過去一年半來 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）席捲世界，其病原體 SARS 二世冠狀病毒（SARS-CoV-2）的傳染力可以很強。這種全新的傳染病怎麼傳染，該如何預防，我們的認識不斷翻新。

如今知道常見口號「戴口罩、勤洗手」對防疫有用，卻不是最重要的事；更關鍵的是減少接觸、避免群聚，尤其「長期不通風的室內」，可謂傳播病毒的溫床。

阻止空氣傳染：從防範飛沫到重視氣膠

SARS 二世冠狀病毒主要由空中傳播（airborne），可以想像成空軍，落到地面便威力大減，因此防空是第一要務。有時學術上有些混淆，一般人不計較數字的話，簡單說可以分為兩類：

較大的飛沫、較小的氣膠。

飛沫分子大，離開感染者的身體後，飛行不遠就會墜毀，空中停留時間短。「社交距離」就是為了防止這類傳播：把距離拉開，不直接被飛沫擊中。即使仍有機會觸摸落到表面的病毒，只要搭配洗手和清潔，便能有效阻絕傳染大部份的可能性。

氣膠（aerosol）分子小，正常的呼吸、講話都會產生不少。離開身體後由於比較輕，漂浮距離遠，可以存在空氣中一段時間。因此應付飛沫的手段：拉開社交距離和洗手，對於由氣膠輸送病毒的空氣傳染，效果有限。口罩在此展現價值，卻又引起許多爭議。

許多台灣人嘲笑洋人不戴口罩，但事實上過去正確的衛生教育並不建議口罩。有病的人戴口罩可以減少感冒病毒外傳機會，但是沒有病的人「戴口罩想防範呼吸道傳染病」，這即使不是邪道，也是「缺乏正確知識」的旁門左道。

如今會從防範飛沫演變為重視氣膠，來自科技的進步。畢竟氣膠分子很小，不容易觀測，最近利用尖端科技的結晶偵測與追蹤氣膠，才更加認識過去被忽略的這塊「空氣傳染」。

這也讓我們深刻體驗，科學知識並非不可撼動的權威，必需根據新證據與時俱進。比起擺出知識權威的派頭教訓草民，科學家更應該時時警惕，自我心靈拷問還有哪裡不足。

漏掉一半空氣，為什麼口罩還會有用？

先不管其他傳染病，如果目的是防範 SARS 二世冠狀病毒，戴一般的醫療口罩有用嗎？這個攸關生死的問題，沒有錯誤的回答是：有時候有用、有時候沒用。

是否正確配戴口罩是技術問題，戴不好跟沒戴一樣，本來就無法發揮口罩該有的效果。這兒的心靈拷問是：如果口罩能發揮「該有的效果」，效果會有多好？

顯而易見的事實是，口罩的漏洞很多。2020 年 6 月一篇討論口罩效果的短文中，提出一個想像：攜帶病毒的氣膠顆粒，大小應該和香菸類似；因此病毒的空氣傳播，或許接近香菸燃燒的傳播，假如聞得到菸味，便意謂病毒有入侵機會。

但是普通的醫療口罩，再怎麼正確使用，還是不可能完全阻擋菸味！難道這表示口罩都是騙人的？

的確，就算台灣也有戴口罩還是被傳染的案例（例如看病時被傳染的 908 號確診者），有些人還懷疑是未知的接觸，實在是輕視空氣傳染的威力。可是也有大量實例支持口罩的防疫效果，矛盾何解？

根據已知資訊最合理的解釋是：

空氣中的病毒量不同，口罩的阻絕效果，在病毒量不多時足夠、超過一定量則不夠。

避免群聚、室內通風，口罩在病毒不多時才有效

實測指出一個人在 30 分鐘間，大概可以排放 600 萬個氣膠顆粒，可以想見更多人、更長時間、活動更激烈，累積的數量會更多。而醫療口罩大約能阻擋 30% 到 70% 的顆粒，假如每個顆粒上頭都有病毒，將會有大量病毒穿越口罩。所幸，攜帶病毒的顆粒，比例非常低。

一系列實測、量化、模擬得到結論的大意是：如果空氣中的病毒有限，即使少數能穿透，口罩仍然有足夠的隔離效果；但是當病毒累積超過一定的量，口罩將變得毫無幫助。

可想而知，環境的影響非常非常大。

空氣流通的室外，正常空氣流動便能分散具有病毒的顆粒，另外像紫外線、高溫、濕度等因素，都會摧毀離開人體的病毒。空中的病毒不容易累積，傳染風險便不高。

相對地，密閉的室內，一旦病毒隨著氣膠進入空中，難以排除之下，容易長期漂浮，時間一長將大幅增加傳染的風險。

完全免於人與人的接觸不切實際，不過仍然可以避免群聚，這有好幾個作用。一方面是，假如其中存在傳染源，與其接觸的人愈少愈好；另一方面是如果傳染源不只一個，而是兩個，風險不單純只有兩倍，而是更高。

空中病毒量的累積，和傳染風險並非線性關係，一旦超過臨界值，風險會大幅提升。一些案例便是密閉空間中，幾個傳染源傳染給一大群人。

口罩的防疫效果是雙向的，對於沒有感染的多數人，口罩可以防止病毒入侵，但是如上所述，只有在病毒量低的時候有效。

另一個方向是，正在感染病毒，成為傳染源的少數人，戴口罩也能減少病毒輸出，減低傳染給別人的機率；而且減少輸出的效果，比防止輸入更大。

雙方都戴口罩，減少病毒輸出加上降低輸入，效果最佳。但是只要接觸傳染源，就有被病毒入侵的機會。因此減少接觸、避免群聚，把不通風的場所變得通風、不要久留密閉空間，比戴口罩更重要。

這是一場空戰，防空！防空！防空！

綜合已知情報，SARS 二世冠狀病毒是空軍，雖然仍須留意來自地面的少量威脅，主要戰場還是在空中，防空！防空！防空！

以空戰想像，可以想成人是飛機，口罩是防護罩，感染者是發射飛彈的敵機，病毒是敵軍飛彈。防護罩在飛彈不多的時候，大部分能擋下來。但是第一要務是避免進入飛彈密集的領空，否則防護罩遲早會被打穿。

群聚的敵機愈多，飛彈密度愈高，在密閉領空中停留時間愈長，防護罩被打穿的風險愈高。保持通風讓空氣流通，即使有飛彈升空，也能迅速減少飛彈的密度，降低風險。

飛彈一旦落到地面，大部分會很快自爆，只要不在附近被一起炸到就沒事。不過少數比較慢爆炸，還是要注意一下，這就是洗手和清潔希望達到的效果。

至於大面積噴灑表面消毒之類的手段，對付某些病原體有效，對於 SARS 二世冠狀病毒的傳染，意義不大。話說回來，化學兵只會噴藥，不可能升級變空軍，像是對馬路大範圍噴藥這種事，即使防疫上沒什麼用，也是他們只能做的事。

作戰要贏，講的是效果實在。比起不切實際的花招和花腔，如茶道一般的消毒表演，個人防疫最重要的是防空，以及避免進入飛彈密集的領空。

承受飛彈不多時，防護罩可以有效保護，但是來襲飛彈太多，防護罩即使再強，時間一久也受不了。何況口罩仍有一定機率被病毒穿透，不要想說有防護罩，就傻傻地衝進飛彈海中找死。

日常環境本來是不通風的危險區，盡力將其變成通風的安全區。盡量避免進入飛彈密集的範圍，萬一非得進入，務必正確使用防護罩，也不要在不通風的危險區久留。

SARS 二世冠狀病毒全球廣傳下，也大幅增加空氣傳染的知識。和透過水源、食物傳播的傳染途徑相比，過去對空氣傳染沒那麼重視，這回也付出慘痛的代價。從各層面防止空氣傳染，例如設計建築時，更注意室內通風的問題，將是未來可以改善的方向。

延伸閱讀

• 病毒可能空氣傳染，減少接觸、戴口罩有助防範
• 輕微到無症狀的感染者，可能是許多傳染的關鍵源頭？
• WHO 認氣膠傳播為新冠病毒主要感染途徑，中山大學氣膠中心：口罩密合度影響病毒阻絕效率
• 戴好口罩！飛沫比你想像的厲害！——怎樣的室內環境更容易感染 COVID-19 呢？
• 傳染像流感，殺傷似SARS：肆虐上下呼吸道的冠狀病毒
  

參考資料

• Reducing transmission of SARS-CoV-2
• Cheng, Y., Ma, N., Witt, C., Rapp, S., Wild, P. S., Andreae, M. O., … & Su, H. (2021). Face masks effectively limit the probability of SARS-CoV-2 transmission. Science.
• A paradigm shift to combat indoor respiratory infection
• Face masks: what the data say
• Why indoor spaces are still prime COVID hotspots
• Superspreading drives the COVID pandemic — and could help to tame it
• COVID-19 rarely spreads through surfaces. So why are we still deep cleaning?

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。