讓生物學家可以小偷懶的Uno Life生物晶片

2016/03/26 |

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晶片上下兩層微孔陣列各有470個微孔，下層的篩選微孔尺寸接近單細胞大小，可有效抓取單細胞；抓取後翻轉，上層較大的培養微孔可進行長時間單株培養。圖／張浩禎提供

對科學家而言，實驗室基本配備如同書桌上的文具，這些簡單物品算不上劃時代發明，但舉足輕重，幫助科學家思考與創造，國家衛生研究院實驗室的「Uno Life」生物晶片就是一款給科學家的實用工具。

生技醫藥領域約有六成以上的研究需要提取單細胞，如細胞異質性研究、癌症抗藥性、藥物篩選等。然而，傳統抓取方式繁瑣且效率差，國家衛生研究院生醫工程與奈米醫學研究所許佳賢博士帶領團隊研發一款生物晶片（註1），操作簡單、低成本，且抓取單細胞的效率從兩三成提升至近八成。

研發成員林璟輝博士笑著說：「一開始是想要偷懶地做事情。」Uno Life生物晶片設計相當簡單，點狀微孔分成上下雙層，中間為流道。注入細胞懸浮液之後，靜置一兩分鐘，細胞會平均沉降至下層的篩選微孔，接著將晶片翻面，讓單細胞移轉至相對應的大孔洞中就成了。整個過程只約十分鐘，且成功抓取單細胞的效率將近80%，後續就讓單細胞留在大孔洞中進行單株培養。

相較於此款生物晶片，傳統提取單細胞的方式相當繁複：將細胞懸浮液分注在96孔培養盤，靜置待細胞沉澱，再用顯微鏡確認盤上96個微孔中有多少個成功抓取到「一個」細胞。顯微鏡的視野塞不下單個孔洞，所以研究人員得反覆挪移盤子，如此重覆確認近百次。

這傳統的「序列稀釋法」耗時、累人且效率不佳，實務上「一個」孔洞成功獲得「一個」細胞的機率通常只有10%~20%，換句話說，96孔盤最終可能只成功提取5至10顆細胞。若要蒐集一千個單細胞，就得重複製作上百盤才能提取所需的量；一般實驗也要製作二三十盤才足夠。

「細胞生長時會分泌一些生長因子，單顆細胞若感受不到旁邊有細胞同伴，其實比較容易死掉。」晶片上培養單細胞的微孔雖然比傳統培養空間小，但其抓取率高，單細胞彼此像是住在同宿舍的鄰居，生長情況反而較好。

Uno Life生物晶片的研發團隊，左起為指導教授許佳賢、林璟暉、張浩禎。圖／劉珈均攝

林璟暉解釋單細胞研究的用途，即便來自相同組織或器官，每一顆細胞其實不太一樣，必須把細胞分開看，個別研究特性。「像罹患癌症，吃藥後有的癌細胞會死、有的不會，就是因為存在異質性。」另一大用途是製作專一性佳的「單株抗體藥物」，主要用於抗發炎與癌症治療，根據統計，去年全球銷售前十大藥物中有六項即為單抗藥物（註2）。

團隊的實驗室長期研究微流體晶片，許佳賢說：「希望這塊晶片可以成為醫學基礎研究重要的一部分！」研發成員張浩禎則分享，起初有人覺得這不像一般印象中的生物晶片，因為功能太樸實了，沒有電流或電磁等華麗功能，但正因為它的樸實，適合做成產品量產。

「他不需要繁複的操作技術，很容易上手！」林璟暉說。這款生物晶片能與既有的針筒幫浦、組織培養箱、顯微鏡等常用器材配合，與大部分生物實驗室的配備「相容」，也大幅節省成本與耗材。

已有不少人看到這塊生物晶片的潛力，此晶片研發成果登上英國皇家化學學會發行的期刊《實驗室晶片》（Lab on a Chip），正在申請相關專利。團隊已與清大、國衛院等簽署合作備忘錄，也有美國知名大學前來探問，2015年參加科技部新創業競賽更進入前20強，天使創投也表達投資意願，可望成立新創公司。

晶片規格小檔案
晶片大小：12.75 x 20.25mm²
下層篩選微孔：直徑25微米、深度26及30微米
上層培養微孔：直徑285及485微米、深度300微米

註：

生物晶片可分為「DNA 核酸探針晶片」及「實驗室晶片」兩類。前者是在小面積上安置核酸探針，檢測以獲得基因序列的豐富資訊；實驗室晶片又稱微流體晶片，為近代生物科技一大革命，傳統實驗室的複雜流程就濃縮在一塊數公分大小的晶片上。它利用微機電系統技術，將傳統生化分析中所需的微閥門、微過濾器、微管道、微感測器等元件集中在晶片上，只要一塊晶片以及微小液量，便能進行樣品前處理、樣品分離、試劑傳送、偵測等工作。微流體生物晶片用處廣泛，新藥開發、血液篩檢、感染病原檢測、基因表現分析、法醫辨識鑑定、環境及食品檢測等皆可見其應用。
2014年全球銷售前十名藥品中，六項單株抗體藥物為：Remicade、Enbrel、Humira（此三者治療類風濕性關節炎）、Rituxan、 Avastin、Herceptin（此三者適應症分別為淋巴癌、大腸直腸癌、乳癌）。

參考資料：

林璟暉、莊堵安、張浩禎、葉鵑鳳、邱英明、許佳賢。2015。高通量單細胞篩選與細胞單株化培養之雙微孔微流晶片。科儀新知，204，35-47
Lin, Ching-Hui, et al. “A Microfluidic Dual-well Device for High-throughput Single-Cell Capture and Culture." Lab on a Chip (2015).
李國賓。2005。下一波生物晶片：微流體生醫晶片。科學發展，385，72-77