弗里茲．哈柏誕辰｜科學史上的今天：12/9

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2005諾貝爾化學獎】歧化 – 一個更換伴侶的舞蹈》
• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

今年的諾貝爾化學獎由三位化學家所共同獲得，他們是法國的 Yves Chauvin，以及兩位美國的學者 Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock，得獎的原因在表彰他們發展歧化（metathesis）反應在有機合成上的運用所造成的卓越貢獻。得獎者的成就已經在化學工業上成為一項重要的方法，並在合成化合物上開啟了新的機會而將使工業上製造藥物、塑膠以及其它材料的生產更為方便，這些物質的價格會因此降低而且減少對環境的衝擊。

歧化 — 一個更換伴侶的舞蹈

什麼是歧化？

在化學的反應中，原子之間的鍵結會斷裂而新的鍵結會生成。今年諾貝爾化學獎的焦點是稱為＂歧化＂的反應，這個名詞具有＂改變位置＂的意義。如（圖1）所示，在烯（一種含有碳－碳雙鍵的化合物）的歧化反應中，形成雙鍵的兩個碳會與另外一組雙鍵的兩個碳交換伴侶，形成另一個新的組合。在所示的反應中，一個丙烯的分子將其中的一個 CH₂ 基團與另一分子的丙烯中之 CH₃CH 交換，結果就產生了丁烯及乙烯。這個反應需要使用一個催化劑（催化劑是一個能使反應加速進行但卻不會成為產物的一部份的分子）才會發生。

其實化學家早就知道可以透過這種反應來製造新的化合物，只是他們並不瞭解催化劑在這個反應中扮演的角色為何。Yves Chauvin 提出的反應機制在對這個反應的認知上跨出了一大步，因為他解釋了催化劑是如何的運作。此時，研究者獲得了一個新的挑戰機會，那就是如何的去創造一個新的且更有效的催化劑。緊接著，Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock 的基礎研究進場，由於他們的貢獻，才有今日那些非常有用的催化劑可供使用。

有機化合物 — 豐富的多樣性

碳元素能與碳元素以及其它的元素如氫、氧、氯和硫形成很強的鍵結，碳原子能以單鍵、雙鍵或三鍵的方式與其它的原子結合，可得到直鏈或分岔的結構，又可生成具有各種型態和大小的環狀結構。這個領域的化學稱為有機化學，因為在地球上生命的存在都是基於碳的這種多樣性。

眾多的有機化合物中，目前其實只有一小部份被研究過，但即使如此，我們現在已經可以得到各種新的藥物、材料、塗料等等，這是幾年前所無法想像的。

有機合成

所謂的有機合成就是將不同的化合物以特定的方式反應而製造出其它的化合物；透過有機合成，我們可以從已知的化合物原料製造出新的化合物。許多的工業必需利用有機合成，例如製藥和生技的工業，以及纖維和特用化學品的工業。在（圖2）中，一個在癌症的研究中所需的化合物 A 需要用另一個化合物 B 來合成，而 B 又需要從別的分子來合成。在化合物 B 的結構中具有一個由碳原子所組成的長鏈，其中有一個碳原子被氧原子取代。在合成化合物 A 時，這個長鏈被轉變成了一個大環的結構，這個環狀的結構正是抗癌的活性所必需。

為了製造這個大環，催化性的歧化反應正好派上用場，而其使用的催化劑正是這次的諾貝爾獎得主之一所開發出來的。由化合物 B 的結構中之長鏈兩端的雙鍵（圖中圈出的部分），透過歧化反應可以製造出兩個新的雙鍵，其中一個雙鍵用在結合長鏈的兩端而形成大環，而另一個雙鍵則存在於另一個副產物乙烯當中。如果要用別的方法來形成這個大環，將需要非常複雜而冗長的步驟。

歧化反應是如何發現的

歧化反應的發現可回朔至 1950 年代，正如同許多有機化學反應的發現一般，它源自於工業界，有好些個專利描述了催化性的烯聚合反應，其中的一篇專利是由美國杜邦公司的 H. S. Eleuterio 在 1957 年所提出的，它描述了得到不飽和的碳鏈（鏈上具有許多雙鍵）的方法；在此之前，由乙烯聚合成聚乙烯只會得到飽和的碳鏈（鏈上不具雙鍵）。這個出人意外的發現造成了深遠的影響。

在同年，另一份專利顯示，當使用一個由三異丁基鋁（triisobutyl aluminum）與氧化鉬（molybdenum oxide）依附在氧化鋁上的催化系統時，丙烯可轉變成丁烯及乙烯，這個在（圖1）所示的反應被稱為菲利浦公司的三烯製程（Phillips triolefin process）。這兩個專利都成功的在工業界中使用。

在許多年之後，這兩個發現的關聯性才被固特異輪胎及橡膠公司的 N. Calderon 發現，他指出，在上述的兩種製程中所發生的是同一種型態的反應，並稱之為烯的歧化反應（olefin metathesis），只不過在分子的層次，其中的催化劑之結構及其運作的機制在當時仍屬未知，因而由此所啟動之精采的催化劑獵捕行動，只能在黑暗中透過隨意擲擊四處碰觸的方式盲目的摸索。

Chauvin 的機制

越來越多的化學家開始注意到到歧化反應可能提供給有機合成的高度潛力，不過可能沒有人料想到它會成為如此的重要。雖然有許多的研究者提出各種歧化反應如何發生的可能機制，但真正的突破要等到 1970 年 Yves Chauvin 所發表的一份研究報告，他和他的學生 Jean-Louis Herrison 指出其中的催化劑是一個金屬碳烯（metal carbene），這種化合物具有一個金屬與碳形成的雙鍵。在之後的文獻中，金屬碳烯也被稱為金屬亞烷基（metal alkylidine）。在更早些年 E. O. Fisher（1973年諾貝爾化學獎）也發現過一些其它的金屬碳烯。Chauvin 也提出了一個嶄新的機制來解釋這個金屬化合物在反應中扮演何種功能。他們所進行的一些新的實驗結果完全符合這個新機制的運作，而無法用之前所提出的各種機制來解釋。在（圖3）（a ）中，一個金屬亞甲基做為催化劑，造成兩個雙鍵上的亞烷基之交換，導致兩個新的雙鍵生成（圖中金屬 M 上所用的中括號代表金屬除了與碳之間有一個雙鍵之外其上還有其它的基團）。

（圖3）（b）所示為此反應的機制，在反應的第一階段，金屬亞甲基與一個烯形成一個四元環，這個環含有一個金屬和三個碳，相互以單鍵結合。在下一個階段，其中的兩個單鍵斷裂並形成一個新的烯（即乙烯）和一個新的金屬亞烷基。在第三步驟，這個新的金屬亞烷基又與原先的烯結合成一個新的四元環。在最後的步驟中，這個含有金屬的四元環裂解產生歧化的產物並同時重新得回原先的金屬亞甲基，這個重新得回的金屬亞甲基又繼續投入另一個歧化反應的循環當中。這個反應的最終結果就是兩個烯的分子交換了它們的亞烷基，也就是進行了歧化反應（圖3）（a）。Chauvin 的機制一舉解釋了所有早先文獻中的結果，他的機制也得到了 Robert H. Grubbs、Thomas J. Katz 以及 Richard R. Schrock 等研究團隊的實驗之強烈支持，現已廣為大家所接受。

上面所描述的 Chauvin 機制可以視為一種舞蹈（圖4），其中催化劑與烯這兩組在舞蹈中交換舞伴。金屬和他的舞伴雙手相牽，當碰到烯隊時這兩組人馬結合成一個圈圈跳舞，隔了一會兒，他們與原先的同伴鬆手然後與新的伴侶湊成一對共舞。現在新形成的金屬隊又開始尋找新的烯隊，再次組成圈圈跳舞，換句話說，金屬隊成為一個分歧化的媒介者。

研發新的催化劑

到此時更多的化學家開始體認到，如果能找到更有效而可靠的催化劑，將可以使得這個反應在有機合成上成為一個極為重要的方法。早先所使用的催化劑結構並不明確，對空氣及濕氣極為敏感，穩定度很差而只能短暫的存在。一個好的催化劑必須是穩定的，並具有確定的結構，其化學活性要能針對需要而做調整，此外它們必須具有選擇性，也就是說只會與雙鍵反應而不會作用到分子上的其它部位。Chauvin 的研究結果顯示了有效率的催化劑可以如何的建立，但問題是在所有結構很明確的已知金屬亞烷基中，沒有一個可以成功的運用在烯的歧化反應上。雖然有好些位化學家在研發歧化反應的催化劑及其運用，並且也有重要的貢獻，不過，在此研究領域中關鍵性的進展則出自於 Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock 的團隊。

Schrock 的第一個實用的催化劑

Schrock 在 1970 年代初期開始研究新的金屬亞烷基錯合物，但是到底哪一種金屬最適合製造出最有效的催化劑呢？他嘗試了含有鉭（tantalum）、鎢及鉬的催化劑，逐漸的掌握了哪些金屬可以使用以及它們如何的運作。對 Schrock 而言，鎢及鉬很快的顯示出是最適當的金屬，雖然用這些金屬合成了一些催化劑，但對於在金屬上到底要放上什麼基團才能製造出穩定而活性又高的催化劑仍不確定。在 1990 年，Schrock 的團隊終於得到突破而發表了一系列活性又高而結構又很明確的含鉬之催化劑（圖5）。

由於他的發現，化學家開始體認到烯的歧化反應可以普遍的運用在有機合成上，歧化反應越來越受到那些活躍的有機合成化學家們的注意，他們發現歧化反應可以取代許多傳統的合成方法，而在同時也提供了一種嶄新的方式來合成有機化合物。在（圖5）中所示的含鉬催化劑雖然對氧氣及濕氣是很敏感的，但只要透過適當的處理方式，不失為一個在有機合成上威力強大的工具。

一種由 Grubbs 所研發的通用催化劑

另一個突破則發生在 1992 年，Robert Grubbs 的研究團隊報導了他們所發現的一個含釕（ruthenium）的催化劑，它在空氣中是穩定的，表現出很高的化學選擇性，但是化學活性較 Schrock 的催化劑為低，這個新的催化劑可以在醇、水及有機酸的存在下催化歧化反應（參考圖2），在此之後 Grubbs 進一步的改進了他的催化劑，在（圖6）中所示的是幾個很有效而又容易合成的催化劑中的一個。

Grubbs 的催化劑已成為在普通的實驗室中，被普遍使用在歧化反應上，而且功能明確的催化劑。在（圖6）中所示的催化劑被稱為 Grubbs 催化劑，並成為一個被其它新的催化劑用來比對的標準。Grubbs 催化劑的通用性導致其後在有機合成上新的展望。Grubbs 對催化劑的設計是基於詳細的反應機制研究，他持續的開發以釕為基礎的催化劑，朝著製造合成上最具威力的催化劑而努力，這些合成包括了具有特殊性質的聚合物。

運用以及影響

這幾位諾貝爾獎得主所發展的合成方法，已經在學術研究上迅速的成為普遍使用的工具。為了製造新化合物所設計的工業製程，在這方面也有熱烈的發展，利用催化性的歧化反應可以縮短合成的步驟，得到更高的產率及更少的廢物，這導致更乾淨而對環境衝擊較小的製程。這種反應開啟了更多的機會去探索更多樣性的有機分子。除了他們之外，許多其他的研究者也提供了重要的貢獻，並持續的為了解決特定的問題例如合成複雜的天然物及其類似物，而開發新的歧化反應催化劑。

歧化反應在製藥工業、生技工業及食品工業上具有極大的商業潛力；新的催化劑亦可廣泛的運用在聚合物的合成上，雖然截至目前許多最有用的聚合物仍然是用傳統的方式來合成，但最近在聚合物合成的研究顯示，某些歧化反應催化劑在合成具有特殊性質的聚合物方面具有光明的前景。

雖然 Schrock 與 Grubbs 所發展的催化劑問世不過短短數年，但是他們所發展的應用性之深入的確是令人驚訝，這包括了昆蟲費洛蒙、除草劑、聚合物和燃料的添加劑、具有特殊性質的聚合物以及各種在藥物發展上很有潛力的各種分子之合成。有關一些可以對付各種人體疾病所發展的各種分子尤其值得一提，因為許多的研究者正投入於製造可能的藥物來治療各種狀況，例如細菌感染、C 型肝炎、癌症、阿茲海默症、唐氏症、骨質疏鬆、風濕、發炎、纖維症、HIV／AIDS、偏頭痛等等，歧化反應也因此成為一項重要的武器來尋找新的藥物以治療這世界上許多主要的疾病。

參考資料

蔡蘊明譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的參考資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/info.html

若要參考更深入的說明請見：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/adv.html