目前科學界苦於抗寄生蟲藥物出現抗藥性的困境。薛博士的研究成果讓她於分別獲選歐洲分子生物學組織 (EMBO) 的全球研究學者 (Global Investigator) 及年輕學者 (Young Investigator) 計畫，活躍於國際學術社群。

對於當年毅然投入線蟲捕捉菌的研究，薛博士認為科學家的獨立性很重要，如果反覆做相同的研究便缺少了這樣的獨立性，因此想嘗試新的領域。另外薛博士也認為，台灣目前深度投入研究科學的學生越來越少，過去班上約有1/2的人會選擇讀博士班，現在頂多1-2個，比例遠低於美國；尤其女學生更容易因為家庭、育兒等考量而卻步。為了培養新一代的科學家，薛博士花費許多心力帶領學生投入實驗，同時開設女性科學家的相關演講，鼓勵女學生繼續投入研究，幫助有志科學發展的人繼續往前。

孟粹珠獎學金：台灣大學醫學院分子醫學研究所博士班三年級 趙彤同學

• 科學界的明日之星！解決免疫細胞在腫瘤環境中失能的難題，提升癌細胞免疫治療法功效

趙彤同學在校期間成績優異，獲得陽明大學生命科學系暨基因體科學研究所的畢業總成績優良獎與學士論文優良院長獎。2021年就讀立臺灣大學醫學院分子醫學研究所博士班二年級時，即以第一作者身分投稿研究成果於Autophagy期刊，探討癌細胞粒線體對核基因體穩定性的重要性，並因此獲得第17屆永信李天德醫藥科技傑出論文獎。研究指出細胞自噬能幫助清除受損之粒線體，避免其核酸內切酶 (EndoG)外漏轉而聚集於細胞核內導致核DNA損傷後，經由TET2修飾為5-羥基化甲基化胞嘧啶(5-hmC)的DNA區域成為EndoG之受質而進行切割，造成核內DNA二度損傷。趙彤同學的研究成果，將能解決免疫細胞在腫瘤環境中失能的難題，對於提升癌細胞免疫治療法的功效有很大的進步。而這不僅顯示出她扎實的研究能力，更讓人期待她無可限量的未來。

本新聞稿由台灣萊雅提供