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阿茲海默症新藥 Aduhelm ,為阿茲海默治療帶來更多可能?

台灣科技媒體中心_96
・2021/06/22 ・4209字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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去年(2020)年底,國際期刊「自然」《Nature》照例羅列了每年 10 大科學關注議題,其中提到「阿茲海默症藥物來到了關鍵時刻」。

今年 6 月 7 日,由美國製藥大廠百健(Biogen)生產的一種藥物「Aducanumab」,經過長期研發與臨床試驗,終於被美國食品藥品監督管理局(FDA)核准,成為阿茲海默症新藥。(未來可能販售的藥名為 Aduhelm)

這款藥物特別之處為何?是否有其他藥物研發方向也值得關注?目前臨床上已有哪些治療阿茲海默的藥物呢?

阿茲海默症的成因

阿茲海默症是一種大腦神經退化的疾病,目前學者認為,引發患者認知功能下降的主因,可能是 β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)在腦中堆積。

阿茲海默症會使患者認知功能下降。圖/ENVATO ELEMENTS

除了主要致病因子 Aβ,阿茲海默症的病因還包括「不正常堆積的 Tau 蛋白」[1],和近來在 30-50% 阿茲海默症病人腦中發現的「TDP-43 蛋白堆積」[2][3]。

此外,阿茲海默症也受家族遺傳、腦內發炎反應[1]、高血糖與高膽固醇等慢性病的影響。

目前治療阿茲海默症的藥物與限制

陽明交通大學腦科學研究中心副教授 鄭菡若中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐說明,目前核准治療阿茲海默症的藥物,主要僅能「減緩部分患者心智功能退化的速度」,但無法阻止或逆轉病程。

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病人在服用阿茲海默症藥物初期,的確可顯著改善認知功能,可是在用藥三到五年後,又會出現認知功能急劇下降的情形。

主要原因是目前 FDA 批准的四種阿茲海默症藥物,都是減輕症狀,無法完全阻斷疾病繼續惡化。

目前治療阿茲海默症的藥物,都只能減輕症狀而無法完全根治。圖/ENVATO ELEMENTS

為了要突破這類藥物的治療瓶頸,各大藥廠及醫學研究單位都正在盡全力開發「改變疾病藥物」(disease-modifying drugs),藉由阻斷「β-類澱粉蛋白質」或「tau蛋白」這類致病因子的神經毒性,避免神經細胞因此而凋亡,達到真正阻斷疾病繼續惡化的機轉,才有機會開發出能治療甚至能夠預防阿茲海默症的藥物。

新藥 Aducanumab 的誕生

百健藥廠在 2016 年的前期臨床試驗發現 Aducanumab 能結合且清除 β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ),可能強化腦內微膠質細胞的功能、避免神經發炎,並改善認知功能[4]。後續的成果令人期待。

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中央研究院基因體中心副研究員 陳韻如說明,Aβ 的特性是會累積並從單體聚合成有毒的堆積物,沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡[1]。

Aβ 會累積並從單體聚合成有毒的堆積物,沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡。圖/ENVATO ELEMENTS

過去失敗的 Aβ 抗體藥物,如禮來藥廠(Eli Lilly)的「Solanezumab」,是由小鼠產生針對 Aβ 澱粉蛋白單體的抗體,再用基因工程的方法轉變為人類抗體,在臨床試驗第三期雖然可以降低 Aβ 堆積,但未能顯著改善或延緩病人的認知功能退化[4]。

而 Aducanumab 這款抗體藥物會特別受到青睞,是因為它是直接由健康人的免疫細胞中篩選針對 Aβ 堆積物的抗體而來,與先前由小鼠產生的抗體藥不同,是一株對 Aβ 堆積物有專一性的人類抗體。

廖永豐副研究員也補充,Aducanumab 是過去二、三十年來阿茲海默症藥物開發的歷程中,第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能[5],而且改善的程度與腦中β-類澱粉蛋白沈積物下降的幅度成正相關,代表 Aducanumab 的療效是藉由清除腦中類澱粉蛋白沈積物所達成的。

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Aducanumab 是過去二、三十年來,第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能。圖/ENVATO ELEMENTS

這結果也同時支持「β-類澱粉蛋白」的確在阿茲海默症的致病機轉中扮演一個非常重要的角色。

Aducanumab 峰迴路轉的臨床試驗結果

Aducanumab 臨床試驗第一期結果是,給藥組顯示出前所未見的、改善認知功能退化的效果。然而後來的臨床試驗第三期卻因看不出顯著改善而一度停止。

百健藥廠在 2016 年發表了 Aducanumab 於 164 例阿茲海默輕症患者的臨床研究,指出依投藥時間與劑量的多寡,Aducanumab 能減少患者腦中β-類澱粉蛋白並改善認知功能[4]。

Aducanumab 第一期的臨床試驗結果,曾對認知功能出現前所未見的改善效果。圖/ENVATO ELEMENTS

之後 78 週的臨床第三期期試驗中,分為 EMERGE 與 ENGAGE 兩組,2019 年初,因獨立監管委員會的期中分析評估認為可能無法達到主要臨床指標[6],百健宣布停止試驗。

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然而同年十月因為加入更多數據,百健指出 EMERGE 組接受高劑量 Aducanumab 的患者,認知能力比接受安慰劑者好[7]。雖然 Aducanumab 在 ENGAGE 組整體中沒有顯著的改善效果,但採最高 Aducanumab 劑量時,對 ApoE4 基因型的阿茲海默輕症患者有療效,他們的認知能力比接受安慰劑的好[8]。

因此,目前 Aducanumab 已被加速批准用於治療阿茲海默症引起的「輕度認知障礙」及「早期失智症」,但日後仍需進行第四期臨床試驗,證明其臨床成效。

圖/Aducanumab

新藥為阿茲海默治療帶來更多可能

由於阿茲海默症的致病機轉複雜,不同藥物的作用機轉皆不相同,鄭菡若副教授認為,未來若有多種藥物通過許可,可能會採取合併療法。

中研院副研究員陳韻如也補充,加上每個病理特徵可能在不同的年紀出現[9],將來的藥物可能無法只控制單一因子,必須朝多目標研發藥物,未來治療方向亦需將病人細分成不同的階段及種類,全方面依病人基因型[10]及病理特徵來考慮調控的方法。

廖永豐副研究員根據 Jeffrey Cummings 及幾位在克利夫蘭臨床醫學研究中心(Cleveland Clinic)的阿茲海默症專家合著的一篇論文中指出,從臨床試驗註冊網站 ClinicalTrials.gov 截至 2020 年 2 月 27 日止的統計資料顯示,目前仍然有 121 種阿茲海默症的候選藥物在人體臨床試驗的階段[11]。

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目前仍有多種阿茲海默症的藥物正在開發當中。圖/ENVATO ELEMENTS

有 17 種屬於緩解病程的藥物已進入到臨床試驗的第三期,其中占大宗的是屬於抑制 β-類澱粉蛋白毒性的藥物,有 6 種。其它 11 種不同藥理機轉的藥物也已順利進入第三期試驗,代表抗 Tau 蛋白[12] 沈積的藥物、抗神經發炎反應的藥物、提升能量代謝活性的藥物、以及活化神經傳導提供神經保護效果的藥物,都將有機會在未來五年內被證實對阿茲海默症的療效。

若分析臨床第一、第二期試驗階段的藥物之藥理機轉,的確可看出過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從抑制 β-類澱粉蛋白神經毒性,轉移到其它致病機轉上,這些非 β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物已占近八成的比例。

這個趨勢也反映,近年來轉譯醫學及臨床研究對阿茲海默症致病機轉的結論,都指向 Tau 蛋白沈積的神經毒性、異常的神經發炎反應、能量代謝的失恆、以及神經傳導的缺陷,可能在阿茲海默症致病機轉的不同階段,與 β-類澱粉蛋白的神經毒性以協同作用或獨立作用,加速阿茲海默症的病程。

所以持續開發這些「非 β-類澱粉蛋白致病機轉」的藥物,將可能達到阿茲海默症個人化精準醫療的目標。

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回過頭來,Aducanumab 開發成功的經驗,也帶動了各大藥廠持續投注可觀的資源,繼續推動阿茲海默症新藥研發。

近期也終於有其它成功的臨床試驗結果,包括羅氏藥廠(Roche)的「Gantenerumab」及衛采藥廠(Eisai)的「BAN2401」,兩個抗體藥物都可以有效減低阿茲海默症輕症患者或無症狀者腦部β-類澱粉蛋白沈積物的堆積量。

這也說明 Aducanumab 在阿茲海默症藥物開發的歷史意義,可以審慎樂觀地期望未來阿茲海默症藥物開發的前景,也可實質鼓舞阿茲海默症患者及照護者。

圖/ENVATO ELEMENTS

註釋

其它參考文獻

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  • Alzheimer’s Disease International. (2021).“About Alzheimer’s & Dementia.”Retreval Date: 2021/2/5
  • Sevigny, J. et al. (2016). “The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.Nature537(7618), 50-56.
  • Long, J. M., & Holtzman, D. M. (2019). Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell179(2), 312-339.
  • Linse, Sara, et al. (2020). Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies. Nature Structural & Molecular Biology27(12), 1125-1133.
  • Uhlmann, Ruth E., et al. (2020). Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nature Neuroscience23(12), 1580-1588.

相關資料

  1. Holly Else (2020). “The science events to watch for in 2021Nature News, December 22.
  2. 陳祈典(2020)〈阿茲海默症新藥前景未卜〉,工商時報,11月30日。
  3. Aducanumab 前期試驗報告:Sevigny, Jeff, et al. (2016).“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. ”Nature, 7618: 50-56.
  4. Aducanumab 試驗第三期分為 Emerge Engage 兩組,分別招募了 1,600 位 50 歲至 85 歲的患者,與對照組比較靜脈注射低、高劑量 Aducanumab 的結果。
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伺服器過熱危機!液冷與 3D VC 技術如何拯救高效運算?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/04/11 ・3194字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文與 高柏科技 合作,泛科學企劃執行。

當我們談論能擊敗輝達(NVIDIA)、Google、微軟,甚至是 Meta 的存在,究竟是什麼?答案或許並非更強大的 AI,也不是更高速的晶片,而是你看不見、卻能瞬間讓伺服器崩潰的「熱」。

 2024 年底至 2025 年初,搭載 Blackwell 晶片的輝達伺服器接連遭遇過熱危機,傳聞 Meta、Google、微軟的訂單也因此受到影響。儘管輝達已經透過調整機櫃設計來解決問題,但這場「科技 vs. 熱」的對決,才剛剛開始。 

不僅僅是輝達,微軟甚至嘗試將伺服器完全埋入海水中,希望藉由洋流降溫;而更激進的做法,則是直接將伺服器浸泡在冷卻液中,來一場「浸沒式冷卻」的實驗。

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但這些方法真的有效嗎?安全嗎?從大型數據中心到你手上的手機,散熱已經成為科技業最棘手的難題。本文將帶各位跟著全球散熱專家 高柏科技,一同看看如何用科學破解這場高溫危機!

運算=發熱?為何電腦必然會發熱?

為什麼電腦在運算時溫度會升高呢? 圖/unsplash

這並非新問題,1961年物理學家蘭道爾在任職於IBM時,就提出了「蘭道爾原理」(Landauer Principle),他根據熱力學提出,當進行計算或訊息處理時,即便是理論上最有效率的電腦,還是會產生某些形式的能量損耗。因為在計算時只要有訊息流失,系統的熵就會上升,而隨著熵的增加,也會產生熱能。

換句話說,當計算是不可逆的時候,就像產品無法回收再利用,而是進到垃圾場燒掉一樣,會產生許多廢熱。

要解決問題,得用科學方法。在一個系統中,我們通常以「熱設計功耗」(TDP,Thermal Design Power)來衡量電子元件在正常運行條件下產生的熱量。一般來說,TDP 指的是一個處理器或晶片運作時可能會產生的最大熱量,通常以瓦特(W)為單位。也就是說,TDP 應該作為這個系統散熱的最低標準。每個廠商都會公布自家產品的 TDP,例如AMD的CPU 9950X,TDP是170W,GeForce RTX 5090則高達575W,伺服器用的晶片,則可能動輒千瓦以上。

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散熱不僅是AI伺服器的問題,電動車、儲能設備、甚至低軌衛星,都需要高效散熱技術,這正是高柏科技的專長。

「導熱介面材料(TIM)」:提升散熱效率的關鍵角色

在電腦世界裡,散熱的關鍵就是把熱量「交給」導熱效率高的材料,而這個角色通常是金屬散熱片。但散熱並不是簡單地把金屬片貼在晶片上就能搞定。

現實中,晶片表面和散熱片之間並不會完美貼合,表面多少會有細微間隙,而這些縫隙如果藏了空氣,就會變成「隔熱層」,阻礙熱傳導。

為了解決這個問題,需要一種關鍵材料,導熱介面材料(TIM,Thermal Interface Material)。它的任務就是填補這些縫隙,讓熱可以更加順暢傳遞出去。可以把TIM想像成散熱高速公路的「匝道」,即使主線有再多車道,如果匝道堵住了,車流還是無法順利進入高速公路。同樣地,如果 TIM 的導熱效果不好,熱量就會卡在晶片與散熱片之間,導致散熱效率下降。

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那麼,要怎麼提升 TIM 的效能呢?很直覺的做法是增加導熱金屬粉的比例。目前最常見且穩定的選擇是氧化鋅或氧化鋁,若要更高效的散熱材料,則有氮化鋁、六方氮化硼、立方氮化硼等更高級的選項。

典型的 TIM 是由兩個成分組成:高導熱粉末(如金屬或陶瓷粉末)與聚合物基質。大部分散熱膏的特點是流動性好,盡可能地貼合表面、填補縫隙。但也因為太「軟」了,受熱受力後容易向外「溢流」。或是造成基質和熱源過分接觸,高分子在高溫下發生熱裂解。這也是為什麼有些導熱膏使用一段時間後,會出現乾裂或表面變硬。

為了解決這個問題,高柏科技推出了凝膠狀的「導熱凝膠」,說是凝膠,但感覺起來更像黏土。保留了可塑性、但更有彈性、更像固體。因此不容易被擠壓成超薄,比較不會熱裂解、壽命也比較長。

OK,到這裡,「匝道」的問題解決了,接下來的問題是:這條散熱高速公路該怎麼設計?你會選擇氣冷、水冷,還是更先進的浸沒式散熱呢?

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液冷與 3D VC 散熱技術:未來高效散熱方案解析

除了風扇之外,目前還有哪些方法可以幫助電腦快速散熱呢?圖/unsplash

傳統的散熱方式是透過風扇帶動空氣經過散熱片來移除熱量,也就是所謂的「氣冷」。但單純的氣冷已經達到散熱效率的極限,因此現在的散熱技術有兩大發展方向。

其中一個方向是液冷,熱量在經過 TIM 後進入水冷頭,水冷頭內的不斷流動的液體能迅速帶走熱量。這種散熱方式效率好,且增加的體積不大。唯一需要注意的是,萬一元件損壞,可能會因為漏液而損害其他元件,且系統的成本較高。如果你對成本有顧慮,可以考慮另一種方案,「3D VC」。

3D VC 的原理很像是氣冷加液冷的結合。3D VC 顧名思義,就是把均溫板層層疊起來,變成3D結構。雖然均溫板長得也像是一塊金屬板,原理其實跟散熱片不太一樣。如果看英文原文的「Vapor Chamber」,直接翻譯是「蒸氣腔室」。

在均溫板中,會放入容易汽化的工作流體,當流體在熱源處吸收熱量後就會汽化,當熱量被帶走,汽化的流體會被冷卻成液體並回流。這種利用液體、氣體兩種不同狀態進行熱交換的方法,最大的特點是:導熱速度甚至比金屬的熱傳導還要更快、熱量的分配也更均勻,不會有熱都聚集在入口(熱源處)的情況,能更有效降溫。

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整個 3DVC 的設計,是包含垂直的熱導管和水平均溫板的 3D 結構。熱導管和均溫板都是採用氣、液兩向轉換的方式傳遞熱量。導熱管是電梯,能快速把散熱工作帶到每一層。均溫板再接手將所有熱量消化掉。最後當空氣通過 3DVC,就能用最高的效率帶走熱量。3DVC 跟水冷最大的差異是,工作流體移動的過程經過設計,因此不用插電,成本僅有水冷的十分之一。但相對的,因為是被動式散熱,其散熱模組的體積相對水冷會更大。

從 TIM 到 3D VC,高柏科技一直致力於不斷創新,並多次獲得國際專利。為了進一步提升 3D VC 的散熱效率並縮小模組體積,高柏科技開發了6項專利技術,涵蓋系統設計、材料改良及結構技術等方面。經過設計強化後,均溫板不僅保有高導熱性,還增強了結構強度,顯著提升均溫速度及耐用性。

隨著散熱技術不斷進步,有人提出將整個晶片組或伺服器浸泡在冷卻液中的「浸沒式冷卻」技術,將主機板和零件完全泡在不導電的特殊液體中,許多冷卻液會選擇沸點較低的物質,因此就像均溫板一樣,可以透過汽化來吸收掉大量的熱,形成泡泡向上浮,達到快速散熱的效果。

然而,因為水會導電,因此替代方案之一是氟化物。雖然效率差了一些,但至少可以用。然而氟化物的生產或廢棄時,很容易產生全氟/多氟烷基物質 PFAS,這是一種永久污染物,會對環境產生長時間影響。目前各家廠商都還在試驗新的冷卻液,例如礦物油、其他油品,又或是在既有的液體中添加奈米碳管等特殊材質。

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另外,把整個主機都泡在液體裡面的散熱邏輯也與原本的方式大相逕庭。如何重新設計液體對流的路線、如何讓氣泡可以順利上浮、甚至是研究氣泡的出現會不會影響元件壽命等等,都還需要時間來驗證。

高柏科技目前已將自家產品提供給各大廠商進行相容性驗證,相信很快就能推出更強大的散熱模組。

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前額葉皮質的奇蹟:如何保養你的記憶引擎!——《記憶決定你是誰》
天下文化_96
・2024/08/04 ・2641字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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憂鬱症或阿茲海默症?前額葉皮質的雙面效應

額葉損傷病患遇到的記憶問題,跟我們在日常生活中所面對的記憶挑戰有著直接的關聯,而這個關聯成為我對前額葉皮質深感興趣的原因之一。即使在沒有具體損傷的情況下,前額葉皮質的功能仍會受到許多因素影響,進一步導致顯著的記憶問題,例如我在埃文斯頓醫院神經心理學診間測試的許多病患,轉介過來是為了評估阿茲海默症的可能性,但在進一步測驗後,卻發現是臨床上的憂鬱症。

在年紀較長的成人身上,憂鬱症有可能看起來很像早期的阿茲海默症,好比我曾經測驗過一名剛退休不久的學校老師,他一向以頭腦清晰自豪,現在卻難以專注,一直忘東忘西。儘管從磁振造影看不出明顯的腦部損傷,但他的認知卻不比前額葉皮質受損的人好上多少。他和醫生都沒想到,這些認知問題可能與他剛經歷一場離婚,以及幾十年來第一次獨居的情況有關。

前額葉皮質是腦部最晚成熟的區域之一,在整個青春期會持續調整與其他腦區的聯繫。兒童雖然學習很快,卻不擅長專注在應該專注的事物上,因為容易分心。這對於有 ADHD(注意力缺失/過動障礙症)的兒童更是嚴重,他們在學校表現不佳並不是因為缺乏理解力,而是因為在教室裡難以集中注意力、培養有效的學習習慣,以及利用可以應付考試的策略。有大量證據顯示,ADHD與前額葉皮質的異常活動有關。

前額葉皮質也是我們進入老年時,首先開始衰退的區域之一,我們因此覺得自己變得比較健忘。幸好,對多數年長的人來說,形成記憶的能力不會有問題,倒是專注力的改變會影響我們記憶事件的方式。舉例來說,你可能記不住你在表妹婚禮上遇到的某個人叫什麼名字,卻可以記得你們會面時各式各樣的其他資訊,諸如他臉上有雀斑,戴著鮮黃色的領結,或不停說著他最近到田納西州那許維爾(Nashville)的事。

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隨著年齡變長,我們想起瑣事卻想不起重要事情的傾向也會提高。已經有無數研究顯示,在必須專心、忽視干擾的情況下記憶時,年長者表現得比年輕人要差,然而他們記得干擾訊息的能力卻與年輕人一樣好,有時甚至更好。隨著年歲漸長,我們依然能夠學習,卻較難專注於想要記住的細節,反倒常常記住無關緊要的事情。

多工殺手:為什麼一心多用讓你大腦退化

除了年齡之外,讓你覺得自己的前額葉皮質有問題的因素多得不得了。在現代世界裡,一心多用恐怕是最常見的罪魁禍首。我們的對話、活動和會議不斷受到簡訊、電話的干擾,而我們本身又常把注意力分散在好幾個目標上,使得問題更加嚴重。就算是神經科學家也無法免於多工作業--在今天,幾乎每一場學術演講中,都能發現臺下的科學家(包括我自己)拿出筆記型電腦,時而聽講、時而回電子郵件。

很多人甚至對一心多用的能力很自豪,但同時做兩件事很難不用付出代價。為了達成目標,前額葉皮質能幫助我們專注在所需的事情上,但如果我們在不同目標間迅速換來換去,這項美妙的能力就會消失。

加州大學舊金山分校神經科學家安卡佛(Melina Uncapher)的團隊便指出,「媒體多工」(media multitasking)對記憶不利,意思是在不同媒體的訊息間切換會妨礙記憶,例如一下子看簡訊、一下子看電子郵件。更嚴重的是,習慣重度媒體多工的人,平均而言前額葉皮質的某些區域會變得較薄。

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至於額葉的功能失常究竟是媒體多工的原因或是結果,還需要更多研究才能了解,但不管如何,這裡傳達出來的訊息相當一致。我的樂團夥伴米勒爾(Earl Miller)是世界頂尖的前額葉皮質專家及麻省理工學院的教授,他經常這樣說:

「沒有所謂一心多用;你只是輪流把不同的事情做得很糟。」

前額葉的功能也會遭到一些健康問題的破壞。例如高血壓和糖尿病會傷害大腦各區域間相互溝通的神經纖維通路,也就是白質。我和同事發現,與年齡相關的白質損傷,似乎會讓前額葉皮質失去跟大腦其他部分的聯繫--試想這名執行長被單獨鎖在房間裡,無法使用電話和網路。

感染疾病後如果造成腦部的發炎,也可能導致相似的結果,例如在新冠肺炎流行早期受到感染的人,注意力和記憶力等執行功能出現衰退,而且前額葉皮質部分區域的結構發生改變。

一旦前額葉的運作發生改變,就可能導致「腦霧」(又稱為「長新冠」)--當感染的時間很長,或罹患慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome)等與感染相關的病症時,有機率出現腦霧的症狀。

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感染或罹患慢性疲勞症候群,都可能影響到前額葉皮質。圖/envato

養成健康生活:強化前額葉皮質的簡單步驟

如果我們生活時忽視自己的身心健康,也可能使前額葉皮質暫時失能。例如睡眠剝奪可能對前額葉皮質和記憶造成毀滅性的打擊。酒精也對前額葉皮質帶來負面影響,有些研究顯示這些影響在大量喝酒後還會持續好幾天。我們在後面的章節將探討,壓力會破壞前額葉的運作。如果你在充滿壓力的一週工作之後,熬夜喝酒又不停滑手機看網路新聞,然後整個週末都在跟腦霧奮戰,不用太驚訝。

幸運的是,我們確實可以做一些事來增進前額葉皮質的運作,雖然那些事可能跟你想的不一樣。你的腦是身體的一部分,所以任何對身體有幫助的事情,對你的腦都有幫助,進一步也對記憶有幫助。例如充足的睡眠、適度的運動、健康的飲食,這些事物都有益於你的生理和心理健康,也有益於你的前額葉皮質。

有氧運動如跑步,能促進腦部化學物質釋放,進而提升神經可塑性,改善為腦運送氧氣和能量的血管系統,降低發炎並減少罹患腦血管疾病和糖尿病的可能性。運動也會改善睡眠、降低壓力,而睡眠不足和壓力過高正是耗盡前額葉資源的兩大元凶。

這些因素會一同作用,影響記憶功能在我們年齡增長時的維持狀況。有一項令人敬佩的研究,追蹤了多達兩萬九千人的記憶表現,發現那些在生活方式裡包含上述某些有益因素的人,在十年期間記憶能力的維持狀況也較佳。

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——本文摘自《記憶決定你是誰:探索心智基礎,學習如何記憶》,2024 年 7 月,天下文化,未經同意請勿轉載

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天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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含糖飲料讓思考能力受損,還和失智有關聯?——《大自然就是要你胖!》
天下文化_96
・2024/06/24 ・2352字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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認知與失智

阿茲海默症是現代社會面臨的一大困擾,這種可怕的疾病是俗稱老年痴呆的失智症最常見的原因,也是 2022 年全美第七大死因。阿茲海默症是一種行為失能疾病,目前尚無有效的治療方法。這項疾病的特徵是神經元會持續死亡、大腦萎縮、神經元之間形成富含 β 澱粉樣蛋白(beta-amyloid)的蛋白質斑塊,並在神經元內部出現濤蛋白(tau)累積。患者通常一開始的症狀是短期記憶喪失,並在幾年內發展為完全的失智。

阿茲海默症中,Tau蛋白異常會造成腦細胞內的微管瓦解。圖/wikimedia

大多數科學家認為,若能阻止澱粉樣蛋白在腦部沉積或濤蛋白在腦神經中累積,就可以預防失智症。然而,目前有幾種治療失智症的方法,正是採行預防或減少澱粉樣斑塊累積,只是全都失敗,導致有人質疑澱粉樣蛋白斑塊是否真的是致病原因,並開始嘗試尋找其他可能的解釋。

許多科學家指出,阿茲海默症患者在早期通常會表現出兩種顯著的特徵。首先,患者大腦中的某些區域,會減少對葡萄糖的吸收和代謝,因此有人將阿茲海默症稱為「大腦糖尿病」或「第三型糖尿病」。其次,大腦神經元內的能量工廠粒線體,不論是數量或功能都出現下滑,導致 ATP 產量減少。這兩項特徵都顯示生存開關可能涉入其中。

的確,大量攝取糖、高升糖碳水化合物和鹽,全都是阿茲海默症的危險因子,而這些食物正好都會啟動生存開關。肥胖症和糖尿病等疾病也可能提高罹患阿茲海默症的風險。若果糖是導致肥胖症和糖尿病的根本原因,而肥胖症和糖尿病又與阿茲海默症的罹患風險上升有關,那可以合理懷疑:果糖也可能是造成阿茲海默症的原因。

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實驗研究也支持糖與認知之間的關聯。例如,實驗室大鼠飲用含糖飲料之後,思考能力會受損。我的同事生理學家魯尼(Kieron Rooney)每天餵食大鼠兩小時的蔗糖水,濃度為 10%,大約與軟性飲料相同,為期一個月。結果這些喝糖水的大鼠,變得很難找到走出迷宮的路。更令人擔憂的是,即使大鼠停止飲用糖水,這種情況還是持續了六週。同樣的,經常飲用軟性飲料的兒童,在閱讀、寫作、文法和數學方面的學業表現,都相對較差。

經常飲用軟性飲料的兒童,在閱讀、寫作、文法和數學方面的學業表現,都相對較差。圖/envato

這些研究顯示,攝取含糖飲料可能對認知功能造成影響,而且影響所及的時間有可能持續。然而,這不一定代表蔗糖會導致失智。即使每天喝一種或多種含糖飲料,與情節記憶(episodic memory,對過去經歷或事件的回憶)受損和腦容量萎縮有關,但目前還無法做出任何定論。

不過,有愈來愈多證據將果糖與阿茲海默症聯繫起來。阿茲海默症患者大腦中的果糖濃度偏高,且含量比同年齡、同性別的非患者高出四至六倍,而果糖濃度最高的地方通常就是病變區域。也有證據顯示,大腦中的果糖大多是透過多元醇途徑生成。這些患者腦內有大量的山梨糖醇,也就是果糖的前驅物,這跟躁鬱症患者的情況類似。正如我們所知的,果糖一旦生成,會刺激生存開關啟動,造成細胞中的 ATP 含量減少。此外,阿茲海默症患者大腦中負責「清除」AMP 的酵素濃度,比同年齡對照組高出約兩倍。AMP 原本可重新轉化為 ATP,當愈多 AMP 遭到清除,腦內的能量濃度也就隨之下降。

我認為果糖導致阿茲海默症的途徑大致如下。之前提過,在缺少食物時,身體會活化生存開關以保護大腦,這時血液中的葡萄糖無法進入肌肉和肝臟,而會保留在血液中供大腦吸收與使用。這道開關的運作是透過阻斷胰島素作用來完成,因為肌肉和肝細胞需要胰島素才能吸收和使用葡萄糖,但大腦多半不需要。

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阿茲海默症患者大腦中的果糖濃度偏高,且含量比同年齡、同性別的非患者高出四至六倍,而果糖濃度最高的地方通常就是病變區域。圖/envato

然而有例外,大腦中與記憶和決策相關的區域,需要借助胰島素的作用才能攝取葡萄糖。加州大學洛杉磯分校的神經生理學家戈梅茲皮尼拉(Fernando Gomez-Pinilla)發現,大鼠攝取果糖後,大腦中與記憶和決策相關的區域會失去對胰島素的反應,導致葡萄糖吸收減少。實際上,果糖引起胰島素抗性的區域除了肌肉和肝臟,還有與記憶相關的大腦重要區域,這或許正是阿茲海默症的根本原因。

但限制大腦的這些特定區域攝取葡萄糖,對生存有什麼好處?之前提過,衝動和探索屬於覓食行為。記憶受壓抑的動物,可能更願意前往危險區域探索,因為牠們忘了潛在危險,而決策區受損的動物則會變得更衝動。因此可合理推測,果糖會透過在特定大腦區域引發胰島素抗性,以促進覓食行為,這是一種生存反應。

生存開關活化導致特定腦區的功能受到短期抑制,一開始的確能帶來生存優勢,但如果是反覆或慢性的刺激,反而可能導致腦部損傷。這些重要的神經元長期得不到足夠的葡萄糖,最終可能因為營養不良而功能受損。而且果糖代謝會對粒線體造成氧化壓力,使得 ATP 產量減少,更使狀況進一步惡化。一旦 ATP 濃度過低,神經元會死亡,最後的結果就是阿茲海默症。依此觀點來看,阿茲海默症患者大腦的後續變化,例如澱粉樣蛋白和濤蛋白的積累,都是次要的,而阿茲海默症的根本原因,主要是生存開關慢性活化。

——本文摘自《大自然就是要你胖!》,2024 年 06 月,天下文化出版,未經同意請勿轉載。

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天下文化_96
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