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抑制干擾素歲月靜好,讓台灣廣傳的病毒更會傳染

寒波_96
・2021/07/06 ・4412字 ・閱讀時間約 9 分鐘

編按:「歲月靜好,現世安穩。」是胡蘭成寫下的名句,宣示此生只與張愛玲一人好好過生活,但後來胡蘭成卻深深傷害了張愛玲,最終以離婚收場。而新發現的英國 B.1.1.7 病毒株,也學會跟細胞說「歲月靜好,現世安穩」,等病毒在細胞內站好腳步,再無情地攻擊細胞!

2020 年初,SARS 二世冠狀病毒(SARS-CoV-2)從中國傳播到世界各地以後,發展出許多不同品系,有些傳染力更為強大,如今正在台灣廣傳,英國誕生的 B.1.1.7(WHO 稱為 Alpha)便是一種。

SARS 二世冠狀病毒如今已經發展出許多變種。圖/envato elements

病毒入侵宿主細胞,主要依靠表面的 S 蛋白質(spike protein),它對細胞受器間的親和性相當重要,已知 S 蛋白質某些突變能增加傳染力。不過其它蛋白質的改變,也可能影響。

新研究指出 B.1.1.7 新型病毒,進入細胞後可以拮抗先天免疫反應,贏得茁壯的時間,從而增加傳染力。

入侵人體,佔領上呼吸道和下呼吸道!圖/[參考資料 1]

細胞 vs 病毒:干擾素的先天免疫

人類的先天免疫系統非常複雜,作為外敵入侵時的第一線防禦,在適應性免疫(後天免疫)啟動後仍扮演重要角色。眾所皆知的白血球、巨噬細胞都屬於先天免疫戰隊,而這兒的先天免疫反應主要和「干擾素」有關。

病毒進入細胞後一但被識破,細胞會分泌第一型干擾素(type I interferon)到外頭,刺激自己外部的受器,啟動一連串應變機制對抗入侵的小壞壞。

由於是細胞自己影響自己,不是接受外來訊號,可謂細胞自發性(cell-autonomous)的反應,所以即使病毒已經入侵,只要一開始能壓制住,細胞也有機會恢復。當然病毒也不會坐以待斃,發展出許多反制手段。

干擾素干擾病毒,病毒干擾干擾素

病毒感染細胞後,干擾素啟動的免疫體系非常複雜,牽涉很多分子和傳訊線路。干擾素會干擾病毒的複製,病毒卻也能干擾干擾素的作用。

細胞偵測到病毒入侵後,干擾素啟動的免疫反應非常複雜,而 SARS 二世冠狀病毒的不同蛋白質(ORF3a、NSP1、ORF6 等紅字),可以影響許多部分。圖/[參考資料 1]

SARS 二世冠狀病毒非常適應人體,從一開始武漢的原版病毒便已經如此。而一年半後的研究得知:

除了 S 蛋白質的親和性很好以外,病毒進入細胞後,至少還有 10 種蛋白質會影響干擾素的免疫防禦。

一個人的免疫力是先天遺傳,與後天經驗綜合的結果。不同人的干擾素及其他免疫反應不一樣,能部分解釋不同人感染後嚴重程度、傳染能力的區別。假如剛好契合,病毒的殺傷力或傳染力就會更強,反之亦然。

之前研究便指出,干擾素缺陷會增加重症的機率。

不同人的遺傳有別,先天免疫反應有差,可能影響 SARS 二世冠狀病毒感染的嚴重性。例如右上的干擾素受器缺陷,以及攻擊干擾素的自體免疫抗體。圖/[參考資料 1]

而各種突變,也會造成病毒間的差異;有些遺傳組合,會導致更高的傳染力或殺傷力。

傳染力增強的英國總加速師

一年下來,SARS 二世冠狀病毒平均一個月累積 2 到 3 處改變,但是也觀察到少數案例,短時間內累積大量變異,可謂「總加速師」。擁有大量突變的病毒不一定比較強,但是激烈競爭下,強者更容易脫穎而出。

2020 年底,英國、南非、巴西這三個疫情嚴重的地區,以及幾個月後的印度,各自有傳染力增強,配備大量突變的總加速師崛起。

英國的 B.1.1.7、南非的 B.1.351、巴西的 P.1,和印度的 B.1.617.2,最近分別被 WHO 稱為 Alpha、Beta、Gamma、Delta,屬於「高關注變異株」(Variant of Concern,簡稱 VOC)。

SARS 二世冠狀病毒入侵細胞的過程。圖/[參考資料 1]

英國總加速師最初在 2020 年 9 月被察覺,隨後存在感迅速增加,成為英國的主流型號,又入侵世界各地。

定義上,和親近的同類相比,它共有 23 處新突變,6 處不影響氨基酸;17 處影響蛋白質(因此常說是 17 處改變),其中 14 處改變氨基酸,3 處是刪除,少掉短短一段序列。

英國總加速師的殺傷力是否增加,不同分析見解不一,不過公認傳染力明顯變強。S 蛋白質上的變異對病毒入侵有所幫助,現在知道,其他蛋白質的改變也為病毒帶來正面影響。

病毒入侵歲月靜好,干擾素現世安穩

為了比較不同病毒感染的差異,研究者以源自肺部表皮的 Calu-3 細胞株,體外培養測試不同款病毒。和總加速師比較的對象,是英國更早流行的 2 款病毒:IC19 和 VIC。

英國總加速師 B.1.1.7 遺傳序列變異的位置。圖/[參考資料 2]

觀察得知,被總加速師感染的細胞,干擾素 interferon-β(IFN-β)的表現量降低,另外干擾素的免疫效果也變差。兩款前輩中,IC19 也能弱化干擾素的效果,或許是因為它和總加速師的 S 蛋白質都具有 D614 變異,而 VIC 沒有 D614G。

病毒感染後造成什麼影響?分析細胞中的 mRNA、蛋白質表現量,發現多種受到干擾素調控的下游基因(interferon stimulated gene,簡稱 ISG)表現量下降,和預期一致。

有趣的是,分析蛋白質磷酸化程度,得知感染後 10、24 小時兩個時段,磷酸化在早期大幅減低,後來卻恢復原狀。催化蛋白質磷酸化的酵素稱作激酶(kinase),磷酸化程度的改變與激酶有關,顯然也受到病毒影響。

歸納起來,SARS 二世冠狀病毒感染細胞後,會抑制細胞本身先天免疫的作用,讓病毒安心複製,而英國總加速師在這方面更進一步。

加量病毒拮抗蛋白質,弱化先天免疫

總加速師更能抑制干擾素,主要和 2 個非結構性蛋白質有關:Orf9b、Orf6。和前輩相比,Orf9b 的表現量大幅增加,Orf6 小幅增加,它們都能拮抗先天免疫反應。

進一步釐清,影響這些蛋白質的相關突變,似乎不會改變能力,而是增加它們的表現量;拮抗效果增強是由於量變多,而非品質更佳。

增加 Orf9b 基因表現量的一個因素,是旁邊 N 基因的 D3L 突變;Orf6 仍不清楚。除此之外,N蛋白質(nucleocapsid)的表現量也小幅上升,應該也有一同抑制先天免疫的效果。

病毒的 Orf9b 與人類的 TOM70 可以直接結合。圖/[參考資料 2]

病毒的 Orf9b 會影響人類的 TOM70,此一蛋白質是個粒線體受器,牽連干擾素啟動免疫反應的鏈條。Orf9b 上的 S50、S53 兩處位置能直接結合 TOM70,干擾它的作用,弱化先天免疫反應。

病毒的蛋白質 Orf9b 假如被磷酸化,就無法影響 TOM70。感染早期細胞的磷酸化程度降低,使得 Orf9b 可以干擾 TOM70,維持歲月靜好;而感染 24 小時後磷酸化恢復,Orf9b 失去抑制先天免疫的效果,不再現世安穩。

時間上的切換,讓研究者有一個大膽的想法。

沒有被磷酸化的 Orf9b 可以結合 TOM70,拮抗先天免疫反應;磷酸化的 Orf9b 則失去影響力。圖/[參考資料 2]

病毒感染後,先靜後動,提升傳染力

病毒一開始入侵細胞時,希望的是歲月靜好,免疫系統不要吵不要鬧,病毒才能安心增殖。但是隨著病毒增加,下一階段要離開細胞,才能繼續收割新的韭菜。

「先靜後動」的脈絡下,不同時段 Orf9b 的改變很有道理。感染早期不要磷酸化,不啟動干擾素,缺乏免疫反應,病毒趁機悶聲發大財。一天後磷酸化恢復,細胞開始炎上,發炎狀態更有利病毒向外傳播。

「延遲免疫反應」是 SARS 二世冠狀病毒的適應法寶。即使只是武漢的原版病毒,宿主細胞被入侵後,往往也太慢啟動免疫機制,抑制病毒複製。而英國總加速師,更進一步強化這方面的技能,符合其感染者平均較晚出現症狀,也延長傳染時期的觀察。

英國總加速師感染細胞後,Orf9b、Orf6、N 的基因表現量比同類更高,拮抗干擾素先天免疫的能力更好,延遲免疫反應炎上的時間,增加傳染力。圖/[參考資料 2]

現世不安穩,適應的其他可能性

由此可知,傳染力增加不只和 S 蛋白質有關,其他遺傳改變也可能有幫助。然而,就算病毒的傳染更厲害,我們還是可以減少人與人的連結,降低接觸的機率。病毒再強,碰不到人也是沒有用的!

另外我們也可以思考,病毒至少有 10 種蛋白質,能弱化人體細胞本身的干擾素免疫力;英國總加速師更突出其中幾種的角色,只是一條可能的路徑。

其他款傳染力變強的病毒,是否也遵循類似的邏輯?理論上可行,卻還沒有出現過的套路,也許會在未來現身?認識病毒變強的原因,可以找到方法協助細胞抵抗病毒嗎?

延伸閱讀

參考資料

  1. Schultze, J. L., & Aschenbrenner, A. C. (2021). COVID-19 and the human innate immune system. Cell.
  2. (尚未正式發表)Evolution of enhanced innate immune evasion by the SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK variant
  3. How a rampant coronavirus variant blunts our immune defences

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁


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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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近視眼的救星,「雷射手術」後看得更清——《科學月刊》

科學月刊_96
・2022/05/14 ・4118字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 作者/蔣維倫|泛科學 PanSci 專欄作家、故事專欄作家、udn 鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

Take Home Message

  • 近視是因為角膜或眼球變形,使眼球折射光線能力太強,焦點落在視網膜前方,所以無法獲得清楚的景象。
  • 雷射治療近視以達到減弱折射力為目的,主流術式有雷射原位層狀角膜塑型術(LASIK)和微創角膜透鏡提取術(SMILE)。
  • 經雷射手術後,患者視力可以回到配戴眼鏡前的水準,散光減輕到輕度散光。不過術後最常見的副作用是乾眼症,因此手術前需和專業醫護團隊討論。

你常覺得遠處的景物看不清楚,總是要瞇著眼看東西嗎?這些都是近視的典型症狀。近視通常在 6~14 歲之間出現,多數人於 20 歲後趨向穩定。目前尚未釐清近視出現的原因,但戶外活動時間較長的兒童,近視的風險較低,不過仍不清楚是因為「看比較遠」、「戶外光線」,或「運動量較高」等因素所致。全世界的近視盛行率非常高,在美國,超過四成的人罹患近視,而東亞的一些國家,如臺灣,兒童的近視率甚至達八成以上。

壞掉的攝影機

為什麼會近視?主要是因為眼睛的結構是透過「折射光線、將光聚焦在眼底的視網膜」來獲得清晰的投影輪廓。所以當眼球變形(變扁)或角膜折射光線能力有問題(形狀出錯)時,光線聚焦的焦點會落在視網膜前方(圖一),投影在視網膜時就會呈現模糊的輪廓,無法獲得清楚的景象,此時稱為近視。當你的近視度數愈深,焦點就會距離視網膜愈遠。因此最簡單的改善方式,就是加一塊凹透鏡(眼鏡)來發散光線,進而調整光的路徑,讓光線重新聚焦在視網膜上。

(圖一)近視眼球示意圖。/圖片來源:123RF

切掉一點眼睛如何?雷射治療近視的原理

既然近視是「眼球折射光線的能力太強」,那麼用刀削掉一點眼睛,這樣可行嗎?可以。

如前所述,近視是由於眼球變形或折射力太強,使光線焦點落在視網膜之前。目前無法矯正變形的眼球,因此調整光線折射路徑,就成了最佳的治療方式。而眼球負責折射光線的組織,為最前方的角膜和位置在後方些的水晶體(圖一);而又因為角膜暴露在外,醫師能用刀械直接削除,或是雕塑外型,所以角膜組織就成了外科手術治療近視的最直接選擇。雖然調整水晶體也能改善近視,但較不普遍。

最早,醫生便是利用刀具削去角膜以治療近視。 但需注意,削去眼球結構減弱聚焦能力,進而改善近視,仍不算是「治療」。由於這個方法無法改變眼球的整體形狀,因此眼球變形後,造成視網膜剝離等疾病的風險仍存在。

在雷射技術發明之前,醫師會用層狀角膜重塑術(automated lamellar keratoplasty , ALK)——微型刀械移除角膜組織,達到減弱折射力的目的,這種手術方式約盛行於 1980~1990 年代。直到雷射技術成熟後,才開始應用於治療近視,雷射依原理和發展時程可分為雷射屈光角膜切除術(photorefractive keratectomy , PRK)、雷射原位層狀角膜塑型術(laser-assisted in-situ keratomileusis , LASIK)、微創角膜透鏡提取術(small incision lenticule extraction , SMILE)。

雷射屈光角膜切除術(PRK)

雷射於 1980 年代開始用於治療近視,並逐漸發展出 PRK 術式。PRK 原理是利用雷射能固定能量的焦點、升高局部組織的溫度、進而氣化掉部分角膜最外層的上皮層細胞(epithelium,圖二),達到減少角膜厚度降低折射力的目的(圖三)。

在此技術問世後,PRK 迅速地成為治療近視的首選,但因為要削掉角膜上皮層,同時也氣化了角膜裡的痛、觸覺神經,容易導致術後劇烈疼痛和視力恢復期過長等問題;再加上大面積的傷口直接暴露在外,術後洗頭、洗臉也容易導致感染,所以在新技術出現後,選用 PRK 的患者也逐漸減少。

(圖二)眼球角膜的剖面結構圖。圖片來源/123RF
(圖三)雷射屈光角膜切除術。圖片來源/123RF

雷射原位層狀角膜塑型術(LASIK)

LASIK 為目前雷射治療近視的主要術式之一。為了要減少 PRK 術後疼痛且感染風險高的困擾,科學家思考,是否能改善術式,盡可能地減少暴露在外的傷口呢?在 1990 年代,醫師開始建構另一種術式,也就是現在常聽到的 LASIK。

它所氣化的部分和 PRK 不同,主要是削除角膜裡的基質層(stroma)、盡可能地保留上皮層組織完整性;手術先切出一個類似「C」的傷口、創造並掀開一片角瓣膜(corneal flap),然後以雷射直接氣化、雕塑基質層細胞後再將角瓣膜覆蓋住傷口(圖四)。和 PRK 相比,LASIK 較少暴露於外界的傷口,感染風險較低。

(圖四)雷射原位層狀角膜塑型術。圖片來源/123RF

由於術後恢復期較短且傷口較不會感到疼痛,使 LASIK 逐漸取代 PRK,成為主流術式之一,目前接受 LASIK 的眼球超過數百萬顆以上。

微創角膜透鏡提取術(SMILE)

為什麼要一直改良手術?因為醫學界希望能減少破壞角膜神經、縮小暴露外界的傷口。角膜是布滿神經的組織,能感受細微異物、刺激淚水分泌,達到排除異物、潤滑眼球的功能。神經束從內而外伸出、穿出鮑曼氏膜(Bowman’s membrane)並彎曲近直角、在上皮層細胞和鮑曼氏膜之間形成豐富的神經末梢(圖二)。

從角膜神經的分布可以推測出,最早的 PRK 氣化上皮層細胞的缺點,就是削除了神經末梢,造成傷口大面積的暴露,進而導致術後疼痛。而 LASIK 雖然減少了傷口暴露,但由於切出「C」形狀傷口、創造角膜瓣時,也同時切除了大部分的神經,導致大規模的神經受損,進而使眼睛無法自主分泌淚水,引起嚴重的乾眼症。所以科學家持續地構思新的解決方法。

相較於前兩種術式,SMILE 的歷史最短,它起源於 2002 年德國團隊的想法,直到 2007 年才開始臨床試驗。幾年後術式逐漸成熟,在 2016 年獲得美國許可治療近視,僅一年時間,全球就累積超過 100 萬次手術。

SMILE 使用雷射「可在特定深度聚焦」的優勢,手術分成兩個步驟:首先,聚焦雷射,隔空在角膜的基質層裡切出一個極小的凸透鏡結構;接著,在角膜表面切出約三毫米(mm)的小傷口,取出小透鏡。與 LASIK 須開出「C」形狀的傷口、斷開大部分的神經相比,SMILE 的創口較小,理論上切斷的神經比例較少、乾眼症的機率也較低,所以快速地成為患者主要選擇的術式之一。

雖然 SMILE 為較新的技術,但不能就此認定 SMILE 比 LASIK 更優秀。醫療手術仍須視個人體質、需求、經濟能力等,進行專業的個人考量。

雷射以後,連打靶都比較準了

許多人的工作高度仰賴視覺,軍人就是其中之一。在美國,SMILE 可治療近視和散光。去(2021)年《白內障與屈光手術期刊》(Journal of Cataract & Refractive Surgery)刊出一篇論文,研究 37 名軍人(74 顆眼睛)在 SMILE 術後的短期視力改變 。術前,患者皆有輕至中度的近視或散光,且分別有 10% 和 20% 的患者反應近視困擾了他們的工作和生活狀態。

而在 SMILE 術後的三個月內,約 96% 的眼睛在不戴眼鏡(裸視)的情況下,視力可以達到正常人的標準[註]。而原先生活和工作受到視力問題困擾的患者,全都降為 0%。在感受度調查也發現,約 83% 患者對手術後擁有的視力更加滿意。其中 14 名軍人在手術前後都接受槍法打靶測試,儘管統計結果並無顯示出差異,但手術後的打靶成績稍稍高了些。不過,仍不能認為雷射近視手術使槍法更精準。

[註]正常視力的標準為裸視遠視力(uncorrected distance visual acuity , UDVA),意思是在史奈侖(Snellen)視力表裡,能看到 20/20(對應視力約 1.0)或更小的字。

手術的功效可以維持多久?     

中國上海復旦大學附屬眼耳鼻喉醫院,發表了一系列長期的研究,追蹤接受 SMILE 手術後的患者多年,並討論他們的視力改善。團隊招募了 26 人(26 顆眼睛,皆為單眼接受手術),接受 SMILE 約七年或更久。發現 26 顆眼睛在術後七年的視力,比七年前戴眼鏡時更好!以史奈侖視力表上 20/20 的字母為標準,術前 96% 的眼睛戴眼鏡時可看清楚,術後有 100% 的眼睛在裸視或脫離眼鏡後可看清楚。

而視力表裡更小的一行字(20/16,對應視力約 1.2),術前有 38% 的眼睛戴眼鏡時可看清楚,術後有 73% 的眼睛在裸視或脫離眼鏡後可看清楚。再小一行的字(20/12.5,對應視力約 1.6),有 19% 的眼睛在雷射手術後可辨識清楚;而手術前,所有的眼睛在戴眼鏡後,都無法看清該行字。

換言之,經過近視雷射手術後的患者不僅擺脫了眼鏡,視力還可回到或優於配戴眼鏡前的水準;在散光方面,所有人在術前都有輕至中度不等的散光,而手術七年後,幾乎所有人都減輕為輕度散光。

雷射後會有後遺症嗎?

任何醫療手術都會有副作用,SMILE 最常見的術後副作用是乾眼症。儘管多個研究都認為,SMILE 的乾眼症比例及嚴重度都比 LASIK 少,因為和 LASIK 相比,SMILE 的優勢是創口較小且切斷的神經較少,因此術後保有較多神經,眼睛控制淚腺的能力較佳,乾眼症也較輕微,且恢復期較短。但這不代表不會出現乾眼症,和未接受手術的眼睛相比,SMILE 後眼睛分泌的淚水仍可能比較少。因此術後的自我照護,例如短期內避免感染和定時且長期地使用人工淚液,是雷射治療近視的必要作業。

儘管 SMILE 是安全的手術,且全球已有百萬例手術的經驗,但仍可能有手術中途失誤的情況發生,例如移除雷射切除的部分時,仍有殘存組織遺留在角膜內,或是失誤而切穿角膜上皮組織等。根據統計結果,這些手術中途失誤的發生率總和小於 1%,且似乎和醫護團隊的學習曲線有關,可能新手醫師比較容易發生手術中途失誤。不過,SMILE 令人最有感的副作用應該是金額,價格在十萬以上,並不是能輕鬆負擔的數字。

(圖五)筆者接受 SMILE 後切下來的角膜。LASIK 和 PRK 是直接氣化角膜組織,所以不會有角膜紀念品。圖片來源/作者拍攝
  • 〈本文選自《科學月刊》2022 年 5 月號〉
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