阿茲海默症新藥 Aduhelm ，為阿茲海默治療帶來更多可能？

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

憂鬱症或阿茲海默症？前額葉皮質的雙面效應

額葉損傷病患遇到的記憶問題，跟我們在日常生活中所面對的記憶挑戰有著直接的關聯，而這個關聯成為我對前額葉皮質深感興趣的原因之一。即使在沒有具體損傷的情況下，前額葉皮質的功能仍會受到許多因素影響，進一步導致顯著的記憶問題，例如我在埃文斯頓醫院神經心理學診間測試的許多病患，轉介過來是為了評估阿茲海默症的可能性，但在進一步測驗後，卻發現是臨床上的憂鬱症。

在年紀較長的成人身上，憂鬱症有可能看起來很像早期的阿茲海默症，好比我曾經測驗過一名剛退休不久的學校老師，他一向以頭腦清晰自豪，現在卻難以專注，一直忘東忘西。儘管從磁振造影看不出明顯的腦部損傷，但他的認知卻不比前額葉皮質受損的人好上多少。他和醫生都沒想到，這些認知問題可能與他剛經歷一場離婚，以及幾十年來第一次獨居的情況有關。

前額葉皮質是腦部最晚成熟的區域之一，在整個青春期會持續調整與其他腦區的聯繫。兒童雖然學習很快，卻不擅長專注在應該專注的事物上，因為容易分心。這對於有 ADHD（注意力缺失／過動障礙症）的兒童更是嚴重，他們在學校表現不佳並不是因為缺乏理解力，而是因為在教室裡難以集中注意力、培養有效的學習習慣，以及利用可以應付考試的策略。有大量證據顯示，ADHD與前額葉皮質的異常活動有關。

前額葉皮質也是我們進入老年時，首先開始衰退的區域之一，我們因此覺得自己變得比較健忘。幸好，對多數年長的人來說，形成記憶的能力不會有問題，倒是專注力的改變會影響我們記憶事件的方式。舉例來說，你可能記不住你在表妹婚禮上遇到的某個人叫什麼名字，卻可以記得你們會面時各式各樣的其他資訊，諸如他臉上有雀斑，戴著鮮黃色的領結，或不停說著他最近到田納西州那許維爾（Nashville）的事。

隨著年齡變長，我們想起瑣事卻想不起重要事情的傾向也會提高。已經有無數研究顯示，在必須專心、忽視干擾的情況下記憶時，年長者表現得比年輕人要差，然而他們記得干擾訊息的能力卻與年輕人一樣好，有時甚至更好。隨著年歲漸長，我們依然能夠學習，卻較難專注於想要記住的細節，反倒常常記住無關緊要的事情。

多工殺手：為什麼一心多用讓你大腦退化

除了年齡之外，讓你覺得自己的前額葉皮質有問題的因素多得不得了。在現代世界裡，一心多用恐怕是最常見的罪魁禍首。我們的對話、活動和會議不斷受到簡訊、電話的干擾，而我們本身又常把注意力分散在好幾個目標上，使得問題更加嚴重。就算是神經科學家也無法免於多工作業－－在今天，幾乎每一場學術演講中，都能發現臺下的科學家（包括我自己）拿出筆記型電腦，時而聽講、時而回電子郵件。

很多人甚至對一心多用的能力很自豪，但同時做兩件事很難不用付出代價。為了達成目標，前額葉皮質能幫助我們專注在所需的事情上，但如果我們在不同目標間迅速換來換去，這項美妙的能力就會消失。

加州大學舊金山分校神經科學家安卡佛（Melina Uncapher）的團隊便指出，「媒體多工」（media multitasking）對記憶不利，意思是在不同媒體的訊息間切換會妨礙記憶，例如一下子看簡訊、一下子看電子郵件。更嚴重的是，習慣重度媒體多工的人，平均而言前額葉皮質的某些區域會變得較薄。

至於額葉的功能失常究竟是媒體多工的原因或是結果，還需要更多研究才能了解，但不管如何，這裡傳達出來的訊息相當一致。我的樂團夥伴米勒爾（Earl Miller）是世界頂尖的前額葉皮質專家及麻省理工學院的教授，他經常這樣說：

「沒有所謂一心多用；你只是輪流把不同的事情做得很糟。」

前額葉的功能也會遭到一些健康問題的破壞。例如高血壓和糖尿病會傷害大腦各區域間相互溝通的神經纖維通路，也就是白質。我和同事發現，與年齡相關的白質損傷，似乎會讓前額葉皮質失去跟大腦其他部分的聯繫－－試想這名執行長被單獨鎖在房間裡，無法使用電話和網路。

感染疾病後如果造成腦部的發炎，也可能導致相似的結果，例如在新冠肺炎流行早期受到感染的人，注意力和記憶力等執行功能出現衰退，而且前額葉皮質部分區域的結構發生改變。

一旦前額葉的運作發生改變，就可能導致「腦霧」（又稱為「長新冠」）－－當感染的時間很長，或罹患慢性疲勞症候群（chronic fatigue syndrome）等與感染相關的病症時，有機率出現腦霧的症狀。

養成健康生活：強化前額葉皮質的簡單步驟

如果我們生活時忽視自己的身心健康，也可能使前額葉皮質暫時失能。例如睡眠剝奪可能對前額葉皮質和記憶造成毀滅性的打擊。酒精也對前額葉皮質帶來負面影響，有些研究顯示這些影響在大量喝酒後還會持續好幾天。我們在後面的章節將探討，壓力會破壞前額葉的運作。如果你在充滿壓力的一週工作之後，熬夜喝酒又不停滑手機看網路新聞，然後整個週末都在跟腦霧奮戰，不用太驚訝。

幸運的是，我們確實可以做一些事來增進前額葉皮質的運作，雖然那些事可能跟你想的不一樣。你的腦是身體的一部分，所以任何對身體有幫助的事情，對你的腦都有幫助，進一步也對記憶有幫助。例如充足的睡眠、適度的運動、健康的飲食，這些事物都有益於你的生理和心理健康，也有益於你的前額葉皮質。

有氧運動如跑步，能促進腦部化學物質釋放，進而提升神經可塑性，改善為腦運送氧氣和能量的血管系統，降低發炎並減少罹患腦血管疾病和糖尿病的可能性。運動也會改善睡眠、降低壓力，而睡眠不足和壓力過高正是耗盡前額葉資源的兩大元凶。

這些因素會一同作用，影響記憶功能在我們年齡增長時的維持狀況。有一項令人敬佩的研究，追蹤了多達兩萬九千人的記憶表現，發現那些在生活方式裡包含上述某些有益因素的人，在十年期間記憶能力的維持狀況也較佳。

——本文摘自《記憶決定你是誰：探索心智基礎，學習如何記憶》，2024 年 7 月，天下文化，未經同意請勿轉載。

認知與失智

阿茲海默症是現代社會面臨的一大困擾，這種可怕的疾病是俗稱老年痴呆的失智症最常見的原因，也是 2022 年全美第七大死因。阿茲海默症是一種行為失能疾病，目前尚無有效的治療方法。這項疾病的特徵是神經元會持續死亡、大腦萎縮、神經元之間形成富含 β 澱粉樣蛋白（beta-amyloid）的蛋白質斑塊，並在神經元內部出現濤蛋白（tau）累積。患者通常一開始的症狀是短期記憶喪失，並在幾年內發展為完全的失智。

大多數科學家認為，若能阻止澱粉樣蛋白在腦部沉積或濤蛋白在腦神經中累積，就可以預防失智症。然而，目前有幾種治療失智症的方法，正是採行預防或減少澱粉樣斑塊累積，只是全都失敗，導致有人質疑澱粉樣蛋白斑塊是否真的是致病原因，並開始嘗試尋找其他可能的解釋。

許多科學家指出，阿茲海默症患者在早期通常會表現出兩種顯著的特徵。首先，患者大腦中的某些區域，會減少對葡萄糖的吸收和代謝，因此有人將阿茲海默症稱為「大腦糖尿病」或「第三型糖尿病」。其次，大腦神經元內的能量工廠粒線體，不論是數量或功能都出現下滑，導致 ATP 產量減少。這兩項特徵都顯示生存開關可能涉入其中。

的確，大量攝取糖、高升糖碳水化合物和鹽，全都是阿茲海默症的危險因子，而這些食物正好都會啟動生存開關。肥胖症和糖尿病等疾病也可能提高罹患阿茲海默症的風險。若果糖是導致肥胖症和糖尿病的根本原因，而肥胖症和糖尿病又與阿茲海默症的罹患風險上升有關，那可以合理懷疑：果糖也可能是造成阿茲海默症的原因。

實驗研究也支持糖與認知之間的關聯。例如，實驗室大鼠飲用含糖飲料之後，思考能力會受損。我的同事生理學家魯尼（Kieron Rooney）每天餵食大鼠兩小時的蔗糖水，濃度為 10%，大約與軟性飲料相同，為期一個月。結果這些喝糖水的大鼠，變得很難找到走出迷宮的路。更令人擔憂的是，即使大鼠停止飲用糖水，這種情況還是持續了六週。同樣的，經常飲用軟性飲料的兒童，在閱讀、寫作、文法和數學方面的學業表現，都相對較差。

這些研究顯示，攝取含糖飲料可能對認知功能造成影響，而且影響所及的時間有可能持續。然而，這不一定代表蔗糖會導致失智。即使每天喝一種或多種含糖飲料，與情節記憶（episodic memory，對過去經歷或事件的回憶）受損和腦容量萎縮有關，但目前還無法做出任何定論。

不過，有愈來愈多證據將果糖與阿茲海默症聯繫起來。阿茲海默症患者大腦中的果糖濃度偏高，且含量比同年齡、同性別的非患者高出四至六倍，而果糖濃度最高的地方通常就是病變區域。也有證據顯示，大腦中的果糖大多是透過多元醇途徑生成。這些患者腦內有大量的山梨糖醇，也就是果糖的前驅物，這跟躁鬱症患者的情況類似。正如我們所知的，果糖一旦生成，會刺激生存開關啟動，造成細胞中的 ATP 含量減少。此外，阿茲海默症患者大腦中負責「清除」AMP 的酵素濃度，比同年齡對照組高出約兩倍。AMP 原本可重新轉化為 ATP，當愈多 AMP 遭到清除，腦內的能量濃度也就隨之下降。

我認為果糖導致阿茲海默症的途徑大致如下。之前提過，在缺少食物時，身體會活化生存開關以保護大腦，這時血液中的葡萄糖無法進入肌肉和肝臟，而會保留在血液中供大腦吸收與使用。這道開關的運作是透過阻斷胰島素作用來完成，因為肌肉和肝細胞需要胰島素才能吸收和使用葡萄糖，但大腦多半不需要。

然而有例外，大腦中與記憶和決策相關的區域，需要借助胰島素的作用才能攝取葡萄糖。加州大學洛杉磯分校的神經生理學家戈梅茲皮尼拉（Fernando Gomez-Pinilla）發現，大鼠攝取果糖後，大腦中與記憶和決策相關的區域會失去對胰島素的反應，導致葡萄糖吸收減少。實際上，果糖引起胰島素抗性的區域除了肌肉和肝臟，還有與記憶相關的大腦重要區域，這或許正是阿茲海默症的根本原因。

但限制大腦的這些特定區域攝取葡萄糖，對生存有什麼好處？之前提過，衝動和探索屬於覓食行為。記憶受壓抑的動物，可能更願意前往危險區域探索，因為牠們忘了潛在危險，而決策區受損的動物則會變得更衝動。因此可合理推測，果糖會透過在特定大腦區域引發胰島素抗性，以促進覓食行為，這是一種生存反應。

生存開關活化導致特定腦區的功能受到短期抑制，一開始的確能帶來生存優勢，但如果是反覆或慢性的刺激，反而可能導致腦部損傷。這些重要的神經元長期得不到足夠的葡萄糖，最終可能因為營養不良而功能受損。而且果糖代謝會對粒線體造成氧化壓力，使得 ATP 產量減少，更使狀況進一步惡化。一旦 ATP 濃度過低，神經元會死亡，最後的結果就是阿茲海默症。依此觀點來看，阿茲海默症患者大腦的後續變化，例如澱粉樣蛋白和濤蛋白的積累，都是次要的，而阿茲海默症的根本原因，主要是生存開關慢性活化。

——本文摘自《大自然就是要你胖！》，2024 年 06 月，天下文化出版，未經同意請勿轉載。