被 Covid-19 感染後，病毒進入人體後去了哪裡？嗜好你哪一個細胞？——《從一個沒有名字的病開始》

本文轉載自食藥好文網

• 文／黃育琳 食品技師

民以食為天，你吃的食物是安全的嗎？

中國大陸上海市在 1988 年曾因毛蚶貝類污染而爆發 A 型肝炎疫情，造成約 30 萬人感染，其中 47 人死亡 ^[1]。

我國於 2014 年 10 月至 11 月期間，急性病毒性 A 型肝炎本土病例達 30 人（其中 25 人住院），經衛生福利部疾病管制署（以下簡稱疾管署）與衛生局調查發現，多數病例於潛伏期間有生食蠔類（牡蠣）、文蛤或蛤蜊等貝類水產品 ^[2]。

這起事件極有可能是所謂的「食媒性疾病」。

何謂食媒性疾病？

食媒性疾病或稱食源性疾病（foodborne illness or foodborne disease）是指經由吃進被污染的食物或飲水等所致的疾病，常見症狀包含噁心、嘔吐、腹痛及腹瀉等。

依世界衛生組織的資料顯示，全球每年約有 6 億人因食用受到污染的食物或飲水而生病，其中 42 萬人死亡，又以兒童占多數。學童在校園中常暴露於共同的飲食及水源，人與人之間接觸密切，傳染病原很容易透過飛沫、糞口與接觸途徑傳播，易造成校園群聚感染事件發生 ​​^[3]。

但追溯污染源並不容易，食物在種植（或養殖）、採收、儲存、運送、製造、加工、包裝及烹調等任一階段都有可能被污染。且旅行和國際貿易頻繁更是提高被污染食品跨國散播的可能性 ​​^[3]，使農場到餐桌的食安管理顯得十分重要。

A 肝病毒之分布

一開始提到因吃下受 A 型肝炎病毒（Hepatitis A virus，以下簡稱 A 肝病毒）污染的食物而感染 A 型肝炎，就是很典型病毒型食媒性疾病的例子。

A 肝病毒的流行主要與當地的衛生環境有關，主要流行地區包括亞洲、非洲與中南美洲等地區，尤以東南亞、印度、中國大陸等地區較為嚴重。

在開發中國家，人民多半在嬰幼兒時期，常因攝入受 A 肝病毒污染的水或食物而感染（通常 6 歲以下兒童感染約有 70% 無臨床症狀或症狀輕微），成年後多半已具有免疫力。

然而在已開發國家，衛生環境大致較佳，很多年輕人並未感染過 A 肝病毒而不具免疫力。臺灣便是如此，大部份的兒童及青少年（尤其是都會地區）都未具 A 型肝炎抗體，使爆發流行的風險增加 ^[1]。

A 肝病毒之特性與感染症狀

A 肝病毒是一種無套膜，直徑約為 27 nm 的 RNA 病毒，潛伏期約 15～50 天，其所引起的 A 型肝炎，屬第二類法定傳染病 ​​^[1]。

患者臨床症狀包含發燒、肌肉酸痛、疲倦、食慾不振、腹部不適、噁心、甚至嘔吐等，持續幾天後，病人會出現有茶色尿或併有眼白變黃（即黃疸）的徵兆，急性 A 型肝炎並無特殊療法，通常採一般的支持性療法即可痊癒 ^​​[1]。

而 A 肝病毒主要是透過糞口途徑傳播，最可能被污染的食品或飲料如水果、蔬菜、貝類、冰和水（包括冷凍或未經澈底加熱），感染者沒有確實洗手並接觸其他東西也會造成病毒傳播 ^[1]。

不過 A 肝病毒的生命力頑強，對胃腸道極端的 pH 值和酶之耐受性高，能在不利條件下存活，被污染的食物需加熱超過攝氏 85 度且持續至少一分鐘才足以使 A 肝病毒失去活性。

再加上只要有極少量病毒顆粒存在便足以使人致病，所以即使食品所含的病毒量很低，仍具有食品中毒之風險 ^[4]。

食品從業人員基本要求《食品良好衛生規範》

為了避免食品受到病毒污染，食品從業人員的「衛生管理」就非常重要，我國行政院衛生福利部為了確保食品業者之衛生管理，已制定《食品良好衛生規範準則》（The Regulations on Good Hygiene Practice for Food, GHP）。

GHP 是食品業者確保其食品在製造、加工、調配、包裝、運送、儲存、販賣、輸入、輸出等過程中的安全衛生與品質，是最基本要求，所有食品業者皆應實施 GHP，在 GHP 附表二即說明：

食品從業人員經醫師診斷罹患或感染 A 型肝炎、手部皮膚病 、出疹、膿瘡、外傷、結核病、傷寒或其他可能造成食品污染之疾病，其罹患或感染期間，應主動告知現場負責人，不得從事與食品接觸之工作。

雖然是安全衛生品質的基本要求，卻還是有不少業者會疏忽，導致感染事件重蹈覆徹。

最佳預防方式就是注重衛生管理

除了 A 肝病毒之外，諾羅病毒、E 型肝炎病毒及沙波病毒皆是常見的病毒型食媒性疾病，這些病毒感染均無特效藥物可治療，僅能採用良好的支持性療法幫助病人痊癒。

因此最佳的預防感染方式就是做好衛生管理，包含：

1. 個人衛生：準備食品前及進食前，還有如廁後皆要確實洗手。
2. 在飲食衛生：飲水要煮沸再飲用，所有食品都應清洗乾淨並澈底加熱，不生食。
3. 環境衛生：維護廁所環境清潔，廚房及飲食用具要保持清潔。

1. 衛生福利部疾病管制署，2018。急性病毒性 A 型肝炎  疾病介紹。
2. 衛生福利部食品藥物管理署，2023。A 型肝炎病毒(Hepatitis A virus)。
3. 衛生福利部疾病管制署、國立臺北教育大學，2016。食媒性疾病防治 教師指引手冊。臺北市：衛生福利部疾病管制署。
4. Bozkurt, H., Phan-Thien, K. Y., van Ogtrop, F., Bell, T. and McConchie, R. 2021. Outbreaks, occurrence, and control of norovirus and hepatitis a virus contamination in berries: A review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 61:1 116-138.

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「醫師，我的瘀青又跑出來了。」60 多歲的陳女士一邊說一邊拉起袖子秀出手臂上的瘀斑。

她是免疫性血小板減少症患者，已經有十幾年的病史，因為病情的關係長期需要使用低劑量類固醇，雖持續回診監控，但血小板偶爾還是會降到很低的狀況，讓她有點擔心。

臺北榮民總醫院內科部輸血醫學科陳玟均醫師指出，免疫性血小板減少症 ITP（Immune thrombocytopenia）是一種自體免疫疾病，患者的免疫系統產生自體抗體攻擊自己的血小板，使血小板數量減少。正常的血小板數量約 15～40 萬／μL，而患者的血小板數量可能只有數萬／μL，甚至只有數千／μL，因此會增加自發性出血的風險。免疫性血小板減少症 ITP 的發生率約十萬分之五，較常發生在 15 歲以下、60 歲以上，或自體免疫疾病患者^[1]。

當患者血小板降低時，皮膚容易出現出血點，或是一片一片的瘀青，因此可能需要調高類固醇的劑量，然而在使用較高劑量的類固醇後，患者常感到生活品質變差。陳玟均醫師說，類固醇、免疫抑制劑還有血小板生成藥物都是治療的選項，患者可以檢視自己的狀況或對於生活品質的期待，與醫師溝通適合自己的治療。

血小板是非常重要的血球，能夠促使血液凝固，發揮止血的功能。陳玟均醫師說，當血小板數量過少時，就容易出現出血的狀況。免疫性血小板減少症患者的皮膚可能有點狀出血，或是大片瘀斑，所以被稱為「紫斑症」。患者的黏膜也容易出血，例如流鼻血、牙齦出血、口腔出血等，甚至會有血便、血尿的狀況。女性患者可能有月經流血不止的問題。

如果出血發生在較關鍵的部位，例如顱內出血、腹腔出血、消化道出血，可能造成嚴重併發症，危及性命。

目前免疫性血小板減少症是以類固醇作為第一線治療，透過抑制免疫系統來減少血小板的破壞。陳玟均醫師說，類固醇治療的效果快、費用低，但是因為在長期使用類固醇後，可能出現多種副作用，例如月亮臉、水牛肩、中樞性肥胖、血糖升高、血壓升高、骨質疏鬆、容易感染等，所以目前的治療指引是希望病人不要使用類固醇超過 6 週。

陳玟均醫師說，「目前的治療準則是先給予類固醇，若發生嚴重出血時或是懷孕婦女、小孩則是可以使用免疫球蛋白做為第一線的治療，如果效果不佳或在 6 週內還沒有辦法拿掉類固醇，可能會開始使用其他免疫抑制劑、單株抗體、血小板生成藥物等治療。」其中類固醇、免疫抑制劑能夠減少血小板破壞，而血小板生成藥物則能夠促進血小板生成，幫助提升血液中血小板的數量，包含需回醫院施打的皮下注射針劑以及口服藥物。

在與陳女士討論後，為患者申請血小板生成藥物，讓血小板數量回升，並且減低免疫抑制藥物的使用。後續患者也順利停掉類固醇，減少病人擔心的感染、骨質疏鬆等風險。

陳玟均醫師補充，「如果血小板減少超過 12 個月，會考慮脾臟切除手術，以減少血小板的破壞。但是脾臟是個與免疫功能有關的器官，切除脾臟後可能會影響免疫力，容易遭到某些病原的感染，因此近幾年來，由於藥物的進步，已經較少人接受如此侵入性的手術治療了。」

陳玟均醫師說，以臨床上的觀察，血小板生成藥物的副作用相較於類固醇，較可以被病人接受，因此患者的服藥順從性普遍比較好，部分患者可能有肌肉痠痛、腸胃不適的狀況，也需要定期監測肝功能。

免疫性血小板減少症的治療目標是讓血小板數量至少維持在 5 萬／μL以上，患者於日常生活中比較不需要擔心流血不止的狀況，但也需要考量治療後血小板過高亦會有血栓產生的風險。陳玟均醫師說，在追蹤治療的過程中，醫師都會依照患者的狀況，適時調整藥物。

筆記重點記起來

1. 免疫性血小板減少症 ITP 是自體免疫疾病，會導致血小板數量過少。
2. 症狀：患者的皮膚可能出現出血點或瘀斑，牙齦、口腔、鼻腔可能有流血不止的狀況，也可能出現血便、血尿、月經異常出血。請務必盡快至血液科檢查，以免造成嚴重併發症。
3. 治療：免疫性血小板減少症會使用類固醇治療，一般建議不要使用超過 6 週。醫師會視病況搭配免疫抑制劑、血小板生成藥物等藥物，類固醇、免疫抑制劑能夠減少血小板破壞，血小板生成藥物能夠促進血小板生成。
4. 血小板生成藥物：分為針劑與口服兩種，長期使用的副作用對病患來說相對比較能接受，有助改善患者的服藥順從性，提升生活品質。
5. 提醒：在血小板數量較少時，患者要避免劇烈運動，減少碰撞出血的機會！

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1. Hung GY, Lee CY, Yen HJ, Lin LY, Horng JL. Incidence of immune thrombocytopenia in Taiwan: a nationwide population-based study. Transfusion. 2018 Nov;58(11):2712-2719. doi: 10.1111/trf.14915. Epub 2018 Oct 12. PMID: 30311951.

我們的生命被機緣所定義，即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人，請戴口罩。」

這是長久以來，預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀，來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現，呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否；於是在疫情蔓延期間，防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩，甚至激進一點的作法，直接規定大眾關在家中、減少移動。

但是病毒真的這麼安分，就只待在呼吸道嗎？透過不同研究，我們可以一窺在 Omicron 出現前，新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合，是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢？不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞，都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是，與 SARS 病毒相比，新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力，增加了 10～20 倍^[1]。

也就是說，當你吸入含有病毒的空氣（機率較低），這些新冠病毒在路過上呼吸道之際，附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10～20 倍，或者更有可能是透過你沾染病毒的手，觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮（機率較高），而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋，為何新冠病毒最初感染階段，都是先在上呼吸道複製，且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下，就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣，SARS 主要感染下呼吸道，且病人要在肺炎重症發病後 3～4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時，穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪^[2]，因為一位被感染的乘客在香港上了船，造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人（占 19.2％），其中超過 50％ 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在，這就是無症狀感染的比例。另外，約有 20％ 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀，以及 30％ 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看，最大宗的感染者（80％）呈現輕微或無症狀。

而根據研究，24％ 的確診者，眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性，陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚，為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子，這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮，就是病毒入侵人體的要害，同時是人體系統受到影響的元凶，值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中，我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時，人體有足夠的時間，透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用，我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的，病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道，附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑，無論是鼻咽或是唾液快篩，很容易從這些部位檢測到病毒。

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強，透過上呼吸道局部的免疫反應，將病毒圍堵並控制，就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮，並沒有影響到關鍵的人體功能（嬰幼兒除外，因為他們的呼吸通道較窄小，若有任何發炎腫脹，就可能造成呼吸困難的緊急狀況），因此新冠感染者多數呈現無症狀，或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下，有效地抵抗了病毒的入侵；大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高，或個人先天性的免疫力不足，病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀，甚至呼吸衰竭，可能發生在 1～3％ 的人身上，而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料^[3]，認定 86％ 的死因為新冠病毒感染，14％ 為其他共病。研究發現，肺部的病變，以及病毒侵襲肺細胞，以至於大量發炎細胞浸潤，從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視，肺臟這個重要器官，因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因，肺炎都有上榜，可見不論健康與否，一不小心，肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道，除此之外，它還有其他落腳處嗎？

回答這個問題之前，得先釐清一個重點：不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部，Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。（參見第三章）

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡？根據觀察，新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀，也就是現在俗稱的「長新冠」（Long Covid）。病毒學家因此懷疑，病毒是否透過不同機制持續存活在人體內，造成更深層的器官感染，才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明，的確如此。

除了呼吸道的分泌物及口水（咽喉感染相關）等新冠診斷的主要檢體外，糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象，頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏，甚至可以監測變異株的多寡^[4]。

腸胃道：病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中，還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究^[5]，針對 113 名新冠輕症與中症的病人（重症已被排除），追蹤研究十個月，收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現，在確診後的第一週內，49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA； 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA，但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性，而在七個月後， 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後，發現胃腸道症狀（腹痛、噁心、嘔吐）與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒，以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力，可能也會表現出清除率（每單位時間去除某種物質）的差異，這是病毒變異株固有的生物學特點，可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內，也會受到自然感染生成的免疫反應，或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

另一項多中心的合作研究^[6]，長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月，發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變（沒有減少），還出現單株抗體細胞有更新的現象，表達的抗體具有更多抗原差異，但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後，這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應，而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出，14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA，同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃，而且還是活跳跳的病毒。另一項研究^[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患，在確診一年之後，還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是，免疫功能低下的患者，同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言，這些研究結果以及新興的長新冠研究，提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處，且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問，除了上述提及的部位，還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎？我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現，以便在執行防疫措施時，可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊，否則防疫很容易落入草木皆兵，造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異，本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》，2022 年 11 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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