在世界各地都取得優勢,不只是運氣好?——冠狀病毒的D614G突變(上)

最先在武漢發跡的 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎),從中國出國深造後短短半年,已經造成 50 萬人死亡;它的病原體 SARS-CoV-2 和 SARS 同屬冠狀病毒,在本文中我們簡稱為「SARS二世」。

從疫情一開始,不斷有人擔心病毒突變變得更厲害。至今 SARS二世的遺傳序列的確已經出現很多變化,但是病毒本來就會一直突變,重要的是對傳染、症狀輕重、治療有沒有影響,這些卻不容易判斷。

SARS二世冠狀病毒的結構,S蛋白質是位於病毒外面的凸起。圖/取自 acebiolab

本次主角突變「D614G」是什麼?

一直到最近才有比較可靠的證據支持,有個突變「D614G」會增加病毒的傳播能力,在病毒從中國擴散到世界的過程中也許是一大關鍵

「D614G」是什麼呢?SARS二世病毒感染細胞時,病毒表面的 S蛋白質(spike protein)會和宿主細胞上的 ACE2 受器結合。S 蛋白質的第 614 號氨基酸種類,比較早的病毒都是天門冬胺酸(aspartic acid),縮寫為 Asp 或 D;突變後衍生的則是甘胺酸(glycine),縮寫為 Gly 或 G。

第 614 號位置從 D 突變成 G,所以簡寫作 D614G

S蛋白質的立體結構,第 614 號氨基酸位於左圖的框框內。圖/取自 ref 3

病毒一直變異很正常,有沒有適應意義需仔細研究

SARS二世是 RNA 病毒,基因組由大約 3 萬個核苷酸組成。相比於其他病毒,SARS二世從今年一月以來的突變不算快速,不過由於感染人數眾多,病毒的族群數量非常龐大,因此不同病毒累積的遺傳差異,整體上仍然相當可觀。

然而,病毒絕大部分的突變,對於繁殖、抗病、傳播等能力,應該都不會有加分的效果(如此適應人類的病毒,突變反而有害的機率多半還比較高)。即使如 D614G 這般不只改變核苷酸,也會改變蛋白質的非同義突變(non-synonymous mutation),大多數時候也少有影響。

要研究某突變是否幫助適應,可以追蹤具備某突變的病毒占整體的比例,有沒有隨著時間增加。然而,疾病的傳播受到許多因素影響,病毒遺傳上的差異時常與適應無關,起伏波動單純只是巧合。假如沒有多重證據,單靠遺傳序列鍵盤辦案,很難分辨序列的變化是否與適應有關。

哪些證據支持 D614G 有助於病毒適應?主要有兩方面,一方面來自各地病毒比例的變化,另一方面是臨床檢驗和實驗測試的結果。

兩款病毒在全世界的相對比例變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

一篇已經正式發表的論文,詳細分析分子層次上的變化。氨基酸層次的 D614G 這個突變,在核苷酸層次是基因組第 23403 號 RNA 由 A 突變為 G 的結果。配備此一突變的病毒,絕大部分在另外 3 處也有變化:第 241、3037、14408 號位置上,都是由 C 突變為 T。1, 2

根據蒐集病毒遺傳序列的 GISAID 資料庫,最早於一月底的中國與德國樣本記錄到 D614G,這批樣本也已經具備另外兩處突變,只差 14408 號沒有;2 月 20 日時 4 處突變齊全的病毒首度出現,很快就遍佈歐洲。不論新突變最初在哪兒誕生,歐洲都是它茁壯的溫床。(台灣首度於 3 月 2 日發現)

武漢和泰國最早期的樣本中也有觀察到 D614G,但是其他突變不存在,很可能是另外的獨立事件,表示 D614G 不只誕生過一次。

兩款病毒 3 月時在歐洲各地的相對比例,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

根據資料庫,4 處突變齊全的病毒,在 3 月 1 日以前 997 個樣本中占 10%;3 月 14951 個樣本中占 67%;4 月 到 5 月 18 日 12194 個樣本中占 78%。全世界合計下:

突變的 G 病毒占整體比例,隨著時間不斷增加

幾乎在世界各地都取得優勢

然而整體比例上升可能只是巧合,或是受到別的因素影響,不足以證實突變有助於傳播。論文更進一步,將樣本拆成不同國家、地區各自分析。

結果相當一致,即使細分到地區的尺度,G 病毒的比例在世界絕大多數地方都有上升,即使是原本 D 病毒已經造成明顯疫情的地區也不例外。只有 2 處例外:冰島、美國加州的聖塔克拉拉郡。

德國、西班牙、英國、冰島的變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

即使新突變真的有助於適應,病毒傳播仍會受到其他因素影響。比方說遺傳加 10 分,環境有利加 5 分,結果比原本多 15 分;環境不利扣 5 分,結果只會多 5 分;環境非常不利扣 20 分,反而比原本少 10 分。各地在不同時候狀況都不一樣,本來就不該有一模一樣的結果。

新版 G 病毒的比例在兩三地增加也許是巧合,但是亞洲、歐洲、美洲絕大部分的地點,例如德國、西班牙、威爾斯、蘇格蘭、英格蘭、澳洲、華盛頓州、加州、紐約州、威斯康辛州等等,不論疫情開始時 D 病毒是否較多,一段時間以後 G 病毒的存在感都變得更高。即使其中有運氣成分,也很可能與病毒的遺傳差異有關。

拆成較小的分區,威爾斯、蘇格蘭、英格蘭的變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

感染D614G突變病毒,上呼吸道病毒量較高

不過光看序列不夠。SARS二世病毒的演化是發生在眼前的過程,假如 D614G 這個改變真有影響,我們應該能見到某些具體的差別

研究英國的雪菲爾教學醫院(Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust) 999 位住院患者,發現感染 G 病毒的病患,RT-PCR 的 Ct 質比較低,意謂他們取自上呼吸道的驗體中,病毒含量較高。

上呼吸道的病毒量較高,可能傳播力也比較強,這是突變增強傳染力的間接證據。

然而,不論感染 G 或 D 病毒,似乎不會影響症狀輕重。這點應該不是太意外,畢竟有些研究發現,即使是無症狀的感染者,病毒量也不輸給症狀嚴重的病患,可見症狀輕重和病毒量未必有關係。

除此之外,好幾個研究戰隊報告的獨立結果,大方向都很類似:D614G 能增加病毒的傳播能力3, 4, 5, 6, 7

下集:結構強化的病毒,傳染力更強——冠狀病毒的D614G突變(下)

延伸閱讀

參考資料

  1. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus
  2. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
  3. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity
  4. Mutated coronavirus shows significant boost in infectivity
  5. D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity
  6. Naturally mutated spike proteins of SARS-CoV-2 variants show differential levels of cell entry
  7. The Spike D614G mutation increases SARS-CoV-2 infection of multiple human cell types

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

關於作者

寒波

生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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