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在世界各地都取得優勢,不只是運氣好?——冠狀病毒的D614G突變(上)

寒波_96
・2020/08/07 ・2986字 ・閱讀時間約 6 分鐘

最先在武漢發跡的 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎),從中國出國深造後短短半年,已經造成 50 萬人死亡;它的病原體 SARS-CoV-2 和 SARS 同屬冠狀病毒,在本文中我們簡稱為「SARS二世」。

從疫情一開始,不斷有人擔心病毒突變變得更厲害。至今 SARS二世的遺傳序列的確已經出現很多變化,但是病毒本來就會一直突變,重要的是對傳染、症狀輕重、治療有沒有影響,這些卻不容易判斷。

SARS二世冠狀病毒的結構,S蛋白質是位於病毒外面的凸起。圖/取自 acebiolab

本次主角突變「D614G」是什麼?

一直到最近才有比較可靠的證據支持,有個突變「D614G」會增加病毒的傳播能力,在病毒從中國擴散到世界的過程中也許是一大關鍵

「D614G」是什麼呢?SARS二世病毒感染細胞時,病毒表面的 S蛋白質(spike protein)會和宿主細胞上的 ACE2 受器結合。S 蛋白質的第 614 號氨基酸種類,比較早的病毒都是天門冬胺酸(aspartic acid),縮寫為 Asp 或 D;突變後衍生的則是甘胺酸(glycine),縮寫為 Gly 或 G。

第 614 號位置從 D 突變成 G,所以簡寫作 D614G

S蛋白質的立體結構,第 614 號氨基酸位於左圖的框框內。圖/取自 ref 3

病毒一直變異很正常,有沒有適應意義需仔細研究

SARS二世是 RNA 病毒,基因組由大約 3 萬個核苷酸組成。相比於其他病毒,SARS二世從今年一月以來的突變不算快速,不過由於感染人數眾多,病毒的族群數量非常龐大,因此不同病毒累積的遺傳差異,整體上仍然相當可觀。

然而,病毒絕大部分的突變,對於繁殖、抗病、傳播等能力,應該都不會有加分的效果(如此適應人類的病毒,突變反而有害的機率多半還比較高)。即使如 D614G 這般不只改變核苷酸,也會改變蛋白質的非同義突變(non-synonymous mutation),大多數時候也少有影響。

要研究某突變是否幫助適應,可以追蹤具備某突變的病毒占整體的比例,有沒有隨著時間增加。然而,疾病的傳播受到許多因素影響,病毒遺傳上的差異時常與適應無關,起伏波動單純只是巧合。假如沒有多重證據,單靠遺傳序列鍵盤辦案,很難分辨序列的變化是否與適應有關。

哪些證據支持 D614G 有助於病毒適應?主要有兩方面,一方面來自各地病毒比例的變化,另一方面是臨床檢驗和實驗測試的結果。

兩款病毒在全世界的相對比例變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

一篇已經正式發表的論文,詳細分析分子層次上的變化。氨基酸層次的 D614G 這個突變,在核苷酸層次是基因組第 23403 號 RNA 由 A 突變為 G 的結果。配備此一突變的病毒,絕大部分在另外 3 處也有變化:第 241、3037、14408 號位置上,都是由 C 突變為 T。1, 2

根據蒐集病毒遺傳序列的 GISAID 資料庫,最早於一月底的中國與德國樣本記錄到 D614G,這批樣本也已經具備另外兩處突變,只差 14408 號沒有;2 月 20 日時 4 處突變齊全的病毒首度出現,很快就遍佈歐洲。不論新突變最初在哪兒誕生,歐洲都是它茁壯的溫床。(台灣首度於 3 月 2 日發現)

武漢和泰國最早期的樣本中也有觀察到 D614G,但是其他突變不存在,很可能是另外的獨立事件,表示 D614G 不只誕生過一次。

兩款病毒 3 月時在歐洲各地的相對比例,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

根據資料庫,4 處突變齊全的病毒,在 3 月 1 日以前 997 個樣本中占 10%;3 月 14951 個樣本中占 67%;4 月 到 5 月 18 日 12194 個樣本中占 78%。全世界合計下:

突變的 G 病毒占整體比例,隨著時間不斷增加

幾乎在世界各地都取得優勢

然而整體比例上升可能只是巧合,或是受到別的因素影響,不足以證實突變有助於傳播。論文更進一步,將樣本拆成不同國家、地區各自分析。

結果相當一致,即使細分到地區的尺度,G 病毒的比例在世界絕大多數地方都有上升,即使是原本 D 病毒已經造成明顯疫情的地區也不例外。只有 2 處例外:冰島、美國加州的聖塔克拉拉郡。

德國、西班牙、英國、冰島的變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

即使新突變真的有助於適應,病毒傳播仍會受到其他因素影響。比方說遺傳加 10 分,環境有利加 5 分,結果比原本多 15 分;環境不利扣 5 分,結果只會多 5 分;環境非常不利扣 20 分,反而比原本少 10 分。各地在不同時候狀況都不一樣,本來就不該有一模一樣的結果。

新版 G 病毒的比例在兩三地增加也許是巧合,但是亞洲、歐洲、美洲絕大部分的地點,例如德國、西班牙、威爾斯、蘇格蘭、英格蘭、澳洲、華盛頓州、加州、紐約州、威斯康辛州等等,不論疫情開始時 D 病毒是否較多,一段時間以後 G 病毒的存在感都變得更高。即使其中有運氣成分,也很可能與病毒的遺傳差異有關。

拆成較小的分區,威爾斯、蘇格蘭、英格蘭的變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

感染D614G突變病毒,上呼吸道病毒量較高

不過光看序列不夠。SARS二世病毒的演化是發生在眼前的過程,假如 D614G 這個改變真有影響,我們應該能見到某些具體的差別

研究英國的雪菲爾教學醫院(Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust) 999 位住院患者,發現感染 G 病毒的病患,RT-PCR 的 Ct 質比較低,意謂他們取自上呼吸道的驗體中,病毒含量較高。

上呼吸道的病毒量較高,可能傳播力也比較強,這是突變增強傳染力的間接證據。

然而,不論感染 G 或 D 病毒,似乎不會影響症狀輕重。這點應該不是太意外,畢竟有些研究發現,即使是無症狀的感染者,病毒量也不輸給症狀嚴重的病患,可見症狀輕重和病毒量未必有關係。

除此之外,好幾個研究戰隊報告的獨立結果,大方向都很類似:D614G 能增加病毒的傳播能力3, 4, 5, 6, 7

下集:結構強化的病毒,傳染力更強——冠狀病毒的D614G突變(下)

延伸閱讀

參考資料

  1. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus
  2. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
  3. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity
  4. Mutated coronavirus shows significant boost in infectivity
  5. D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity
  6. Naturally mutated spike proteins of SARS-CoV-2 variants show differential levels of cell entry
  7. The Spike D614G mutation increases SARS-CoV-2 infection of multiple human cell types

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
146 篇文章 ・ 320 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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爸媽的話左耳進右耳出?其實都是噪音惹的禍!——如何找出最佳「訊噪比」?

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2021/09/24 ・2843字 ・閱讀時間約 5 分鐘

作者 / 林堂智|雅文基金會聽語科學研究中心 研究助理

從生理結構來看,我們可以利用眼瞼作為視覺訊息接收的開關,閉上眼睛就能眼不見為淨。對於聽覺而言,這樣的按鈕也貌似存在,畢竟當一個人發呆、做白日夢時,即使別人喊破喉嚨,他沒有反應就是沒有反應,這不就是關閉聽覺的表現嗎?這種「你有說,但我沒聽到」的現象,究竟是怎麼發生的?讓我們繼續看下去!

常常把我的話當耳邊風!真是夠了!圖/pixabay

耳朵是無辜的!訊息的選擇大腦說了算

耳朵的主要工作僅止於訊息傳遞,而後續的訊息處理工作其實是由大腦完成的,也就是說,當這個全年無休的聲音接收器孜孜不倦地傳遞訊息,最終在眾多雜訊中,該聚焦處理哪些訊息是由大腦決定。在雜訊中聚焦處理訊息的能力稱作「聽覺注意力」。然而,聽覺注意力卻也容易受到認知負荷量噪音的影響。

在處理訊息的過程中,大腦需要提供燃料(認知資源)給聽覺注意力進行運作,然而資源有限[1],若是接收過多或太複雜的訊息,大腦便有可能因為運轉「過熱」而呈現放空或呆滯的狀態。就好比每台電腦都會有特定進行資料運算的空間,一旦超過負荷就會運轉緩慢或甚至當機。同理,當我們處在一個訊息繁雜的環境下,我們的聽覺注意力便有可能會無所適從,讓訊息接收和判斷更困難。

聽你想聽的,是人之常情

還好就如《人海中注意你的聲音、喧鬧中聽見我的名字:認識雞尾酒會效應[2]一文中,筆者透過雞尾酒會效應[3](Cherry,1953)討論聽覺注意力的展現與運轉機制。當訊息繁雜時,我們的注意力能選擇目標訊號來優先處理,並抑制非目標訊息的干擾。不過,若非目標訊息達到可被察覺的門檻(Threshold)時,我們仍會因此分心而被影響。

好比說,下課時正起勁地和同學聊最新的手遊,即使走廊吵雜,一聽到暗戀女孩的笑聲,耳朵還是會立刻豎起,心裡小鹿亂撞地慌張轉頭尋找她的蹤影。不過,當非目標訊息(aka噪音)太大聲時,還是會讓你「充耳,卻沒辦法聞」,想聽也聽不到。

充耳,卻沒辦法聞 ,想聽也聽不到。圖/Pexels

還是充耳不聞?也許就是噪音惹的禍!

噪音是一種人們不想(需)要(unwanted/undesired)的聲音,它不但會干擾思考、工作與日常,也會為身心理健康帶來負面影響。[4]日常生活中,噪音無處不在,不論是捷運站、學校教室、甚至是家中客廳的噪音皆可能影響語音察覺能力。過去研究顯示,70 dBA 以上的環境噪音(相當於使用吸塵器的音量)對於聽覺注意力有顯著的負面影響。[5] Zhang 等人的研究指出,在學校的環境噪音下(如:操場遊戲聲、電風扇運轉聲、窗外車流聲等),孩子於視覺追蹤作業的反應速度、任務準確性與注意力表現皆較差。[6]尤其在達 75dB SPL 的高強度噪音下,孩子需要耗費更多的認知資源才能維持注意力來接收與處理訊息。Fernandes 等人也發現高強度噪音會讓孩子的閱讀與理解作業表現較差。[7]

找出最好「訊噪比」,讓我們和噪音共處

然而,環境噪音的問題並非無法解決,現今許多科技產品,像是很多老師會佩帶的小蜜蜂麥克風,就能在教學現場克服環境噪音。這類科技產品可以讓目標訊息(老師說話的內容)更大聲,用來蓋過環境噪音,讓學童聽得更清楚。

訊息和噪音音量的比值又稱為訊噪比(Signal-to-Noise Ratio),可用於反映訊號清晰度。訊噪比值越高越有利於聆聽;當訊噪比越低或為負數時,則代表噪音比訊號的音量來得大,不利聆聽,就算想聽也是聽不清楚的。若要有效傳遞聲音訊息,較為理想的狀態是提高目標音量或是降低噪音音量,讓訊噪比維持在利於聆聽的值。

訊噪比值的高低,決定訊號內容的清晰度,也許試著將聲音訊號再放大聲一點或降低噪音的音量,打造利於聆聽的環境。圖/雅文基金會

別一竿子打翻一船人!你懂低訊噪的好嗎? 

雖然訊噪比和聆聽品質有關,但噪音真的只能夠扮演反派角色嗎?其實訊噪比的機制主要圍繞著「遮蔽」(Masking)的概念。當我們感知到噪音多於目標訊息時,則表示噪音已遮蔽目標訊號,可能因此發生訊息缺漏或難以察覺目標訊號的情況。

噪音遮蔽可分為能量遮蔽(energetic masking)與訊息遮蔽(informational masking)。[7] 能量遮蔽指噪音在時間和頻率上與目標音重疊,主要發生在聽覺外周(auditory periphery),例如隔壁鄰居的狗吠聲被豪大雨聲蓋過去了。訊息遮蔽則是噪音與目標音訊息由於其在認知層次上的相似性而在處理的過程中所造成的遮蔽。好比台語使用者聽到「脫口罩」時,因週遭環境語音的干擾,而聽成「脫褲走」的訊息判斷錯誤。[8,9] 

我們也能善用噪音遮蔽的特性改善生活品質。比如說,在日本或誠品書店洗手間常見的「音姬(OTOHIME)」機台會在有人如廁時,自動發出涓涓流水聲,用來遮蔽解放的尷尬聲響。聽覺系統作為全年無休的勞工,即使我們在睡覺,他仍在運作;因此只要有突然的聲音(狗叫聲、汽車引擎聲、打鼾聲等),皆可讓大腦警覺而使你驚醒。此時,頻率平穩一致的白噪音(吹風機、電風扇)和粉紅噪音(下雨聲、營火聲)就十分好用,可以遮蔽影響睡眠的外界聲音變化,達到噪音消除的作用,讓你一夜好眠。

噪音用得恰,如廁不尷尬。圖/tohoint.co.jp

不論處在哪種生活情境,噪音無處不在,且難以殲滅,不過我們可以使用一些策略來改善生活品質。例如:尋找適當的位置(背對噪音源或移駕到安靜角落)讓聆聽更輕鬆,或使用科技產品來降低噪音或提升目標音量,以凸顯目標訊息內容。最後,善用遮蔽效應即可抵銷噪音,提升學習、工作,甚至是休息時的效率與品質[10]

參考資料

  1. Kahneman D. (1973). Attention and Effort. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall.
  2. 雅文兒童聽語文教基金會(2021)。人海中注意你的聲音、喧鬧中聽見我的名字:認識雞尾酒會效應。泛科學
  3. Cherry, E. C. (1953). Some experiments on the recognition of speech, with one and with two ears. The Journal of the Acoustical Society of America25(5), 975–979.
  4. Fink, D. (2019, December). A new definition of noise: noise is unwanted and/or harmful sound. Noise is the new ‘secondhand smoke’. In Proceedings of Meetings on Acoustics 178ASA (Vol. 39, No. 1, p. 050002). Acoustical Society of America.
  5. Schlittmeier, S. J., Feil, A., Liebl, A., & Hellbrück, J. (2015). The impact of road traffic noise on cognitive performance in attention-based tasks depends on noise level even within moderate-level ranges. Noise & Health, 17(76), 148-157.
  6. Zhang, Z., Zhang, Y., & Kang, J. (2018). An Experimental Study on the Influence of Environmental Noise on Students’ Attention. In The 11th EuroNoise Conference, Crete.
  7. Fernandes, R. A., Vidor, D. C. G. M., & Oliveira, A. A. D. (2019). The effect of noise on attention and performance in reading and writing tasks. In CoDAS 31(4). Sociedade Brasileira de Fonoaudiologia.
  8. Yang, Z.-G., Song, Y.-W., Zhang T.-T., Li, L. (2014). The subcomponents of informational masking: Evidence from behavioral and neural imaging studies. Advances in Psychological Science, 22(3), 400-408.
  9. 徐灿、杨小虎、汪玉霞、张辉、丁红卫、刘畅(2018)。 语音型噪音对二语者汉语元音声调感知的影响。心理與行為研究16(1):22-30。
  10. Lu, S. Y., Huang, Y. H., & Lin, K. Y. (2020). Spectral content (colour) of noise exposure affects work efficiency. Noise & Health22(104), 19-27.

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雅文兒童聽語文教基金會_96
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雅文基金會提供聽損兒早期療育服務,近年來更致力分享親子教養資訊、推動聽損兒童融合教育,並普及聽力保健知識,期盼在家庭、學校和社會埋下良善的種子,替聽損者營造更加友善的環境。
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