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新冠口服藥即將問世!——為何它不能取代疫苗?嗑完藥就好棒棒嗎?

miss9_96
・2021/11/13 ・3403字 ・閱讀時間約 7 分鐘

我們不會因為車上有安全氣囊,就放心地開去撞砂石車。

那怎麼會天真地以為有了口服藥,就不用打疫苗了呢?

2021 年 10 月 1 日,默克藥廠(Merck)發佈新聞稿,其對抗新型冠狀病毒疫情 /COVID-19 的口服藥物,可降低重症風險約五成 [1];無獨有偶,輝瑞藥廠(Pfizer)緊跟在 10 月 5 日發佈新聞稿,其口服藥可降低近九成的重症風險 [2]

如此棒棒~COVID-19 要變成小感冒了嗎?不用再打疫苗了嗎?

在家吃藥就會好?淺談默克與輝瑞的口服藥

來讀兩家的新聞稿,看看說了什麼、沒說什麼。

默克與輝瑞的三期試驗新聞稿

  • 療效/療程

兩家藥物的目標都是預防輕症惡化成重症,因此口服的方式相當簡易,都是每隔 12 小時服藥一次、連續 5 天 [3, 4]。

默克的 molnupiravir(莫納皮拉韋)、在試驗的第 29 天,安慰劑組約 14.1 % 惡化成重症或死亡(377 名受試者,53 人重症,其中 8 人因病亡故),而藥物組僅 7.3 % 惡化成重症,且無人死亡(385 名受試者,28 人重症,0 人因病亡故)。重症 / 死亡從 14.1 % 降至 7.3 %,換言之,藥物減少了約五成的重症 / 死亡風險 [1]

而輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德),在試驗的第 28 天,安慰劑組約 6.7% 惡化成重症或死亡(612 名受試者,41 人重症,其中 10 人因病亡故),而藥物組僅 1% 惡化成重症、且無人死亡(607 名受試者,6 人重症,0 人因病亡故)。重症 / 死亡從 6.7 % 降至 1 %、降低了近九成的重症風險,展現了驚人的療效 [2]

兩家藥廠的期中數據都展示了潛力,因此都和美國食品藥物管理署(US FDA, U.S. Food and Drug Administration)商討後,決議暫停試驗,立刻申請緊急使用許可(EUA, Emergency Use Authorization)、力求盡速上市、拯救生命 [1, 2]

默克與輝瑞開發出的口服藥,都展現了很好的預防重症效果。圖/Pexels
  • 適用對象

儘管數據很好,但這兩種藥的設計,「不是每個人都能吃」。試驗招募網頁中,藥物的對象「必須都符合」下述條件 [3, 4]

  • COVID-19 確診
  • 病情為輕症
  • 試驗前 5 天內出現 COVID-19 症狀
  • 高齡者,或至少罹患一項「可能惡化成重症」的慢性病,如:肥胖、糖尿病、心臟病等

並排除了懷孕或哺乳階段婦女、或腎功能不佳、或肝功能不佳等狀況的受試者。換言之,口服藥的目的是「幫助高風險族群,阻止從輕症惡化成重症」,所以「不是每個人都能吃」。

默克與輝瑞開發出的口服藥,能幫助高風險族群避免病情惡化,但不是人人可吃。圖/Pexels

默克與輝瑞的藥物原理

儘管都是針對早期感染,但兩種藥物的機制不相同。我們先觀察冠狀病毒的生活史,再檢視藥物的作用;如圖 1,病毒生活史可簡化成 6 步 [5]

Step 1:結合細胞表面受器,進入細胞

Step 2:釋出內藏的 RNA,轉譯出大段的病毒蛋白質、蛋白酶等

Step 3:蛋白酶切割大段的病毒蛋白質,切出小段、有功能的蛋白質(如:RNA 聚合酶 / RdRp, RNA-dependent RNA polymerase)

Step 4:RNA 聚合酶複製新病毒的基因

Step 5:RNA 持續轉錄、轉譯出,組裝新病毒的結構性蛋白

Step 6:基因、結構性蛋白組裝成新的病毒,再逃出細胞

冠狀病毒生活史,與默克、輝瑞口服藥物之作用示意圖。 圖/ 參考文獻 5

而默克的 molnupiravir(莫納皮拉韋)妨礙了步驟 4(複製病毒基因),藥物偽裝成正常的核苷酸,讓複製基因大量出錯、最終出現致死性突變 [6]。而輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德)則是阻斷了步驟 3(切出有功能的病毒蛋白),偽裝成蛋白酶(3CLpro)的目標,讓酵素誤食後,再用共價鍵卡住酵素,進而讓酵素失去活性 [7, 8]。它們都是阻止病毒複製,所以在感染初期最有效,對於 COVID-19 重症引發的血栓、呼吸衰竭等,應無療效。

有了安全氣囊,就能放心地去撞砂石車?

我們不會因為車上有安全氣囊,就放心地開去撞砂石車。

那怎麼會天真地以為有了口服藥,就不用打疫苗了呢?

疫苗是「預防重症」,口服藥是「阻止死亡」,兩者並無取代性。疫苗就像遵守交通規則,口服藥就像車上的安全氣囊;若有了安全氣囊,看到砂石車就放心地撞上去,再多的安全氣囊也救不了。

口服藥的限制:價格

口服藥最大的問題是——錢。

美國政府採購默克的molnupiravir(莫納皮拉韋)的價格是 712 美元,折合台幣超過2萬元。而輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德)尚未知價格,但應該也不會便宜到那裡去。

高昂的售價,讓口服藥注定「不是每個人都能吃」,必然只有高齡、或慢性病族群(或權貴)可受到治療。

高昂的售價,讓Covid-19口服藥注定「不是每個人都能吃」。圖/Pexels

口服藥的限制:僅早期治療有效

兩款口服藥都只克制病毒大量複製,也就是感染早期有效。若拖延到出現產生血栓、血氧降低的症狀時,口服藥就已經無效。換言之,若自己未能即時警覺,或醫師未能盡早確診,就會錯失最佳治療期

口服藥的限制:無法阻止傳染給家人

口服藥的另一個限制-只有吃了藥才有效。聽起來是廢話,但這代表「服藥以前,病毒就大肆繁殖、傳染給家人」。若想保護心愛的親友,接種疫苗、讓自己有抗體,才是根本的作法。

口服藥的隱憂:副作用

新聞稿中,雖然都敘述藥物很安全,但默克的 molnupiravir(莫納皮拉韋)的三期試驗僅 775 人,輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德)僅 1,219 人。未來若數萬、數百萬人服用藥物後,極稀罕的副作用才可能被發現。

此外,莫納皮拉韋誘發病毒基因突變,當然也有導致人類突變的風險;而帕克斯洛維德是讓病毒酵素產生不可逆的失效,人體內是否也會有正常酵素誤食、導致誤傷?這些隱憂,未來也都需要長期關注。

目前兩款口服藥的試驗人數都不多,或許沒辦法呈現完整的副作用資訊。圖/Pexels

口服藥的隱憂:服從性

口服藥的好處是「在家自己吃」,壞處是「在家會隨便吃」。人都有惰性,也喜歡自己改醫囑;若是開放拿回家自己吃,肯定不少人會「省一點藥」下來(2萬元的藥、省一顆賺2千),屆時不僅可能無法根治,也可能會產生抗藥性。

口服藥的隱憂:抗藥性

在家自己吃藥,會出現各種「昨晚忘了吃,那今晚吃兩倍好了」,或「我的肝臟比較弱,掰開吃一半就好」的情況。過低濃度的藥物,會出現「殺不光、讓少數活下來的病毒進一步嘗試抗藥性」的可能 [9]。默克的科學家也表示,雖然臨床試驗沒觀察到此現象,但不能排除病毒在「藥物壓力之下」,演化出更前所未見的新新冠病毒。

總結來說,現行 COVID-19 口服藥都是治療、並非預防。就跟我們不會因為有了安全氣囊就放心去撞砂石車一樣,不管有沒有藥物,我們都應該打疫苗

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻


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miss9_96
169 篇文章 ・ 533 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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近視眼的救星,「雷射手術」後看得更清——《科學月刊》

科學月刊_96
・2022/05/14 ・4118字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 作者/蔣維倫|泛科學 PanSci 專欄作家、故事專欄作家、udn 鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

Take Home Message

  • 近視是因為角膜或眼球變形,使眼球折射光線能力太強,焦點落在視網膜前方,所以無法獲得清楚的景象。
  • 雷射治療近視以達到減弱折射力為目的,主流術式有雷射原位層狀角膜塑型術(LASIK)和微創角膜透鏡提取術(SMILE)。
  • 經雷射手術後,患者視力可以回到配戴眼鏡前的水準,散光減輕到輕度散光。不過術後最常見的副作用是乾眼症,因此手術前需和專業醫護團隊討論。

你常覺得遠處的景物看不清楚,總是要瞇著眼看東西嗎?這些都是近視的典型症狀。近視通常在 6~14 歲之間出現,多數人於 20 歲後趨向穩定。目前尚未釐清近視出現的原因,但戶外活動時間較長的兒童,近視的風險較低,不過仍不清楚是因為「看比較遠」、「戶外光線」,或「運動量較高」等因素所致。全世界的近視盛行率非常高,在美國,超過四成的人罹患近視,而東亞的一些國家,如臺灣,兒童的近視率甚至達八成以上。

壞掉的攝影機

為什麼會近視?主要是因為眼睛的結構是透過「折射光線、將光聚焦在眼底的視網膜」來獲得清晰的投影輪廓。所以當眼球變形(變扁)或角膜折射光線能力有問題(形狀出錯)時,光線聚焦的焦點會落在視網膜前方(圖一),投影在視網膜時就會呈現模糊的輪廓,無法獲得清楚的景象,此時稱為近視。當你的近視度數愈深,焦點就會距離視網膜愈遠。因此最簡單的改善方式,就是加一塊凹透鏡(眼鏡)來發散光線,進而調整光的路徑,讓光線重新聚焦在視網膜上。

(圖一)近視眼球示意圖。/圖片來源:123RF

切掉一點眼睛如何?雷射治療近視的原理

既然近視是「眼球折射光線的能力太強」,那麼用刀削掉一點眼睛,這樣可行嗎?可以。

如前所述,近視是由於眼球變形或折射力太強,使光線焦點落在視網膜之前。目前無法矯正變形的眼球,因此調整光線折射路徑,就成了最佳的治療方式。而眼球負責折射光線的組織,為最前方的角膜和位置在後方些的水晶體(圖一);而又因為角膜暴露在外,醫師能用刀械直接削除,或是雕塑外型,所以角膜組織就成了外科手術治療近視的最直接選擇。雖然調整水晶體也能改善近視,但較不普遍。

最早,醫生便是利用刀具削去角膜以治療近視。 但需注意,削去眼球結構減弱聚焦能力,進而改善近視,仍不算是「治療」。由於這個方法無法改變眼球的整體形狀,因此眼球變形後,造成視網膜剝離等疾病的風險仍存在。

在雷射技術發明之前,醫師會用層狀角膜重塑術(automated lamellar keratoplasty , ALK)——微型刀械移除角膜組織,達到減弱折射力的目的,這種手術方式約盛行於 1980~1990 年代。直到雷射技術成熟後,才開始應用於治療近視,雷射依原理和發展時程可分為雷射屈光角膜切除術(photorefractive keratectomy , PRK)、雷射原位層狀角膜塑型術(laser-assisted in-situ keratomileusis , LASIK)、微創角膜透鏡提取術(small incision lenticule extraction , SMILE)。

雷射屈光角膜切除術(PRK)

雷射於 1980 年代開始用於治療近視,並逐漸發展出 PRK 術式。PRK 原理是利用雷射能固定能量的焦點、升高局部組織的溫度、進而氣化掉部分角膜最外層的上皮層細胞(epithelium,圖二),達到減少角膜厚度降低折射力的目的(圖三)。

在此技術問世後,PRK 迅速地成為治療近視的首選,但因為要削掉角膜上皮層,同時也氣化了角膜裡的痛、觸覺神經,容易導致術後劇烈疼痛和視力恢復期過長等問題;再加上大面積的傷口直接暴露在外,術後洗頭、洗臉也容易導致感染,所以在新技術出現後,選用 PRK 的患者也逐漸減少。

(圖二)眼球角膜的剖面結構圖。圖片來源/123RF
(圖三)雷射屈光角膜切除術。圖片來源/123RF

雷射原位層狀角膜塑型術(LASIK)

LASIK 為目前雷射治療近視的主要術式之一。為了要減少 PRK 術後疼痛且感染風險高的困擾,科學家思考,是否能改善術式,盡可能地減少暴露在外的傷口呢?在 1990 年代,醫師開始建構另一種術式,也就是現在常聽到的 LASIK。

它所氣化的部分和 PRK 不同,主要是削除角膜裡的基質層(stroma)、盡可能地保留上皮層組織完整性;手術先切出一個類似「C」的傷口、創造並掀開一片角瓣膜(corneal flap),然後以雷射直接氣化、雕塑基質層細胞後再將角瓣膜覆蓋住傷口(圖四)。和 PRK 相比,LASIK 較少暴露於外界的傷口,感染風險較低。

(圖四)雷射原位層狀角膜塑型術。圖片來源/123RF

由於術後恢復期較短且傷口較不會感到疼痛,使 LASIK 逐漸取代 PRK,成為主流術式之一,目前接受 LASIK 的眼球超過數百萬顆以上。

微創角膜透鏡提取術(SMILE)

為什麼要一直改良手術?因為醫學界希望能減少破壞角膜神經、縮小暴露外界的傷口。角膜是布滿神經的組織,能感受細微異物、刺激淚水分泌,達到排除異物、潤滑眼球的功能。神經束從內而外伸出、穿出鮑曼氏膜(Bowman’s membrane)並彎曲近直角、在上皮層細胞和鮑曼氏膜之間形成豐富的神經末梢(圖二)。

從角膜神經的分布可以推測出,最早的 PRK 氣化上皮層細胞的缺點,就是削除了神經末梢,造成傷口大面積的暴露,進而導致術後疼痛。而 LASIK 雖然減少了傷口暴露,但由於切出「C」形狀傷口、創造角膜瓣時,也同時切除了大部分的神經,導致大規模的神經受損,進而使眼睛無法自主分泌淚水,引起嚴重的乾眼症。所以科學家持續地構思新的解決方法。

相較於前兩種術式,SMILE 的歷史最短,它起源於 2002 年德國團隊的想法,直到 2007 年才開始臨床試驗。幾年後術式逐漸成熟,在 2016 年獲得美國許可治療近視,僅一年時間,全球就累積超過 100 萬次手術。

SMILE 使用雷射「可在特定深度聚焦」的優勢,手術分成兩個步驟:首先,聚焦雷射,隔空在角膜的基質層裡切出一個極小的凸透鏡結構;接著,在角膜表面切出約三毫米(mm)的小傷口,取出小透鏡。與 LASIK 須開出「C」形狀的傷口、斷開大部分的神經相比,SMILE 的創口較小,理論上切斷的神經比例較少、乾眼症的機率也較低,所以快速地成為患者主要選擇的術式之一。

雖然 SMILE 為較新的技術,但不能就此認定 SMILE 比 LASIK 更優秀。醫療手術仍須視個人體質、需求、經濟能力等,進行專業的個人考量。

雷射以後,連打靶都比較準了

許多人的工作高度仰賴視覺,軍人就是其中之一。在美國,SMILE 可治療近視和散光。去(2021)年《白內障與屈光手術期刊》(Journal of Cataract & Refractive Surgery)刊出一篇論文,研究 37 名軍人(74 顆眼睛)在 SMILE 術後的短期視力改變 。術前,患者皆有輕至中度的近視或散光,且分別有 10% 和 20% 的患者反應近視困擾了他們的工作和生活狀態。

而在 SMILE 術後的三個月內,約 96% 的眼睛在不戴眼鏡(裸視)的情況下,視力可以達到正常人的標準[註]。而原先生活和工作受到視力問題困擾的患者,全都降為 0%。在感受度調查也發現,約 83% 患者對手術後擁有的視力更加滿意。其中 14 名軍人在手術前後都接受槍法打靶測試,儘管統計結果並無顯示出差異,但手術後的打靶成績稍稍高了些。不過,仍不能認為雷射近視手術使槍法更精準。

[註]正常視力的標準為裸視遠視力(uncorrected distance visual acuity , UDVA),意思是在史奈侖(Snellen)視力表裡,能看到 20/20(對應視力約 1.0)或更小的字。

手術的功效可以維持多久?     

中國上海復旦大學附屬眼耳鼻喉醫院,發表了一系列長期的研究,追蹤接受 SMILE 手術後的患者多年,並討論他們的視力改善。團隊招募了 26 人(26 顆眼睛,皆為單眼接受手術),接受 SMILE 約七年或更久。發現 26 顆眼睛在術後七年的視力,比七年前戴眼鏡時更好!以史奈侖視力表上 20/20 的字母為標準,術前 96% 的眼睛戴眼鏡時可看清楚,術後有 100% 的眼睛在裸視或脫離眼鏡後可看清楚。

而視力表裡更小的一行字(20/16,對應視力約 1.2),術前有 38% 的眼睛戴眼鏡時可看清楚,術後有 73% 的眼睛在裸視或脫離眼鏡後可看清楚。再小一行的字(20/12.5,對應視力約 1.6),有 19% 的眼睛在雷射手術後可辨識清楚;而手術前,所有的眼睛在戴眼鏡後,都無法看清該行字。

換言之,經過近視雷射手術後的患者不僅擺脫了眼鏡,視力還可回到或優於配戴眼鏡前的水準;在散光方面,所有人在術前都有輕至中度不等的散光,而手術七年後,幾乎所有人都減輕為輕度散光。

雷射後會有後遺症嗎?

任何醫療手術都會有副作用,SMILE 最常見的術後副作用是乾眼症。儘管多個研究都認為,SMILE 的乾眼症比例及嚴重度都比 LASIK 少,因為和 LASIK 相比,SMILE 的優勢是創口較小且切斷的神經較少,因此術後保有較多神經,眼睛控制淚腺的能力較佳,乾眼症也較輕微,且恢復期較短。但這不代表不會出現乾眼症,和未接受手術的眼睛相比,SMILE 後眼睛分泌的淚水仍可能比較少。因此術後的自我照護,例如短期內避免感染和定時且長期地使用人工淚液,是雷射治療近視的必要作業。

儘管 SMILE 是安全的手術,且全球已有百萬例手術的經驗,但仍可能有手術中途失誤的情況發生,例如移除雷射切除的部分時,仍有殘存組織遺留在角膜內,或是失誤而切穿角膜上皮組織等。根據統計結果,這些手術中途失誤的發生率總和小於 1%,且似乎和醫護團隊的學習曲線有關,可能新手醫師比較容易發生手術中途失誤。不過,SMILE 令人最有感的副作用應該是金額,價格在十萬以上,並不是能輕鬆負擔的數字。

(圖五)筆者接受 SMILE 後切下來的角膜。LASIK 和 PRK 是直接氣化角膜組織,所以不會有角膜紀念品。圖片來源/作者拍攝
  • 〈本文選自《科學月刊》2022 年 5 月號〉
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