我們的生命被機緣所定義，即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》
「有症狀的人，請戴口罩。」
這是長久以來，預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀，來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現，呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否；於是在疫情蔓延期間，防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩，甚至激進一點的作法，直接規定大眾關在家中、減少移動。
但是病毒真的這麼安分，就只待在呼吸道嗎？透過不同研究，我們可以一窺在 Omicron 出現前，新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。
最受新冠病毒青睞的人體細胞
新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合，是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。
那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢？不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞，都有非常高量的 ACE2。
值得注意的是，與 SARS 病毒相比，新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力，增加了 10～20 倍[1]。
也就是說，當你吸入含有病毒的空氣（機率較低），這些新冠病毒在路過上呼吸道之際，附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10～20 倍，或者更有可能是透過你沾染病毒的手，觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮（機率較高），而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋，為何新冠病毒最初感染階段，都是先在上呼吸道複製，且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下，就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣，SARS 主要感染下呼吸道，且病人要在肺炎重症發病後 3～4 天才具有效感染性。
2020 年新冠疫情剛爆發時，穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪[2]，因為一位被感染的乘客在香港上了船，造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人（占 19.2％），其中超過 50％ 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在，這就是無症狀感染的比例。另外，約有 20％ 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀，以及 30％ 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看，最大宗的感染者（80％）呈現輕微或無症狀。
而根據研究，24％ 的確診者，眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性，陽性率約可維持五天左右。
現在就很清楚，為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子，這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮，就是病毒入侵人體的要害，同時是人體系統受到影響的元凶，值得持續探討。
免疫機制控制病毒不亂竄
病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中，我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時，人體有足夠的時間，透過自身的先天性免疫反應對付病毒。
當免疫系統開始作用，我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的，病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道，附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑，無論是鼻咽或是唾液快篩，很容易從這些部位檢測到病毒。
如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強，透過上呼吸道局部的免疫反應，將病毒圍堵並控制，就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮，並沒有影響到關鍵的人體功能（嬰幼兒除外，因為他們的呼吸通道較窄小，若有任何發炎腫脹，就可能造成呼吸困難的緊急狀況），因此新冠感染者多數呈現無症狀，或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下，有效地抵抗了病毒的入侵；大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。
但若是入侵的病毒量過高，或個人先天性的免疫力不足，病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀，甚至呼吸衰竭，可能發生在 1～3％ 的人身上，而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。
德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料[3]，認定 86％ 的死因為新冠病毒感染，14％ 為其他共病。研究發現，肺部的病變，以及病毒侵襲肺細胞，以至於大量發炎細胞浸潤，從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。
新冠病毒讓我們再度正視，肺臟這個重要器官，因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因，肺炎都有上榜，可見不論健康與否，一不小心，肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。
病毒與你的「表面關係」可以很長久
我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道，除此之外，它還有其他落腳處嗎？
回答這個問題之前，得先釐清一個重點：不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部，Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。（參見第三章）
為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡？根據觀察，新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀，也就是現在俗稱的「長新冠」（Long Covid）。病毒學家因此懷疑，病毒是否透過不同機制持續存活在人體內，造成更深層的器官感染，才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。
事實證明，的確如此。
除了呼吸道的分泌物及口水（咽喉感染相關）等新冠診斷的主要檢體外，糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象，頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏，甚至可以監測變異株的多寡[4]。
腸胃道：病毒長存的溫床
病毒不只頻繁出現在糞便中，還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究[5]，針對 113 名新冠輕症與中症的病人（重症已被排除），追蹤研究十個月，收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。
結果發現，在確診後的第一週內，49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA； 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA，但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性，而在七個月後， 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後，發現胃腸道症狀（腹痛、噁心、嘔吐）與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。
作者同時提醒，以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力，可能也會表現出清除率（每單位時間去除某種物質）的差異，這是病毒變異株固有的生物學特點，可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內，也會受到自然感染生成的免疫反應，或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。
另一項多中心的合作研究[6]，長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月，發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變（沒有減少），還出現單株抗體細胞有更新的現象，表達的抗體具有更多抗原差異，但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後，這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應，而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出，14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA，同時呈現陽性免疫反應。
病毒不只長存於腸胃，而且還是活跳跳的病毒。另一項研究[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患，在確診一年之後，還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是，免疫功能低下的患者，同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言，這些研究結果以及新興的長新冠研究，提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處，且可以長期影響症狀的可能性。
最後我們要問，除了上述提及的部位，還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎？我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現，以便在執行防疫措施時，可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊，否則防疫很容易落入草木皆兵，造成不必要的恐慌與浪費資源。
* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異，本文部分內容不適用於 Omicron 感染。
——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》，2022 年 11 月，商周出版，未經同意請勿轉載。
參考資料
- Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
- Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
- von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
- Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
- Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
- Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
- RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2
