今年 1 月起震撼世界的 COVID-19（也稱武漢肺炎、新冠肺炎），一開始在武漢時看似來勢洶洶，非常兇狠。不過現在已經知道，這種疾病對大多數感染者的殺傷力都不是太強，麻煩的是傳播能力強大；假如防疫措施不夠周密，能在不長的時間內感染大量人口，即使重症者的比例不高（即占總人口的比例更低），也將累積不少人數。

為什麼不同人感染病原體 SARS-CoV-2（應該稱為 SARS二世冠狀病毒，但是常被翻譯為新冠病毒）後症狀差異如此明顯？高齡、肥胖、心血管疾病的人重症機率明顯較高，不過多數老人最終仍能康復，卻也有些年輕人相當嚴重。

SARS二世顯然有多種致病方式。最近有兩項研究指出，第一型干擾素（type I interferon）的缺失，也許影響超過 10% 的重症患者。

這兩項研究的領導人都是洛克斐勒大學的 Jean-Laurent Casanova，他是研究遺傳變異與疾病關係的行家 。他主導的其中一篇論文報告：約 3.5% 重症者由於遺傳基因缺失，導致第一型干擾素生產不足。另一篇論文的發現更加驚人：高達 10% 重症者存在自體免疫抗體，會攻擊自己的干擾素。¹

干擾素生產線有遺傳缺陷

第一型干擾素有很多款，是一群與免疫相關的細胞激素。有些人出於遺傳因素，製造干擾素先天就不如人。過往研究發現有些製造干擾素有瑕疵的人，感染流感等病毒後，發展為重症的機率也高。SARS二世病毒是否也是如此呢？

這項研究調查 659 位肺炎重症者，其中 13.9% 死亡；他們年紀介於 1 個月到 99 歲，74.5% 是男生，25.5% 女生。製造第一型干擾素的基因是已知的，因此研究者查看相關基因是否有所缺損。其中 113 人在 12 處相關基因位置上，至少有一處看起來可能有問題。²

進一步實驗確認，這批可疑目標中至少有 8 個基因，24 處位置的遺傳變異，會讓基因無法正常作用。也就是說 659 位重症者中至少有 23 人，由於遺傳缺失而影響第一型干擾素製造，比例為 3.5%。

這 23 人的年齡介於 17 到 77 歲，各種祖源都有，因此第一型干擾素生產不足的問題，似乎不限於特定族群，而是全人類共通。遺傳與武漢肺炎症狀的關係，這是因果關係比較明確的第一個研究。

此一研究以外，最近有其他人以全基因組關聯性分析（GWAS），發現第 3 號染色體上有一段序列，和症狀嚴重的機率有關。而且奇妙的是，那段 DNA 可以追溯到數萬年前智人與尼安德塔人的混血。問題是儘管在統計上見到關聯性，那段 DNA 區域為什麼造成影響，仍毫無頭緒。³

• 延伸閱讀：源自尼安德塔人的DNA，讓WARS嚴重機率增加？

扯後腿的自體免疫抗體

缺乏第一型干擾素，免疫作用受到影響十分合理，而 Jean-Laurent Casanova 主導的另一項研究，還發現干擾素被影響的另一種方式。

抗體是人體接觸入侵者以後，製造出來針對入侵者的武器。有時候抗體卻會攻擊自己的細胞、組織，把自己人當外人打，導致所謂的「自體免疫疾病」。已經知道極少數人的血液中，存在某些 IgG 中和抗體，會攻擊自己的第一型干擾素。

這項研究調查 987 位肺炎重症患者，和 663 位輕微到無症狀的感染者，病情嚴重時的血液樣本，以及疫情爆發前 1227 位健康人士的血液樣本。健康的 1227 人中，4 人具備會攻擊第一型干擾素的抗體，比例為 0.33%；可見沒有感染病毒的時候，已經有很低比例的人具備這類抗體。⁴

沒大事的都沒有，出大事超過10%有

第一型干擾素有很多款，只要偵測到會攻擊任何一款干擾素的抗體就算數。如此一來，987 位重症者中高達 135 人擁有一種以上抗體，比例為 13.7%；其中至少 101 人的抗體確實能抑制第一型干擾素作用，比例為 10.1%。

有些專家懷疑這些針對干擾素的抗體，是因為感染病毒才出現。然而，免疫反應刺激 IgG 抗體生產至少要經過好幾天，從患者血液中偵測到抗體的時間推算，他們應該本來就具備這些抗體，和感染病毒無關。

其他實驗則證實這群人的抗體，不論在體外實驗或真正的人體內，確實有抑制干擾素的效果。最驚人的是 663 位輕微到無症狀者，0 人擁有抗體。

歸納如下：

本來就有極低比例的人，擁有會攻擊第一型干擾素的抗體；感染 SARS二世之後沒大事的都沒有抗體，出大事的超過 10% 有抗體。

老人、男生，更危險！

為什麼有些人具備攻擊第一型干擾素的抗體，原因並不清楚；不過觀察指出，和性別、年齡非常有關係。

在沒有扯後腿抗體的重症者中，男生比例為 75%；有抗體的 101 人中則高達 95 人，比例達到 94%。擁有抗體的人年齡介於 25 到 87 歲，所以從小到老都可能有抗體；但是年紀大的人比例較高，超過 65 歲占 49.5%。

不同人感染 SARS二世的症狀差異很大，此研究提供一點合理的解釋，為什麼老人、男生重症的比例，比年輕人、女生更高。因為擁有攻打第一型干擾素抗體的人，老人、男生的比例，比年輕人、女生更高。不過他們平時沒有差異，都一樣健康，要感染病毒後才有影響。

有些專家感到驚訝，因為女生比較容易出現自體免疫疾病，這兒卻是例外。形成這類抗體的原因，或許和 X染色體的性聯遺傳有關。女生有 2個 X染色體，每個 X染色體都有一半機率被關閉；男生只有 1 個X染色體，只要分配到一定會表現。不過目前這只是猜測，仍然缺乏可靠證據。

第一型干擾素影響超過10%重症

由 Jean-Laurent Casanova 主導的 2 項研究，都發現第一型干擾素缺失，會影響感染 SARS二世病毒後重症的機率。

這兩項研究各自找到第一型干擾素有問題的重症患者們，彼此條件沒有重複，也就是有扯後腿抗體的人沒有遺傳缺陷，遺傳缺陷者沒有抗體。研究的取樣母體不一，不適合直接相加，不過仍然能推論這是影響症狀的一大因素，超過 10% 重症與第一型干擾素有關。考量到重症者總比例很低，這方面影響不可小覷。

第一型干擾素與 SARS二世病毒的關係值得繼續關注。根據上述發現，衍生出一些有應用價值的推論：

第一，第一型干擾素有缺陷的人，平時多半沒有健康問題，面臨 SARS二世病毒挑戰時才會顯現。

第二，沒有會攻打第一型干擾素抗體的人，感染後也可能發展為重症，但是有抗體的絕對是重症的超級高風險群，必需嚴加注意。

第三，康復者血液中擁有對抗 SARS二世病毒的抗體，抽血轉移給另一位病患也許有治療效果。但是假如康復者血液中也有攻擊第一型干擾素的抗體，輸血可能會很危險，必需排除。

第四，干擾素在感染初期是對抗 SARS二世病毒的重要武器，可是有抗體的人，給予第一型干擾素治療很可能無效。不過第一型以外，其他第二型、第三型干擾素也許仍然有用。

第五，由於遺傳缺陷而無法生產第一型干擾素的患者，給予第一型干擾素或許有效。

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參考資料

1. Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients
2. Zhang, Q., Bastard, P., Liu, Z., Le Pen, J., Moncada-Velez, M., Chen, J., … & Rosain, J. (2020). Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science.
3. Zeberg, H., & Paabo, S. (2020). The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Nature.
4. Bastard, P., Rosen, L. B., Zhang, Q., Michailidis, E., Hoffmann, H. H., Zhang, Y., … & Manry, J. (2020). Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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• 作者／伊丹．班—巴拉克
• 譯者／傅賀

上一節，我提到了犬蛔蟲，我好不容易才忍住沒有提另外一種寄生蟲：蠕蟲。這類寄生蟲成員眾多，個個都是入侵或躲避免疫系統的行家，牠們有許多花招可以幫助牠們在人體內存活下來、繁榮昌盛。牠們之所以需要這些花招，是因為作為寄生蟲，牠們的個頭太大了，免疫系統不可能看不到牠們。即使是較小的蠕蟲物種，也有幾公釐長，跟病毒或細菌比起來，可謂龐然大物。

在世界上許多較貧窮的地區，由於衛生條件較差，蠕蟲帶來了無盡的痛苦：據統計，世界上約四分之一的人口感染了某種類型的蠕蟲。衛生機構正在嘗試使用預防、清潔的手段和抗蟲藥物來緩解疫情。與此同時，在已開發國家，人們已經成功消滅了蠕蟲疾病。

也許有點過於成功。

免疫反應有幾種不同的形式。我們理解得最透徹的兩種是 Th1 和 Th2（Th 代表輔助 T 細胞，這是一種重要的 T 細胞）。它們的細節比較複雜，但大體畫面是這樣的：這兩種反應處理的是不同類型的感染——Th1 類型的輔助 T 細胞會向吞噬細胞和胞毒 T 細胞發出啟動訊號。聽到「集結號」之後，這些細胞會追蹤並摧毀任何被病毒或特定細菌感染的人類細胞。與此相反，Th2 反應是直接攻擊那些尚未入侵人體的病原體，Th2 細胞會啟動一種叫作嗜酸性球（eosinophils）的免疫細胞，來殺死蠕蟲。只要一種 Th 反應上調，另外一種就會下調。這種機制是合理的，因為這樣可以節約身體的資源，並降低免疫反應的副作用。

蠕蟲激發的正是 Th2 反應。有人因此認為，此消彼長，在那些蠕蟲病發病率較高的國家，過敏反應（ Th1）的概率恰恰因此更低。（在過去幾十年裡，已開發國家裡出現過敏反應的人越來越多）。流行病調查顯示：蠕蟲越是肆虐，過敏反應就越少。

蠕蟲採取的各種躲避和反擊策略，以及牠們的存在本身，都會對免疫系統產生影響。一個效果就是牠們會抑制發炎反應——要知道，世界上有許多人巴不得他們的發炎反應受到一點抑制呢。

因此，許多患有慢性自體免疫疾病（比如，發炎性腸道疾病）的人現在正在接受蠕蟲療法（用的是鉤蟲），針對其他發炎疾病的臨床治療也正在測試。

這聽起來有點怪誕：有人竟希望——不，堅持要——被寄生蟲感染。他們向醫生求助，醫生給他們的藥是一小杯鉤蟲卵，然後他們就喝下去了。在他們的胃裡，這些卵會孵化，幼蟲會爬出來。然後，不知怎的，患者就感覺好多了。當然，鉤蟲不會存活很久（醫生選擇的物種並不會在人體腸道內存活很久，否則就會有新的麻煩了），因此，過一段時間，患者又要接受新一輪的感染，以維持免疫系統的平衡。

當然，如果我們可以不用蟲子（比如使用其中的有效成分，類似某種「鉤蟲萃取物」的藥物）就可以治療疾病，那就更好了。但是，目前還沒人知道到底哪些成分重要——而且似乎要見效，必須要用活的蠕蟲。

為了解釋關於蠕蟲的這個情況，研究人員提出了「老朋友假說」（old-friends hypothesis），這是「衛生假說」的一個改良版。你也許聽說過「衛生假說」，它已經流傳了很長一段時間，但直到一九八九年才由大衛．斯特拉昌（David Strachan）正式提出。他進行的流行病學調查顯示，那些在農場裡或田野邊上長大的孩子要比那些在城市裡長大的同齡人更少患上過敏。從此之後，「衛生假說」就被用於描述許多不同的觀念，其中一些得到了研究支持，而另一些則沒有。

總的來說，老朋友假說的大意是，人類的免疫系統是在一個充滿微生物的世界裡發育的，我們經常要跟許許多多的微生物打交道。我們已經看到了免疫系統跟腸道微生物的密切聯繫，但是這樣的親密關係也可能會擴展到病原體。免疫系統已經對一定程度的接觸和較量習以為常了。現代西方社會，是人類有史以來最愛清潔、刷洗、消毒的階段，我們受感染的機會大大減少——但這破壞了免疫系統的平衡。我們的免疫系統習慣了跟某些病原體對抗，一旦沒有了對手，它就會工作失常。因此，嬰兒和小朋友也許最好要接觸一點髒東西。

顯然，你不希望你的孩子臉上有霍亂弧菌，雖然研究人員在二○○○年發現結核病對預防氣喘有幫助，但這並不意味著你要讓孩子染上結核。但是「髒東西」裡含有許多常見病原菌的減毒突變株（不再那麼有害），這可能對孩子的身體有益。沒有它們，孩子日後也許更容易患上免疫疾病——比如過敏和自體免疫病。

問題是，要多乾淨才算乾淨，要多髒才算髒呢？抱歉，我真的不知道答案。

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