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【2012諾貝爾化學獎】藥物開發新突破:「G-蛋白偶聯受體」功能研究

諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/01/13 ・5339字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2012諾貝爾化學獎】細胞與感知

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授
  • 譯者/曹一允|美國德州農工大學 Karen Wooley 教授指導下取得博士,現於日本萊雅公司進行研究。
  • 譯者/陳竹亭|台大化學系教授

細胞與感知(Cell and Senses)

我們眼、鼻及口中的感官擁有對光、嗅或味的感測器。在人體內,細胞具有類似的感測器來探知荷爾蒙以及各種訊號物質,常知的有腎上腺素(adrenalin)、血清素(serotonin)、組織胺(histamine)與多巴胺(dopamine)。當生命在演化時,細胞不斷的利用同樣的基本機制來讀取它們的環境:但是負責感測的主角——G-蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptors)多年來卻隱藏在研究者未知之處。

如果你工作到很晚,月亮已高懸夜空,你正從偏僻的公車站走回家。你突然聽見後方傳來的腳步聲,聲音快速的迫近。「沒什麼好擔心的。」你告訴自己:「不過是另一個被操到太晚的員工罷了。」但是,一種毛骨悚然的感覺油然而升,有人似乎迫近到了你身後…

你立刻拔腿向家門狂奔,打開前門的鎖時,你整個身體都在顫抖,心在狂跳,而且不斷大力的喘息。

當你的眼睛瞥到迫近的黑影時,整個身體已經轉換到逃跑的模式(圖1)。腦部傳來的神經訊號傳給了身體一個初步的警訊。腦下腺將激素(或稱荷爾蒙)釋放到血流中,被喚醒的腎上腺開始湧出皮質醇(cortisol,或稱可體松)、腎上腺素以及去甲基腎上腺素(noradrenalin,又稱正腎上腺素)。這些物質發布了第二次的警告:應該是拔腳而逃的時機了!脂肪細胞、肌肉細胞、肝、心臟、肺以及血管全部立即反應,血管內湧入了糖與脂肪,氣管擴張,心跳加快 — 這些都可讓你的肌肉獲得能量與氧氣,目標在使你跑得愈快愈好,以便救命。

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一個人的體內,有數十億計的細胞相互作用,它們大部分各自發展出了不同的角色。有些儲存脂肪,有些產生視覺,又有的產生激素或製造肌肉組織…。為了能讓身體適當運作,非常重要的是細胞必須和協運作。要能感知環境,而且認知道周遭發生的事情,身體就需要感知器。

位於細胞表面的感知器稱為受體(receptors),美國杜克大學(Duke University)的羅伯雷柯維茲(Robert J. Lefkowitz)與史丹福大學的布萊恩柯比卡 Brian K. Kobilka 二人因為釐清了一類被稱為 G-蛋白偶聯受體家族(簡稱GPCRs)的物質及其在體內的運作,共享今年(2012)諾貝爾化學獎的桂冠。在這個龐大的生化物質家族中,包括了腎上腺素、多巴胺、血清素、光線、口味與嗅覺等…的受體物質。許多的生理作用大都與 GPCRs 有關,大約有一半的藥物例如 b-阻斷劑、抗組織胺以及各種精神藥物等,是透過 GPCRs 受體物質發揮作用。

了解 GPCRs 生化運作的知識會大大的造福人類,不過這些受體卻在科學家的眼下藏匿了很久。

那個受體:一個隱藏的謎團

十九世紀末期,科學家們開始實驗腎上腺素對人體的影響時,就發現它會使心跳加速、血壓升高、以及瞳孔舒張。由於他們懷疑腎上腺素是透過體內的神經來運作,就癱瘓動物來實驗。然而,腎上腺素的作用仍然可以表現。他們當時的結論是:細胞一定具有某種受體,能在其環境中感知一些化學物質——可能是激素、毒物或藥物。

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但是當研究人員企圖找尋那些受體時,他們卻撞了壁。科學家希望瞭解受體的長像以及它們如何輸送訊號給細胞。當腎上腺素施加於細胞的外側時,會導致細胞內部的代謝發生變化。每一個細胞都有一面外膜壁:就是一層脂肪分子膜將細胞物質與環境區隔。到底訊號是如何穿透這面膜壁的?細胞的內部如何知道外面發生了什麼事?

有數十年,一直無法找到這些受體。即便如此,科學家們仍發展出了一些藥物能專一的針對這一類受體中的特定類型發揮效果。在 1940 年代,美國科學家雷蒙阿爾奎斯特(Raymond Ahlquist)檢驗不同的組織對各種腎上腺素類似的物質如何反應,得到一個結論:一定有兩種不同的腎上腺素受體存在。一種主要讓血管平滑肌細胞收縮,而另一種主要刺激心臟。他稱這兩種受體為 a 和 b。很快的,科學家們發展出了第一個 b-阻斷劑,那正是我們現在最常使用的心臟藥物之一。

這種藥物毫無疑問的是在細胞內發生作用,但是它們是如何做到的卻一直成謎。我們現在知道為什麼這些受體是如此難以發現。因為它們的數量很少,而且大部分被包夾在細胞膜內。又經過了幾十年,甚至於阿爾奎斯特都開始覺得迷失在自己提出的兩個 a、b 受體理論之中時,他如此記載:「對我而言,它們像一種抽象概念。是假想出來解釋組織受到不同結構的化學物質刺激時,所觀察到的生理反應」。

就這 1960 年代末尾之時,今年的諾貝爾化學獎得主之一,雷柯維茲走進了這些受體的歷史。

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將受體誘出它們的藏匿處

這位年輕的頂尖學生立下了要成為一位心臟病科醫師的目標,不過他在越戰高峰時期畢業,在美國公衛醫療服務體系的一個國家研究機構服役,那就是美國國家衛生研究院。在那裡他所面對的挑戰就是:找出那些受體。

雷柯維茲的主管已經有一個研究策略,他建議將具有輻射性的碘接在一個激素上。當這個激素結合到一個細胞表面時,碘的輻射線就可以用來追蹤受體。為了進一步的強化他的論點,雷柯維茲必須證明當這個激素結合在細胞膜壁時,真的會引發細胞內會產生的已知作用。如果能成功展示,就沒有人會質疑他真的發現了一個具有生物活性的受體。

雷柯維茲開始研究促進腎上腺皮質的激素,它會刺激腎上腺分泌腎上腺素。然而所有的實驗都失敗了。一年過去,仍然沒有任何進展。雷柯維茲打一開始並沒有對做研究那麼熱衷,現在卻已經開始喪失信心了,他雖然仍持續研究,但同時也夢想著成為一個醫生。

這個計畫進入了第二年,雷柯維茲終於有了進展。在 1970年,他在兩個聲譽卓著的期刊,國家科學院會報(Prceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)與科學(Science)發表了幾篇重要論文,他描述發現了一個有效受體。這項成就讓他感受到做研究的興奮,最後他被延攬至北卡羅來納州的杜克大學。他並非特別想去杜大,只是對方給的條件實在好得讓他無法拒絕。

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在嶄新的實驗室裡,雷柯維茲組成自己的研究小組。雖然看起來他可能永遠無法成為一位心臟病科醫師了,但他仍然想要研究心臟的疾病。因此,他開始把焦點放在腎上腺素與去甲基腎上腺素的受體,它們被稱為腎上腺素激導性受體(adrenergic receptors)。利用輻射性標記的物質,包括了 b-阻斷劑。他的研究小組檢驗了這些受體如何運作,在精細的調整所使用的工具後,他們終於掌握了高超的技巧來取得一系列從生物組織中萃取得到的受體。

同時,有關細胞內部作用的知識不斷累積,研究者發現了他們稱之為 G-蛋白(1994年諾貝爾生理醫學獎)的物質。它會接到受體傳來的訊號而活化,接著 G-蛋白開啟一系列的反應,導致細胞代謝的改變。在 1980 年代初期,科學家們開始瞭解訊號從細胞外面傳遞到裡面的過程(圖2)。

基因:新看法的一個關鍵

在 1980 年代,雷柯維茲決定他的研究小組應該去尋找 b-阻斷劑受體的基因密碼,這項決定應可確定是今年諾貝爾化學獎獲獎的關鍵。一個基因就好像是個藍圖,它包含了一個密碼,能被細胞讀取,依照指示將許多胺基酸組合製成蛋白質,譬如製造一個蛋白質受體。他的想法是,如果研究小組能分離出負責的基因,並讀取 b-阻斷劑受體的藍圖,他們就可以得到該受體如何運作的線索。

差不多在同時,雷柯維茲錄用了一位年輕的醫師,布萊恩柯比卡。柯比卡對腎上腺素激導性受體之著迷,來自於醫院加護病房的經驗,一針腎上腺素可以決定病人的生與死。這個激素可以打開一個腫脹的呼吸系統,並加速心跳。柯比卡想要從腎上腺素的基礎結構細節來研究它的力量來源,也因此加入雷柯維茲的團隊。

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柯比卡作了基因搜尋。然而,在 1980 年代想要在人體龐大的基因體內尋找一個特定基因,就好像在大海裡撈針一樣困難。這個在技術上高度挑戰的計畫因此進展得十分緩慢。不過柯比卡利用了一個很巧妙的想法,使得這個基因終於被分離出來。帶著高度的期待,這些研究者開始分析基因密碼。研究顯示受體具有七條長而且具油性(疏水性)的螺旋形帶子─稱為螺旋體(圖3),這暗示了科學家們,這個受體可能繞進和繞出細胞膜七次。

七次!這與在人體內其它地方已經找到的另一個受體,具有相同數目的帶子以及同樣的螺旋形狀。那就是眼睛視網膜上的視紫質(rhodopsin)光受體。這巧合孕育出一個新的想法:這兩種受體有無可能是相關的,雖然兩者的功能不同?

雷柯維茲後來描述那才是『真正的發現時刻』(real eureka moment)。他知道這兩種受體都會在細胞內側與 G-蛋白作用,他也知道約有 30 個其它的受體是透過 G-蛋白運作。結論是:一定有一個完整的受體家族,長相類似而且運作的方式相同!

因為這個突破性的發現,謎底一步步的被組合浮現出來。現在科學家們對於 GPCRs 已經具有詳盡的知識——它們如何運作,以及如何在分子的層次被調控。雷柯維茲與柯比卡一直站在這整個科學探索工作的最前線。去年,2011 年,柯比卡與其研究團隊報導了一項新發現,他們的工作終於讓他們戴上了桂冠。

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腎上腺運作的顯像

成功的分離出基因後,柯比卡搬到了加州史丹福大學的藥學院,他在那裡開始研究如何取得一個受體的影像:大部分科學界的人認為是不可能的任務——而對柯比卡來說,那成為了一條漫長的旅途。

要將一個蛋白質顯像,牽涉到許多複雜的步驟,蛋白質小到無法用普通的電子顯微鏡來觀察,因此科學家們使用一種稱為 X-射線結晶學(X-ray crystallography)的方法,他們先培養出一顆蛋白質的晶體,其中蛋白質分子以整齊且具對稱性的模式整齊排列,就好像水分子在冰晶中,或是碳原子在鑽石中的排列一般。研究者用 X-射線照射這個蛋白質晶體,當射線打到蛋白質時發生繞射(diffraction),科學家們可從繞射的圖譜推導出蛋白質在分子層次的構造與排列。

歷史上第一個蛋白質晶體的結構圖像是在 1950 年代產生。從那時開始,科學家們已經利用 X-射線將上千的蛋白質顯像。不過它們大都是水溶性的,使得養晶較為容易。少有研究者能將位於油性細胞膜上的蛋白質單離顯像。在水裡,這類蛋白質就像油難溶於水,而且非常容易形成非晶性的油團。此外,GPCRs 天生游動性較高。(記得它們是藉著移動來傳遞訊號!)可是在晶體中,GPCRs 的分子又幾乎完全靜止,要讓它們單離結晶出來遂成為極大的挑戰。

柯比卡花了超過二十年的時間去找到這所有問題的解答,要感謝研究者的決心、創意和分子生物實驗的巧手,柯比卡與其研究團隊終於在 2011 年完成了最終目標:他們得到了一張圖像,顯示受體正在將來自於細胞外激素的訊號,傳到細胞內的 G-蛋白(圖3)。

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這個圖像發表在「自然」期刊上,論文顯示了 GPCRs 新的細節。例如,當被活化的受體打開一個孔洞,準備與 G-蛋白在該處結合時的長像為何(圖4),這種資訊對未來發展新的藥物極為有用。

人類基因體的按圖索驥,暴露了約有一千個基因是 GPCRs 的密碼。大約一半的 GPCRs 受體接受氣味,並且是嗅覺系統的一部分。約三分之一是激素與訊號物質的受體,像是多巴胺、血清素,前列腺素、升糖素(glucagon)或組織胺。有一些受體可捕捉進入眼睛的光線,還有一些位於舌頭,給我們味覺。超過百種的受體仍然是科學家的挑戰,它們的功能仍然有待確認。

除了發現這些受體的各種變體,跟在雷柯維茲與柯比卡腳步之後的研究者發現它們具有多重功能。一個單一的受體也許可以辨識好幾種細胞外的激素。此外,它們在細胞內側不僅僅與 G-蛋白作用,它們也可與被稱為受體抑制(arrestins)的蛋白質作用。科學家開始認識到這類受體不見得一定與 G-蛋白偶合,導致科學家們開始稱呼它們為七跨膜蛋白質(7TM),因為它們具有七個螺旋形的帶子繞進繞出細胞膜。

這些受體的數目和靈活性,賦予細胞為了生命所需,經過精細調控程序而具備的調節能力。我們再回到一開始在公車站逃跑的場景,當血液湧入了腎上腺素,不同的組織會有不同的反應。流到消化器官的血液減少;同時,流到肌肉的血液增加。腎上腺素的不同效應,有賴於體內至少有九種不同的受體對此一激素發生反應。某些受體啟動細胞的活動,而另一些則具有鎮定的作用。

所以下一次你感到害怕時,回味一下美好食物的味道,或是單純的望向天際的星星,想一下你那與 G-蛋白偶合的受體。沒有它們,你的細胞將會相互衝突,混亂將控制你的身體。

參考資料

本文譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿,原文可自以下網站取得:
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/popular.html

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諾貝爾化學獎譯文_96
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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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毒藥的歷史:死亡、救贖與科學的交匯點——《毒藥的滋味》
PanSci_96
・2024/09/03 ・2429字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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奪命計劃的冷酷藝術

在犯罪史上,謀殺是特別令人髮指的罪行;而在各種殺人手法之中,只有寥寥幾種會像毒藥那樣,令人有如此奇特的病態迷戀。與一時腦熱的衝動謀殺相比,毒殺所涉及的事前規劃與冷酷的算計,完全符合法律術語中的「惡意預謀」(malice aforethought)定義。毒殺需要預先籌畫並了解受害者的習慣,也必須考慮如何下毒。有些毒藥只要幾分鐘就能奪人性命,其他則可以長期慢性下毒,逐漸在體內積累,最終導致受害者必然的死亡。

這本書沒有要列出下毒者及受害者的清單,而是要探討毒物的性質,以及它們如何在分子、細胞和生理層面影響人體。每種毒藥都有獨特的致死機制,受害者所經歷的各種症狀往往都是線索,有助於抽絲剝繭找出他們被下了什麼毒。在少數情況下,這些知識有助於給予適當的治療,讓受害者能完全康復。但在大多數情況下,就算知道是什麼毒物對於治療也沒有幫助,因為根本沒有解藥。

毒殺因冷酷計劃與預謀惡意而特別令人髮指。 圖/envato

雖然毒物(poison)和毒素(toxin)這兩個詞經常互換使用,但嚴格來說它們並不相同。「毒物」是任何會對身體造成傷害的化學物質,可以是天然的,也可以是人造的,而「毒素」通常是指生物所製造的致命化學物質。不過如果你是被下毒的一方,那麼兩者的差異就只是學術討論了。

毒物的兩面性:從致命陷阱到救命藥

toxikon 這個字源自古希臘文,意思是「箭頭浸泡的毒物」,指的是塗抹在箭頭上以導致敵人死亡的植物萃取物。當 toxikon 這個字與希臘文的「研究」logia 相結合,就成為我們現在的「毒理學」或「毒素研究」(toxicology)這個詞。毒物一詞源自拉丁語的 potio,意思是「喝」,之後慢慢演變成古法語中的 puison 或 poison。「毒物」這個字在一二○○年首次出現在英語中,意思是「致命的藥水或物質」。

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從生物體中獲得的毒物通常是許多化學物質的混合物。例如,致命的茄科植物(也稱為顛茄)的粗萃物相當危險,從這些萃取物中也可以純化出化學物質阿托品(atropine)。同樣的,毛地黃花(foxglove)的植物本身也有毒,還能從中萃取出單一的化學物質毛地黃(digoxin)。

有一些歷史悠久的毒藥是混合幾種不同的毒物製作而成,例如「托法娜仙液」(Aqua tofana)就是混合了鉛、砷和顛茄的毒藥。

在瓶子裡人畜無害的化學物質最後怎麼會變成屍體裡發現的毒?無論是哪一種毒藥,在死亡發生之前都會有三個不同階段:下毒、行動和效果。

下毒有四種途徑:消化、呼吸、吸收或注射。也就是說,它們可能是被吃掉或喝掉,透過腸道進入體內;吸入肺部;直接透過皮膚吸收;或是透過注射到肌肉或血液中進入體內。兇手選擇何種方式讓毒物進入受害者體內,取決於毒物的性質。儘管有毒氣體已被用於殺戮,但這涉及一定程度的技術難度,因此並不實用,而且這種手法通常難以針對特定個人。

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透過眼睛和嘴巴的皮膚或黏膜吸收可能非常有效:兇手不必與受害者有任何接觸,甚至在中毒當下還能留在附近。光是將毒藥塗抹在受害者即將接觸的物品上就足以導致死亡。混合在食物或飲料中為大多數毒物提供了一條簡單的途徑,特別適用於固體結晶毒物,因為它們可以簡單灑在飯菜上或溶解在飲料中就好。

不過有一些毒物必須注射到體內才能發揮作用,有時候這是因為毒藥是一種蛋白質,如果加入食物攝取,就很容易被腸胃分解。此外,兇手一定要離受害者夠近才能注射毒物。

毒藥可透過皮膚、食物、或注射進入體內,兇手無需直接接觸即可致命。 圖/envato

毒藥如何摧毀人體機制?

現在我們來看毒物的核心:它們如何破壞身體的內部運作?

毒物確切的作用方式五花八門,而它們的效果則揭曉了許多人類生理學的奧秘。許多毒物會攻擊神經系統,破壞控制身體正常功能且高度複雜的電子訊號:如果阻斷的是心臟各部分之間的交流,可以視為毒物使心臟停止跳動並導致死亡;如果破壞控制呼吸的橫隔膜肌肉調節,同樣也會使呼吸停止,導致窒息而亡。

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也有些毒物會偽裝,隱藏真實身分後進入身體細胞,這些毒物的外型與細胞的重要成分極為相似,但不完全相同,因此可以進入細胞的新陳代謝過程,但無法執行正確的生化功能。毒物會假冒體內的細胞分子,使得細胞的化學作用緩慢停止,最終死亡。當死亡的細胞夠多,整個身體就會跟著死去。

如果不同的毒物以不同的方式發揮作用,不難想像受害者所經歷的症狀也會不同。以大多數消化型的毒物而言,無論作用方式為何,人體的第一反應通常是嘔吐和腹瀉,試圖藉此從體內清除毒物;影響心臟神經和電流訊號的毒物則會導致心悸,最終導致心跳停止;影響細胞化學性質的毒物通常會引起噁心、頭痛和嗜睡的症狀。毒物的作用及可怕後果的故事在本書中比比皆是。

雖然大多數人認為毒物是致命的藥物,但科學家也已經使用與毒物完全相同的化學物質來梳理細胞和器官內部的分子和細胞機制,利用這些資訊開發能夠治療和治癒多種疾病的新藥。舉例來說,科學家透過研究毛地黃植物中的毒物如何影響身體,成功研發出了治療充血性心臟衰竭的藥物。

現代外科手術時使用的常規藥物,同樣也是透過了解顛茄如何影響人體運作後問世,這種藥物除了能預防術後併發症,甚至還能治療在化學戰中受害的士兵。由此可知,化學物質的本質沒有好壞之分,它只是一種化學物質。造成差異的是使用這種化學物質的意圖:是要保護生命,或是奪去生命。

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——本文摘自《毒藥的滋味:11種致命分子與使用它們的凶手》,2024 年 7 月,方舟文化,未經同意請勿轉載。

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台灣第一人 邱文泰獲選國際顯微攝影競賽評審
顯微觀點_96
・2024/06/28 ・4750字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自顯微觀點

曾擔任 2023 Taiwan 顯微攝影的評審、成大生醫光學影像核心平台主持人邱文泰,被選為 2024 IOTY 的亞太區評審代表,是台灣第一人!

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者,我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊,專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰,帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使:鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一,是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動,觀察鈣離子如何影響細胞遷移(cell migration)。

20 世紀後半葉,生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者,可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化,也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

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傳統生化科技如藥理、化學、物理方法,無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動(calcium oscillation)訊號,如頻率、幅度等,還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學(Optogenetics)技術,將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH(calcium translocating channelrhodopsin)基因轉染(transfect)進入人類骨肉瘤細胞(U2SO)。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光,就會開啟鈣離子通道,讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射,CatCh 就不再輸入鈣離子,細胞原本的平衡機制開始作用,將鈣離子排至胞外(或內質網中),造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動,並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞(U2OS-CatCh)作為鈣離子波動的主要實驗對象,以藍光照射細胞,調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

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在模擬傷口癒合的實驗中,培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地,兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合,直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似,也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作,參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子(即第二信使,second messenger)分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜,科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現,對 U2SO-CatCh,0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下,細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化,NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化;NFAT 由較高的鈣離子濃度活化;而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

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他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論,也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時,90% 的細胞會死亡,死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激,邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使,能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術,在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上,都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞,以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說,「要當細胞狗仔隊,就要有好的相機大砲,才拍得到細胞生活的秘密。」他認為,現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料,才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備,是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰早期拍攝的「藍眼」:以 FRET(Fluorescence resonance energy transfer)技術拍攝 STIM1 分子和細胞膜上 Orai1 分子結合,帶螢光蛋白的目標分子結合時發生能量轉移,STIM1 會將螢光能量轉移給 Orai1,使其發出橘色螢光。

邱文泰認為,現代的細胞與分子生物學不同過往,需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖,他說「現在顯微影像是不可或缺的,甚至立體影像才是學術發表的標準。」

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邱文泰分析,隨著類器官(organoid)、層光顯微術(light sheet)、生物組織澄清化(tissue permeabilization)等顯微技術逐漸成熟,精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術,邱文泰笑說,「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』,上面遍佈黑色斑點,是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像,研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶,數位顯微影像甫推出的時候,學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後,再也沒有人在暗房洗底片!接下來的細胞生物學家,實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明,生物學研究會隨著技術演進,愈必要的技術,帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主,對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

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不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備,科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻,帶來交流

邱文泰說,儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻,因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台,聚集校內學者的貴重光學儀器,由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員,甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用,僅需負擔相當低廉的費用。

研究生在生醫影像核心平台合作使用倒立雷射共軛焦顯微鏡。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒(成大藥理所特聘教授,現任成大校長)、邱文泰等學者主動提供,他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說,共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益,不但儀器的價值得以充分發揮,研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道,「最直接的方法,就是看誰最常登記使用特定儀器,就表示他很擅長那項技術,需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡,這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能,討論不同儀器的優劣長短。

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最嚴格的細胞生物學,點燃學術興趣

邱文泰說,自己出身苗栗鄉間,選填大學志願時沒有明確志向,只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分,就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系,是分發之下的偶然。

在成大生物學系,周遭同學紛紛進入實驗室做專題,邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後,他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教,教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說,「期中考和期末考要寫滿四個小時,而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求,他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後,心中充滿成就感,決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹,潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分,現在也致力培育成大學生的邱文泰,認為對自己影響最深刻的,是湯銘哲(現任成大生理所特聘教授)和沈孟儒兩位學者的風範。

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邱文泰說,「湯銘哲老師的心胸開闊,重視自由探索與獨立研究,可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法,老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方,隔壁實驗室來借任何耗材與設備,或是需要技術協助,他總是樂意援助。

邱文泰笑說,正因為這種慷慨大方,湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說,「當時覺得很忙碌,但成為實驗室主持人之後,發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說,「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學,我希望他們在互助、分享的氣氛中成長,成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始,邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室,接受共同指導。他說,「沈孟儒校長是日式風格的學者,對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字,就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說,沈孟儒對科學研究的嚴謹要求,是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃,數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導,我直到今天持續寫著實驗日誌,確實記錄每一天的實驗內容。對學生,我也要求交出完整的實驗日誌,才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格,呈現在邱文泰的實驗室管理,他們的藥品、抗體集合收納且全體共用,每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品,劑量、藥效不同,實驗結果難以重複的狀況。

他說,「材料的品質控制與共享,對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事,也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序,收納之後要編寫目錄和標示,任何人都能一目了然。他打趣說,「小偷闖進我們實驗室,根本不需要翻箱倒櫃,他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說,一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理,按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室,不但讓同事感到驚喜,連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範,邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣,潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是,他其實差點成為高中教師,遠離成大的學術環境。

探索未知,比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點,邱文泰說,「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇,卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實:高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障,上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師,更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外,邱文泰更重視學生對知識的態度,他回憶說,「我喜歡對高中生分享最新科學消息,例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎?」

高中生在升學制度訓練下,認為只有考試相關的科學知識才是重要的,而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承,「我體會到,自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說,更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說,「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休,而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台,但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台,減少科學社群的資本差距;傳授學生知識與潛移默化的人格教育,對邱文泰來說毫無義務感,而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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