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語言還在血緣卻消失了,萬那杜島上發生了什麼事?──《科學月刊》

科學月刊_96
・2018/04/30 ・3118字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 568 ・九年級

  • 林翰佐/銘傳大學生物科技學系副教授,科學月刊總編輯。
萬那杜的首都是維拉港,也是萬那杜最大的城市。圖/Phillip Capper@wikipedia

萬那杜(Vanuatu)是指位於新幾內亞島東南方與斐濟(Fuji)西方海域上的島嶼,目前為萬那杜共和國的治權範圍。先前的考古學研究顯示,這個深入太平洋中心、由 80 餘個島嶼所組成的區域上,有關人類的活動僅能追溯到 3000 年前,幾乎可算是地球上最晚發現人類活動的區域,是地球上最後一塊被人類觸碰到的淨土。

萬那杜的居民從何處而來?

拉匹達文明的地理位置。圖/Christophe cagé @wikipedia

這是一個人類學上相當有趣的研究議題。語言學家們的研究發現,當地居民的語言根源於東南亞語系,透過與鄰近區域考古學證據顯示,第一批到達萬那杜的居民,跟其他遠大洋洲(Remote Onceania)島嶼上落地生根的先驅者應該同屬於拉匹達(Lapita)文明。

拉匹達文明最早發現於位於新幾內亞島東北部的俾斯麥群島(Bismarck Archipelago),是一個生活於沿岸,以採集為主的新石器文明。從已出土的文物當中發現,拉匹達文明已經具備相當精緻的製陶技術,並能利用貝殼製作大量的生活工具。

目前的考古學者認為,拉匹達文明源自東南亞,從文明特徵以及在大洋洲相關文明發現的時間序列來看,整個拉匹達文明可能源自於臺灣早期的原住民,在距今5000~6000 年前經海路逐步擴散到大洋洲的諸島。

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拉匹達文明擁有相當精緻的製陶技術。圖/Torbenbrinker@wikipedia

這樣的人口擴散方式又是以何種形式發生呢?是逐步的擴散,每到一個地區便與當地人種通婚產生子代,落地生根以後再向其他島嶼擴散?或者是像有目的的旅行一般,在很短的時期不斷移動所造成?

在 2016 年發表的研究中,考古學家透過分子生物學技術,研究 3 具發現於萬那杜與東加群島的先祖遺骸,發現這些迄今 2600~3000 年前的遺骸身上鮮少有鄰近新幾內亞島上人種的 DNA 特徵,反而跟東南亞的人種在血緣上更為接近。顯示這些遠古先祖在遷徙的過程,可能鮮少與當地居民通婚以致沒有血統混合的現象,或者是因為這樣的遷徙是發生於短時間的,並非經歷數代所造成。一段源自臺灣原住先民透過海上旅行到達地球最後一塊淨土的傳奇故事就這樣被發表出來。

即便透過考古學以及語言學的深入研究勾勒出一段如史詩般的故事,但仍難以完美解釋我們目前所觀察到的現象;現今的萬那杜居民雖仍以南島語(Austronesian)作為主要的語言,然而從血緣的角度來看,現在的萬那杜居民,不論在骨骼型態的角度以及基因學上的表現,均已幾乎找不到先民們的血緣。這種語言與血統上錯位(mismatch)的現象更增添了這傳說中的神祕色彩。

圖/Graham Crumb@wikipedia

全基因體定序用於考古學研究

分子生物學技術用於考古學上的研究其實至少有 3、40 年的歷史。透過位於染色體上基因序列的相似程度,來推算動物物種之間或是先祖遺骸與現代人之間血緣關係的問題。

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傳統的研究當中,基因標的(target gene)的選擇相當重要,科學家們需要選擇適當的基因,以這些基因在不同來源材料之間的序列(sequence)差異,做為比較的基礎;通常這類基因需要具備「適當的變異,但又不能太有變異」的微妙特性,來符合判斷不同時間尺規(scale)中對親源性分析的要求。

像是利用分子生物學技術鑑定魚種間親緣關係(可能有數千萬年以上的差別)與人類人種之間的研究(數千到數萬年),所選擇用來比較的基因標的就會有所不同。

根據粒線體DNA之群體遺傳學推斷出的早期人類遷徙路線。圖/Chronus @wikipedia

在眾多指標之中,粒線體DNA 是較為人所熟知的一個標的。粒線體是細胞當中的一種胞器(organelles),被認為是古代細菌寄生於細胞後共生的結果,稱作內共生學說(endosymbiotic theory)。

在高等哺乳動物當中,我們認為子代的粒線體皆源自母親的卵子,故粒線體DNA 可作為母系遺傳的重要指標。在早先的研究中,粒線體DNA的定序與比對數據提供了我們在形塑現代人類起源的概念上相當有利的參考,包括提出「粒線體夏娃(Mitochomdrial Eve)」的概念。

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研究表明,目前世界人口中最接近的共同女性先祖,也被稱作是「幸運的母親」為非洲的單一人口,推測存活於距今14~20萬年前。

圖/C. Rottensteiner @wikipedia

相對於先前需要以特定 DNA序列進行分析比對的研究方式,全基因體定序是截然不同的做法。所謂基因體(genome),就是人體所有的遺傳訊息,目前已知是包含有 32 億個鹼基對(base pair,DNA的單位)的龐大資料庫。

隨著電腦科技的進步與基因定序方法上的演進,針對研究標的進行全基因體定序並比對分析已成為可能,雖然這類研究的成本仍然相當的高(現今約新臺幣 30 萬元/每個人類基因體樣本)。由於並非針對單一與數個基因進行 DNA序列上的比對,全基因體的研究可以避免像是盲人摸象式的狹隘觀點,使得研究的結果更為可信。

這裡所提到有關萬那杜人口來源的相關研究,就是用全基因體定序分析的方式進行。

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像這樣的遺傳分析儀使基因組測序的早期工作得以自動化。圖/Mark Pellegrini@wikipedia

發生於距今約2300年的人種改變事件

今(2018)年2月,2 篇學術性論文的發表,分別對萬那杜人種之謎提出新的證據與看法。其中瑞克(David Reich)發表於《當代生物學》(Current biology)的研究當中,特別針對 14 具發現於萬那杜的先祖遺體以及 185 名現居於萬那杜的居民檢體進行全基因體定序以及分析,結果揭露出幾項更為明確的推測。研究團隊認為,最早到達萬那杜的第一批先祖應該是拉匹達文明,在距今約 2900 年前左右到達萬那杜群島。

但到了距今約 2300 年前,這些遠大洋洲先祖的 DNA 特徵便從現存的遺骨中消失,完全由生活於新幾內亞的種族所取代,這個現象一直到距今約 150 年前的遺骨中均有相同的現象,跟現代萬那杜人的基因體中同時具有 3 種新幾內亞人種特徵以及遠大洋洲人種特性的現象有截然不同的對比。

另一篇近期登載於《自然生態學與演化》(Nature Ecology & Evolution)的文章當中也提出相同的觀察結果。科學家們對於這樣的研究結果進行多種猜測,例如瑞克的研究團隊就認為,由於新幾內亞種族的移入,迫使原本生活餘萬那杜的那些屬於拉匹達文明的先祖們離開了這些島嶼。

圖/Phillip Capper @wikipedia

先祖可能在附近區域進一步與新幾內亞的人種進行通婚,並將語言保留了下來。

這種可能性或許可以從萬那杜人所使用的南島語中發現,其實仍含有新幾內亞種族語言的特徵,例如雙脣顫音的使用,代表兩種文化間的一些交流,不過,這樣的語言特徵並未受到所有語言學家的認同;也有學者認為基因特徵的突然改變可能是一場滅族式的屠殺所造成,首批跨海而來的遠大洋洲先祖在這場種族間的爭鬥中消滅殆盡。

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到底真相為何?依舊是人類學者持續想要解答的問題。更多先祖遺骨的發現與全基因定序研究的投入,或許能針對這個謎團有更進一步的發現。

延伸閱讀

  1. Ewen Callaway, Ancient DNA offers clues to remote Pacific islands’ population, Nature, 2018/3/1.
  2. Lipson et al., Population Turnover in Remote Oceania Shortly after Initial Settlement, Current Biology, Vol. 28:1-9, 2018.

 

〈本文選自《科學月刊》2018年4月號〉

什麼?!你還不知道《科學月刊》,我們48歲囉!

入不惑之年還是可以當個科青

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科學月刊_96
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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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現代智人的祖先到底是誰?全人類「共同的母親」——《真的假的!奇怪知識又增加了》
晴好出版_96
・2023/08/01 ・2140字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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約在 3,000 萬年前,地球上出現了人猿總科,我們和其他猿類共同的老老老老老祖宗,從此與猴子們踏上了不同的道路。

又過了 1,000 多萬年,那些在樹梢中討生活的表祖宗逐漸演化成了如今的長臂猿,而我們的老老老祖宗,儘管還距離我們現在的樣子甚遠,但終於開始沾上了「人」字,在分類上進入了「人科」的範圍。

然而從人科到「人」還有著漫漫長路,1,600 萬年前,我們的老老老祖宗和紅毛猩猩的老老老祖宗形成了兩條不同的分支;又過了 600 萬年到 800 萬年,大猩猩的祖先進入了另一個車道。

至此,我們的老祖宗「人」的成分進一步增加,終於在分類上進入了「人族」。

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現代智人的祖先——露西

500 萬年前,我們的老祖宗與黑猩猩的祖先終於分離,開啟了屬於「現代人」的傳奇。

1974 年 11 月 24 日,美國古人類學家唐納德.喬納森(Donald Johanson)和他的同事在衣索比亞的阿瓦什河谷進行調查時,發現了一根暴露在沙土表面的人骨殘段。經過搜尋,他們又在周圍發現了其他骨骼碎片,還包括一塊下頜骨碎片。最終,他們花了三週時間搜尋到了 100 多件骨骼標本,在進行分析研究之後,他們得出結論,這些骨骼屬於同一個個體,他們給予了這個個體一個編號「AL288-1」。

這是一個足以震驚古人類學界的發現,喬納森和同事們為此在營地舉辦了慶祝晚宴。在晚宴的背景音樂,披頭四〈Lucy in the sky with diamonds〉的歌聲中,他們又為「AL288-1」取了一個更為大家所熟知的名字——露西。

經過進一步的研究,喬納森披露了更多關於露西的細節:

露西是生活在 320 萬年前,20 歲左右的女性南方古猿,屬於南方古猿阿爾法種(Australopithecus afarensis)。

她的腦容量不大,只有現代人類的 1/3 到 1/2。但是她已經出現了與黑猩猩明顯不同的特徵:露西已經習慣直立行走了。直立行走,一直被看作「猿向人類進化」過程中的重大事件。也正因此,露西所屬的南方古猿阿爾法種以前經常被稱為人屬物種的祖先,也就是我們現代人智人的祖先。

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南方古猿——露西。圖/《真的假的!奇怪知識又增加了:自說自話的總裁顛覆認知的科學奇想

不過基於化石證據進行的古人類研究經常會因為新發現的化石而顛覆。2011 年 5 月,美國克里夫蘭大學的古人類學教授約翰尼斯.海爾—塞拉西(Yohannes Haile-Selassie)在南方古猿阿爾法的分布區,又發現了一個生活在距今 330 萬年到 350 萬年的南方古猿近親種(Australopithecus deyiremeda)。這個新種類的原始人挑戰了「露西是人類的祖先」以及「在這個時期這個區域僅有一種人」的觀點。

這樣一來,曾被稱為「人類的非洲老祖母」的露西可能要地位不保,不過科學家為我們找來的那位「共同的母親」——「線粒體夏娃」的證據倒是愈發明確了。

媽媽的媽媽的媽媽⋯⋯ 粒線體的母系遺傳

每個人的細胞中都有來自母親和父親的 46 條 DNA。除此之外,我們的線粒體中還攜帶著線粒體 DNA,線粒體是為細胞提供能量的細胞器。與父母雙方各提供 23 條染色體不同,精子中沒有線粒體,因此受精卵中的線粒體全部來自卵細胞的細胞質,也就是線粒體 DNA 全部是由媽媽傳給孩子的

媽媽生了女兒,女兒再生孩子的時候,會繼續將母親的線粒體 DNA 傳遞下去;但是如果某位女性的所有後代都是男孩,因為男性不能傳遞線粒體DNA,她的線粒體 DNA 就丟失了。

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我們的線粒體(圖中編號 9)中還攜帶著線粒體 DNA,由於精子中沒有粒線體,因此線粒體 DNA 全部是由媽媽傳給孩子的。圖/wikipedia

粒線體夏娃 共同的母親

1987 年美國加州大學的瑞貝卡·卡恩(Rebecca Cann)艾倫·威爾遜(Allan Wilson)帶領研究小組做了全球性的實驗。他們提取了不同人種 148 個胎盤中的線粒體 DNA,並對其進行研究。

結果顯示,這些線粒體 DNA 有高度的相似性。經由計算,他們得出了一個令人震驚的結論:現代人類應該有一位共同的母親,她是生活在約 15 萬年至 20 萬年前的一位非洲女性。對此進行報導的記者羅傑·勒溫(Roger Lewin)為這位「共同的母親」取了個眾所皆知的名字——「線粒體夏娃」。

其實「夏娃」這個稱謂並不準確,「她」應該不是一個人,而是這個遺傳位點的共同祖先。牛津大學的人類遺傳學教授布萊恩·賽克斯(Bryan Sykes)是世界上第一個證明可以從古人類的遺骸中提取 DNA 的學者。1999 年,他帶領小組,在研究分析了 6,000 多份歐洲人的線粒體 DNA 後,將他們分類歸屬於七個「母系氏族」,也就是七個「夏娃」。

她們是所有歐洲人的先祖,每個歐洲人的 DNA 都可以追溯到這七位「夏娃」的身上。他為她們取了名字,並根據考古學、地質學等知識,構築出了她們的生活,寫出了一本像小說一樣的科普書《夏娃和她的七個女兒》。

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——本文摘自《真的假的!奇怪知識又增加了:自說自話的總裁顛覆認知的科學奇想》,2023 年 7 月,好出版,未經同意請勿轉載。

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

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喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

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帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

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然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

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帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

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首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

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這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

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到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。