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阿茲海默症新藥 Aduhelm ,為阿茲海默治療帶來更多可能?

台灣科技媒體中心_96
・2021/06/22 ・4209字 ・閱讀時間約 8 分鐘

去年(2020)年底,國際期刊「自然」《Nature》照例羅列了每年 10 大科學關注議題,其中提到「阿茲海默症藥物來到了關鍵時刻」。

今年 6 月 7 日,由美國製藥大廠百健(Biogen)生產的一種藥物「Aducanumab」,經過長期研發與臨床試驗,終於被美國食品藥品監督管理局(FDA)核准,成為阿茲海默症新藥。(未來可能販售的藥名為 Aduhelm)

這款藥物特別之處為何?是否有其他藥物研發方向也值得關注?目前臨床上已有哪些治療阿茲海默的藥物呢?

阿茲海默症的成因

阿茲海默症是一種大腦神經退化的疾病,目前學者認為,引發患者認知功能下降的主因,可能是 β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)在腦中堆積。

阿茲海默症會使患者認知功能下降。圖/ENVATO ELEMENTS

除了主要致病因子 Aβ,阿茲海默症的病因還包括「不正常堆積的 Tau 蛋白」[1],和近來在 30-50% 阿茲海默症病人腦中發現的「TDP-43 蛋白堆積」[2][3]。

此外,阿茲海默症也受家族遺傳、腦內發炎反應[1]、高血糖與高膽固醇等慢性病的影響。

目前治療阿茲海默症的藥物與限制

陽明交通大學腦科學研究中心副教授 鄭菡若中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐說明,目前核准治療阿茲海默症的藥物,主要僅能「減緩部分患者心智功能退化的速度」,但無法阻止或逆轉病程。

病人在服用阿茲海默症藥物初期,的確可顯著改善認知功能,可是在用藥三到五年後,又會出現認知功能急劇下降的情形。

主要原因是目前 FDA 批准的四種阿茲海默症藥物,都是減輕症狀,無法完全阻斷疾病繼續惡化。

目前治療阿茲海默症的藥物,都只能減輕症狀而無法完全根治。圖/ENVATO ELEMENTS

為了要突破這類藥物的治療瓶頸,各大藥廠及醫學研究單位都正在盡全力開發「改變疾病藥物」(disease-modifying drugs),藉由阻斷「β-類澱粉蛋白質」或「tau蛋白」這類致病因子的神經毒性,避免神經細胞因此而凋亡,達到真正阻斷疾病繼續惡化的機轉,才有機會開發出能治療甚至能夠預防阿茲海默症的藥物。

新藥 Aducanumab 的誕生

百健藥廠在 2016 年的前期臨床試驗發現 Aducanumab 能結合且清除 β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ),可能強化腦內微膠質細胞的功能、避免神經發炎,並改善認知功能[4]。後續的成果令人期待。

中央研究院基因體中心副研究員 陳韻如說明,Aβ 的特性是會累積並從單體聚合成有毒的堆積物,沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡[1]。

Aβ 會累積並從單體聚合成有毒的堆積物,沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡。圖/ENVATO ELEMENTS

過去失敗的 Aβ 抗體藥物,如禮來藥廠(Eli Lilly)的「Solanezumab」,是由小鼠產生針對 Aβ 澱粉蛋白單體的抗體,再用基因工程的方法轉變為人類抗體,在臨床試驗第三期雖然可以降低 Aβ 堆積,但未能顯著改善或延緩病人的認知功能退化[4]。

而 Aducanumab 這款抗體藥物會特別受到青睞,是因為它是直接由健康人的免疫細胞中篩選針對 Aβ 堆積物的抗體而來,與先前由小鼠產生的抗體藥不同,是一株對 Aβ 堆積物有專一性的人類抗體。

廖永豐副研究員也補充,Aducanumab 是過去二、三十年來阿茲海默症藥物開發的歷程中,第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能[5],而且改善的程度與腦中β-類澱粉蛋白沈積物下降的幅度成正相關,代表 Aducanumab 的療效是藉由清除腦中類澱粉蛋白沈積物所達成的。

Aducanumab 是過去二、三十年來,第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能。圖/ENVATO ELEMENTS

這結果也同時支持「β-類澱粉蛋白」的確在阿茲海默症的致病機轉中扮演一個非常重要的角色。

Aducanumab 峰迴路轉的臨床試驗結果

Aducanumab 臨床試驗第一期結果是,給藥組顯示出前所未見的、改善認知功能退化的效果。然而後來的臨床試驗第三期卻因看不出顯著改善而一度停止。

百健藥廠在 2016 年發表了 Aducanumab 於 164 例阿茲海默輕症患者的臨床研究,指出依投藥時間與劑量的多寡,Aducanumab 能減少患者腦中β-類澱粉蛋白並改善認知功能[4]。

Aducanumab 第一期的臨床試驗結果,曾對認知功能出現前所未見的改善效果。圖/ENVATO ELEMENTS

之後 78 週的臨床第三期期試驗中,分為 EMERGE 與 ENGAGE 兩組,2019 年初,因獨立監管委員會的期中分析評估認為可能無法達到主要臨床指標[6],百健宣布停止試驗。

然而同年十月因為加入更多數據,百健指出 EMERGE 組接受高劑量 Aducanumab 的患者,認知能力比接受安慰劑者好[7]。雖然 Aducanumab 在 ENGAGE 組整體中沒有顯著的改善效果,但採最高 Aducanumab 劑量時,對 ApoE4 基因型的阿茲海默輕症患者有療效,他們的認知能力比接受安慰劑的好[8]。

因此,目前 Aducanumab 已被加速批准用於治療阿茲海默症引起的「輕度認知障礙」及「早期失智症」,但日後仍需進行第四期臨床試驗,證明其臨床成效。

圖/Aducanumab

新藥為阿茲海默治療帶來更多可能

由於阿茲海默症的致病機轉複雜,不同藥物的作用機轉皆不相同,鄭菡若副教授認為,未來若有多種藥物通過許可,可能會採取合併療法。

中研院副研究員陳韻如也補充,加上每個病理特徵可能在不同的年紀出現[9],將來的藥物可能無法只控制單一因子,必須朝多目標研發藥物,未來治療方向亦需將病人細分成不同的階段及種類,全方面依病人基因型[10]及病理特徵來考慮調控的方法。

廖永豐副研究員根據 Jeffrey Cummings 及幾位在克利夫蘭臨床醫學研究中心(Cleveland Clinic)的阿茲海默症專家合著的一篇論文中指出,從臨床試驗註冊網站 ClinicalTrials.gov 截至 2020 年 2 月 27 日止的統計資料顯示,目前仍然有 121 種阿茲海默症的候選藥物在人體臨床試驗的階段[11]。

目前仍有多種阿茲海默症的藥物正在開發當中。圖/ENVATO ELEMENTS

有 17 種屬於緩解病程的藥物已進入到臨床試驗的第三期,其中占大宗的是屬於抑制 β-類澱粉蛋白毒性的藥物,有 6 種。其它 11 種不同藥理機轉的藥物也已順利進入第三期試驗,代表抗 Tau 蛋白[12] 沈積的藥物、抗神經發炎反應的藥物、提升能量代謝活性的藥物、以及活化神經傳導提供神經保護效果的藥物,都將有機會在未來五年內被證實對阿茲海默症的療效。

若分析臨床第一、第二期試驗階段的藥物之藥理機轉,的確可看出過去五年來開發阿茲海默症藥物的重點已從抑制 β-類澱粉蛋白神經毒性,轉移到其它致病機轉上,這些非 β-類澱粉蛋白致病機轉的藥物已占近八成的比例。

這個趨勢也反映,近年來轉譯醫學及臨床研究對阿茲海默症致病機轉的結論,都指向 Tau 蛋白沈積的神經毒性、異常的神經發炎反應、能量代謝的失恆、以及神經傳導的缺陷,可能在阿茲海默症致病機轉的不同階段,與 β-類澱粉蛋白的神經毒性以協同作用或獨立作用,加速阿茲海默症的病程。

所以持續開發這些「非 β-類澱粉蛋白致病機轉」的藥物,將可能達到阿茲海默症個人化精準醫療的目標。

回過頭來,Aducanumab 開發成功的經驗,也帶動了各大藥廠持續投注可觀的資源,繼續推動阿茲海默症新藥研發。

近期也終於有其它成功的臨床試驗結果,包括羅氏藥廠(Roche)的「Gantenerumab」及衛采藥廠(Eisai)的「BAN2401」,兩個抗體藥物都可以有效減低阿茲海默症輕症患者或無症狀者腦部β-類澱粉蛋白沈積物的堆積量。

這也說明 Aducanumab 在阿茲海默症藥物開發的歷史意義,可以審慎樂觀地期望未來阿茲海默症藥物開發的前景,也可實質鼓舞阿茲海默症患者及照護者。

圖/ENVATO ELEMENTS

註釋

其它參考文獻

  • Alzheimer’s Disease International. (2021).“About Alzheimer’s & Dementia.”Retreval Date: 2021/2/5
  • Sevigny, J. et al. (2016). “The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.Nature537(7618), 50-56.
  • Long, J. M., & Holtzman, D. M. (2019). Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell179(2), 312-339.
  • Linse, Sara, et al. (2020). Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies. Nature Structural & Molecular Biology27(12), 1125-1133.
  • Uhlmann, Ruth E., et al. (2020). Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nature Neuroscience23(12), 1580-1588.

相關資料

  1. Holly Else (2020). “The science events to watch for in 2021Nature News, December 22.
  2. 陳祈典(2020)〈阿茲海默症新藥前景未卜〉,工商時報,11月30日。
  3. Aducanumab 前期試驗報告:Sevigny, Jeff, et al. (2016).“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. ”Nature, 7618: 50-56.
  4. Aducanumab 試驗第三期分為 Emerge Engage 兩組,分別招募了 1,600 位 50 歲至 85 歲的患者,與對照組比較靜脈注射低、高劑量 Aducanumab 的結果。

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常見的指甲美容工具、技巧和風險

胡中行_96
・2022/05/19 ・3469字 ・閱讀時間約 7 分鐘

「我從自然、夢境與超現實的空間,得到許多靈感。由多方汲取,同時又非來自某個源頭。」國際藝術家 Juan Alvear 自白中的不確定性,簡直得請量子物理學家海德堡(Werner Heisenberg)來測量。

時尚雜誌《Vogue》最近在介紹 Juan Alvear 的時候,配了一幀照片:一隻右手食指的美甲,延伸成一根開出眼眸的銀色荊棘,尺寸約為該手指的四倍長。這件不明所以的作品,創作理念據說是在呈現深夜夢境所帶來的啟發。[1]

時尚雜誌《Vogue》介紹 Juan Alvear 時,配了一幀照片:一隻右手食指的美甲,延伸成一根開出眼眸的銀色荊棘。圖/Vogue

近年天馬行空的美甲造型蔚為風潮,連活體昆蟲都被納為材料,赫然突破普羅大眾對「多元媒材」創作的想像。[2], [3]就連風格相對「保守」的藝術家 Juan Alvear,在 Instagram 上也吸引了 5 萬追蹤者,其中包括他的顧客——時尚名媛 Paris Hilton 和英國歌手 Charli XCX。[1]估且不論指甲藝術的花費及其不實用性,單就美觀(或獵奇)的程度,便足以奪取眾人的目光。

指甲美容的風險

然而,從安全性的角度來說,進行指甲美容時,究竟得避開哪些危險因子?

2019 年《臨床與實驗皮膚科學》的〈指甲美容:皮膚科觀點〉以及 2020 年《國際女性皮膚科學期刊》的〈女性指甲健康〉二篇文章,列舉了數種常見的指甲美容商品和技巧,還有它們的健康風險。[4], [5]以下是綜合其他資料後,產出的清單,提供給愛美的泛科學讀者們參考。

估且不論指甲藝術的花費及其不實用性,單就美觀(或獵奇)的程度,便足以奪取眾人的目光。圖/Vogue

護甲油

護甲油(nail strengtheners)可以保護癌症病患因化療而變得脆弱的指甲,所以是極少數受到醫療人員大力推崇的美甲產品之一。[6], [7]護甲油分為「指甲強化油」(nail hardeners,又譯「硬甲油」)與「指甲滋潤油」(nail hydrators)二種。[8]

指甲強化油又再細分為二類:

  1. 交聯強化油(cross-linking hardeners)以甲醛和鈣質來與指甲中的蛋白質作用,進而提升指甲硬度。[8]甲醛濃度只要 0.006% 就可能導致接觸性皮膚炎,某些廠牌還高達 5%,所以有敏感體質的人,最好避免使用。[4]
  2. 加固強化油(reinforcing hardeners)用尼龍和硫氫基蛋白(sulfhydryl protein)等成份罩住指甲,增強硬度。[8]

指甲滋潤油

指甲滋潤油則是以礦物油、甘油、凡士林或蜂蠟等,來達到保養功效。[8]

指甲油

歷史上有不少民族,拿植物染料來為指甲上色。1932 年露華濃(Revlon)公司的創始人 Charles Revson,在用硝化纖維(nitrocellulose)製成的透明漆(clear lacquer)裡加入色素,做出第一罐現代指甲油(nail polishes或nail lacquers)。指甲油可透過減緩水份蒸散,來達到保濕功能。[5]

不過,許多市面上的產品都有添加甲苯磺醯胺-甲醛樹脂(tosylamide/formaldehyde resin),以提升色澤。該原料容易引發接觸性皮膚炎和氣喘,建議體質敏感的讀者,盡量避免。[4], [9]

除了過敏,塗抹指甲油的副作用,還包括以「假性白指甲」(pseudoleuconychia)樣貌呈現的「角蛋白顆粒化」(keratin granulation),以及指甲變色,嚴重影響外觀,因此不宜長期使用。[5]

塗抹指甲油的副作用包括過敏、角蛋白顆粒化,以及指甲變色,不適合長期使用。圖/PubMed

護甲基底油(base coats)算是指甲油的一種,被拿來打底用,目的是使指甲表面平滑,方便接著塗顏色較為鮮亮的指甲油。[10]據說能預防指甲變色,但不是對每個人都有效。[11]

美甲雕塑

美甲雕塑(sculptured nails)分為凝膠指甲(gel nails)和水晶指甲(acrylic nails)二種,都是採用液態丙烯酸(acrylate)或甲基丙烯酸(methacrylate)單體製作而成的壓克力顏料。[4], [12], [13]壓克力是手部「搔癢濕疹性皮膚炎」(pruritic eczematous dermatitis)的元兇之一,少數人甚至連臉蛋和脖子都會出現過敏症狀。[4]

凝膠指甲,亦稱作「光療指甲」(ultraviolet light–curable nail lacquer),特色是持久,又不易脆裂、刮傷。凝膠指甲油這種壓克力顏料,摻有過氧化苯醯(benzoyl peroxide)之類的光引發劑(photoinitiators),塗在指甲或塑膠甲片上,再用 UV (波長340~380 nms)或 LED 光線照射,就會聚合硬化。[4], [12], [13]

值得注意的是,雖然有些美甲光療機採用 UV 燈,有的則是LED燈,但實際上二種都會釋放出 UV 射線。[14]理論上,這種每次 3 到 5 分鐘,約 2 到 4 週重複一次的美甲行為,不算非常危險。[4]它所帶來的 UV 曝曬量,跟把皮膚曬成古銅色的助曬美容比起來低很多。[14]

然而,相關研究仍發現,有人因為長年接觸 UV 射線,甲下皮(hyponychium)黏在指甲上,造成「指甲反向胬肉」(pterygium inversum unguis;胬,注音:ㄋㄨˇ),修剪指甲時會痛。[4], [14], [15]還有更嚴重但罕見的情形,就是可能引發「鱗狀細胞癌」(squamous cell carcinoma)。[4], [14]

為了預防「指甲反向胬肉」,美國皮膚癌基金會建議,於使用美甲光療機前 20 分鐘,在手上塗抹廣效性防曬油。不過,此保護措施對防範「鱗狀細胞癌」無效。[14]

水晶指甲用的壓克力顏料可「自發聚合」(spontaneous polymerization),所以無需照射 UV 或 LED 光線,常與延長甲片搭配使用。[4], [12]

延長甲片

延長甲片(nail extensions)除了美觀,也能矯正變形的指甲,但最好不要裝太長,免得意外讓指甲和下面的皮膚(甲床)分開,造成「甲床剝離」(onycholysis)。 [5]

延長甲片能矯正變形的指甲,但最好不要裝太長,免得造成甲床剝離。圖/PubMed

指甲拋光機

指甲拋光機(nail drills)又稱「指甲打磨機」,常用於卸除美甲雕塑,若操作不慎,容易傷及周邊皮膚,或穿透指甲。[5]

去光水

去光水(nail polish removers)的主成份丙酮,可能造成指甲脆化和「刺激性皮膚炎」(irritant dermatitis)。為避免傷害指甲質地,建議每週最多使用一次。[5]

指緣軟化劑

指緣軟化劑(cuticle removers)裡頭的氫氧化鈉(sodium hydroxide),會激起某些人皮膚的發炎反應,而且指緣其實本來就不應該被去除。[5]

黏貼型美甲產品

被黏貼型美甲產品(stick-on nail dressings)封住的指甲,可能因暫時的「過度水合」(overhydration)而變薄。黏貼時使用的瞬間膠(cyanoacrylate glue,又譯「三秒膠」),會產生「放熱反應」(exothermic reaction),因此偶有全層皮膚燙傷的案例不幸發生。此外,在拆卸黏貼型美甲產品,清潔指甲底下的空間時,要小心別使甲床剝離。[5]

結語

最後,塗抹顏色或黏貼裝飾,都會妨礙醫師觀察指甲。例如:有一名婦女 30 年前曾注意到指甲有異常的條紋,但她不以為意,只是一直用指甲油覆蓋。等情況嚴重到無法掩飾,才被醫師診斷出「黑色素瘤」(melanoma)。此時,病灶已經由皮膚表層向下深入 0.42mm。[4]

閱讀完一長串的健康危害之後,您是否好奇頂尖美甲藝術家怎麼對待自己的指甲?「近來,比起延長甲片,我更崇尚天然」,Juan Alvear 坦言:「因為服務客戶時,我的指甲總是被磨到或刮傷。」[1]

參考資料

  1. Nail Files: Juan Alvear on Why “Cutesy Toes” and “Spiky Nails” Do, In Fact, Go Together
  2. 浮誇系美甲當道!2021 年夏季美甲師最愛的出人意表 27 個美甲趨勢
  3. 最噁爛美甲……把活螞蟻關進指甲 還瞎扯:牠們有在呼吸
  4. Reinecke, J. K., & Hinshaw, M. A. (2020). Nail health in women. International journal of women’s dermatology6(2), 73–79.
  5. Dinani, N. & George, S. (2019). Nail cosmetics: a dermatological perspective. Clin Exp Dermatol, 44: 599-605.
  6. Nail Changes
  7. Chemotherapy side effects: physical changes
  8. Nail Hardeners vs. Nail Hydrators: Which Works Best for Brittle Nails?
  9. 美容作業人員有機溶劑暴露及通風設施改善與管理探討─以美甲人員為例
  10. Trending – Nail Polish
  11. Rieder, E. A., & Tosti, A. (2016). Cosmetically Induced Disorders of the Nail with Update on Contemporary Nail Manicures. The Journal of clinical and aesthetic dermatology9(4), 39–44.
  12. 壓克力高分子的應用
  13. What Is Gel Nail Polish Made of?
  14. Ask the Expert: Are the UV Lamps in the Dryers at the Nail Salon Safe to Use?
  15. 國際電腦漢字及異體字知識庫:胬

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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。臉書:荒誕遊牧。