COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)全世界感染幾十億人口以後,它的病原體 SARS二世冠狀病毒(SARS-CoV-2)已經發展出不少變異。除了少數特例,病毒突變的速度似乎不快,不過這只是表面上看到的結果。
一項研究發現,感染後病毒其實常常產生新突變,遺傳有別的病毒們,在同一位宿主體內共存是常態;但是在傳染給下一個人的時候,大部分變異無法轉移。
同一位宿主,常有不同病毒共存
研究對象來自英國第一波疫情,93 個無記名和 1,173 位有症狀的感染者,總共定序 1,390 個樣本。主要希望回答的問題是:
同一位感染者體內,病毒有多少多樣性?傳染給下一個人時,轉移多少病毒及其多樣性?
要回答上述問題,技術上並不容易。想要知道一位感染者體內的病毒有多少遺傳變異,各佔多少比例,必需正確定序樣本內所有 RNA 片段,計算每一種可能突變的比例。可是定序有一定的出錯機率,因此見到的「突變」,也可能只是人為偏差。論文花了不少篇幅,闡述如何避免潛在的問題。
一個人感染時,進入體內的病毒應該都是一樣的,假如取樣中見到不同變異,極可能是病毒在這個人體內突變所致。分析發現,
多數感染者的體內,都存在不只一種遺傳型號,2 種、3 種都很常見;因此病毒發生突變,在同一位宿主的體內共存,可謂常態。
但是也要考慮到,也有可能同時感染兩種以上病毒,或是樣本遭到汙染。對這方面的疑慮,論文分析後認為,汙染和多次感染的比例非常低,應該只有 1-2%。所以大部分宿主體內的病毒遺傳多樣性,皆為新突變造成。
只有一款病毒傳染給下一個人
然而,這麼多新突變,傳染時轉移成功的機率卻不高。即使大部分感染者體內共存多款病毒,被這個人傳染的下一位,往往只能偵測到其中一款;表示病毒傳播時,如同通過狹窄的瓶頸一般,大多數新突變無法轉移到下一位宿主。
此一研究沒有特別討論,不過已知的另一項觀察是:感染者傳染給下一位的比例很低。少數傳染源造成大部分感染,大部分感染者,其實都沒有再傳染給別人。綜合起來可以推論,
病毒在眾多宿主體內,其實有不少新突變誕生,但是只有少數感染者能傳染給下一個人;而少數成功的傳染源,又只有少量病毒能通過窄門,順利轉移到下一個人。
在這個過程中,病毒曾經突變產生的遺傳多樣性,大部分都喪失了,難以持續累積。這也是事後看結果,大多數時候病毒累積突變的數量都不多的一大原因。
還有不少新突變被演化淘汰
另一個原因是,新突變不容易留下來。這部分牽涉一些分子演化學的分析。
生物以 DNA,部分病毒如冠狀病毒以 RNA 承載遺傳訊息。3 個核苷酸(DNA 或 RNA)組成一個密碼子,密碼子又對應一個氨基酸,許多氨基酸合在一起形成蛋白質。總共有 61 個密碼子,對應 20 個氨基酸;因此有時候核苷酸突變,會導致氨基酸改變,有時候卻又不變。
基本假設是,核苷酸突變使得氨基酸變或不變,機率沒有差別;但是改變若是有利或有害,將受到天擇影響,新突變留下的機率有差。比較基因序列改變 (dN) 以及沒有改變的數值 (dS),便能推論基因是否傾向變化。
如果改變有利,新變異的存在感增加,稱為「正向選汰(positive selection)」,dN/dS 的比值便會大於 1。相反地,假如是改變有害,遭到天擇淘汰的「淨化選汰(purifying selection)」,dN/dS 比值將小於 1。比值等於 1 的話,意謂雙邊力量持平,算是中性。
根據蒐集樣本計算的結果是,所有基因的 dN/dS 為 0.55,感染關鍵的 S蛋白質(spike protein)為 0.60。看來在演化上,SARS二世冠狀病毒更傾向在 RNA 改變時,保留原本的氨基酸。
然而,改變某些位置似乎可以接受,甚至更受歡迎。不同樣本的 S蛋白質上,總共有 30 個導致氨基酸改變的新突變,其中 3 處:L5F、G446V、A879V,都在不同宿主獨立出現。體外測試指出,L5F 能提升傳染力,而 G446V 和 A879V 有助於對付某些抗體。
依照上述分析,SARS二世冠狀病毒演化時的主要力量,是避免改變的淨化選汰,這也是觀察到突變累積不多的另一個原因。不過仍有少數突變,重複誕生在關鍵的有利位置,容易留存下來。
由這項研究看來,病毒儘管常常產生新突變,大部分卻無法傳播,擴散開來的機率不高。如今見到的眾多突變們,事實上是極大量突變中,非常少數通過窄門的勝利者。
那麼去年底被注意到,在英國、南非、巴西各自誕生的三款新型病毒又是怎麼回事?和近親相比,它們一次就配備大概 17 個新突變,這是如何累積的?
至今最合理的解釋是,那些很多突變的病毒品系們,是在同一個人體內,長期感染後醞釀而成。
結合這回的新研究大膽揣測,同一個人長期感染,避免經歷傳染時的窄門,更能保留曾經產生的新突變,加快病毒改變累積的速度。
- 本文轉載自新公民議會《冠狀病毒常有突變,多數卻無法傳染》
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參考資料
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。