我們不會因為車上有安全氣囊,就放心地開去撞砂石車。
那怎麼會天真地以為有了口服藥,就不用打疫苗了呢?
2021 年 10 月 1 日,默克藥廠(Merck)發佈新聞稿,其對抗新型冠狀病毒疫情 /COVID-19 的口服藥物,可降低重症風險約五成 [1];無獨有偶,輝瑞藥廠(Pfizer)緊跟在 10 月 5 日發佈新聞稿,其口服藥可降低近九成的重症風險 [2]。
如此棒棒~COVID-19 要變成小感冒了嗎?不用再打疫苗了嗎?
在家吃藥就會好?淺談默克與輝瑞的口服藥
來讀兩家的新聞稿,看看說了什麼、沒說什麼。
默克與輝瑞的三期試驗新聞稿
- 療效/療程
兩家藥物的目標都是預防輕症惡化成重症,因此口服的方式相當簡易,都是每隔 12 小時服藥一次、連續 5 天 [3, 4]。
默克的 molnupiravir(莫納皮拉韋)、在試驗的第 29 天,安慰劑組約 14.1 % 惡化成重症或死亡(377 名受試者,53 人重症,其中 8 人因病亡故),而藥物組僅 7.3 % 惡化成重症,且無人死亡(385 名受試者,28 人重症,0 人因病亡故)。重症 / 死亡從 14.1 % 降至 7.3 %,換言之,藥物減少了約五成的重症 / 死亡風險 [1]。
而輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德),在試驗的第 28 天,安慰劑組約 6.7% 惡化成重症或死亡(612 名受試者,41 人重症,其中 10 人因病亡故),而藥物組僅 1% 惡化成重症、且無人死亡(607 名受試者,6 人重症,0 人因病亡故)。重症 / 死亡從 6.7 % 降至 1 %、降低了近九成的重症風險,展現了驚人的療效 [2]。
兩家藥廠的期中數據都展示了潛力,因此都和美國食品藥物管理署(US FDA, U.S. Food and Drug Administration)商討後,決議暫停試驗,立刻申請緊急使用許可(EUA, Emergency Use Authorization)、力求盡速上市、拯救生命 [1, 2]。
- 適用對象
儘管數據很好,但這兩種藥的設計,「不是每個人都能吃」。試驗招募網頁中,藥物的對象「必須都符合」下述條件 [3, 4]:
- COVID-19 確診
- 病情為輕症
- 試驗前 5 天內出現 COVID-19 症狀
- 高齡者,或至少罹患一項「可能惡化成重症」的慢性病,如:肥胖、糖尿病、心臟病等
並排除了懷孕或哺乳階段婦女、或腎功能不佳、或肝功能不佳等狀況的受試者。換言之,口服藥的目的是「幫助高風險族群,阻止從輕症惡化成重症」,所以「不是每個人都能吃」。
默克與輝瑞的藥物原理
儘管都是針對早期感染,但兩種藥物的機制不相同。我們先觀察冠狀病毒的生活史,再檢視藥物的作用;如圖 1,病毒生活史可簡化成 6 步 [5]:
Step 1:結合細胞表面受器,進入細胞
Step 2:釋出內藏的 RNA,轉譯出大段的病毒蛋白質、蛋白酶等
Step 3:蛋白酶切割大段的病毒蛋白質,切出小段、有功能的蛋白質(如:RNA 聚合酶 / RdRp, RNA-dependent RNA polymerase)
Step 4:RNA 聚合酶複製新病毒的基因
Step 5:RNA 持續轉錄、轉譯出,組裝新病毒的結構性蛋白
Step 6:基因、結構性蛋白組裝成新的病毒,再逃出細胞
而默克的 molnupiravir(莫納皮拉韋)妨礙了步驟 4(複製病毒基因),藥物偽裝成正常的核苷酸,讓複製基因大量出錯、最終出現致死性突變 [6]。而輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德)則是阻斷了步驟 3(切出有功能的病毒蛋白),偽裝成蛋白酶(3CLpro)的目標,讓酵素誤食後,再用共價鍵卡住酵素,進而讓酵素失去活性 [7, 8]。它們都是阻止病毒複製,所以在感染初期最有效,對於 COVID-19 重症引發的血栓、呼吸衰竭等,應無療效。
有了安全氣囊,就能放心地去撞砂石車?
我們不會因為車上有安全氣囊,就放心地開去撞砂石車。
那怎麼會天真地以為有了口服藥,就不用打疫苗了呢?
疫苗是「預防重症」,口服藥是「阻止死亡」,兩者並無取代性。疫苗就像遵守交通規則,口服藥就像車上的安全氣囊;若有了安全氣囊,看到砂石車就放心地撞上去,再多的安全氣囊也救不了。
口服藥的限制:價格
口服藥最大的問題是——錢。
美國政府採購默克的molnupiravir(莫納皮拉韋)的價格是 712 美元,折合台幣超過2萬元。而輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德)尚未知價格,但應該也不會便宜到那裡去。
高昂的售價,讓口服藥注定「不是每個人都能吃」,必然只有高齡、或慢性病族群(或權貴)可受到治療。
口服藥的限制:僅早期治療有效
兩款口服藥都只克制病毒大量複製,也就是感染早期有效。若拖延到出現產生血栓、血氧降低的症狀時,口服藥就已經無效。換言之,若自己未能即時警覺,或醫師未能盡早確診,就會錯失最佳治療期。
口服藥的限制:無法阻止傳染給家人
口服藥的另一個限制-只有吃了藥才有效。聽起來是廢話,但這代表「服藥以前,病毒就大肆繁殖、傳染給家人」。若想保護心愛的親友,接種疫苗、讓自己有抗體,才是根本的作法。
口服藥的隱憂:副作用
新聞稿中,雖然都敘述藥物很安全,但默克的 molnupiravir(莫納皮拉韋)的三期試驗僅 775 人,輝瑞的 PAXLOVIDTM(帕克斯洛維德)僅 1,219 人。未來若數萬、數百萬人服用藥物後,極稀罕的副作用才可能被發現。
此外,莫納皮拉韋誘發病毒基因突變,當然也有導致人類突變的風險;而帕克斯洛維德是讓病毒酵素產生不可逆的失效,人體內是否也會有正常酵素誤食、導致誤傷?這些隱憂,未來也都需要長期關注。
口服藥的隱憂:服從性
口服藥的好處是「在家自己吃」,壞處是「在家會隨便吃」。人都有惰性,也喜歡自己改醫囑;若是開放拿回家自己吃,肯定不少人會「省一點藥」下來(2萬元的藥、省一顆賺2千),屆時不僅可能無法根治,也可能會產生抗藥性。
口服藥的隱憂:抗藥性
在家自己吃藥,會出現各種「昨晚忘了吃,那今晚吃兩倍好了」,或「我的肝臟比較弱,掰開吃一半就好」的情況。過低濃度的藥物,會出現「殺不光、讓少數活下來的病毒進一步嘗試抗藥性」的可能 [9]。默克的科學家也表示,雖然臨床試驗沒觀察到此現象,但不能排除病毒在「藥物壓力之下」,演化出更前所未見的新新冠病毒。
總結來說,現行 COVID-19 口服藥都是治療、並非預防。就跟我們不會因為有了安全氣囊就放心去撞砂石車一樣,不管有沒有藥物,我們都應該打疫苗。
保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.
參考文獻
- 1. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study. Merck. 2021/10/01
- 2. Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study. Pfizer. 2021/01/05
- 3. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002). ClicinalTrials.gov
- 4. A Study of PF-07321332/Ritonavir in Nonhospitalized High Risk Adult Participants With COVID-19. ClicinalTrials.gov
- 5. Jennifer Couzin-Frankel (2021) Pfizer antiviral slashes COVID-19 hospitalizations. Science. DOI: 10.1126/science.acx9590
- 6. Florian Kabinger, Carina Stiller. et. al. (2021) Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0
- 7. Koen Vandyck and Jerome Deval (2021) Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Virology. DOI: 10.1016/j.coviro.2021.04.006
- 8. Keqiang Fan, Liang Ma, Xiaofeng Han, Huanhuan Liang, Ping Wei, Ying Liu, and Luhua Laia (2005) The substrate specificity of SARS coronavirus 3C-like proteinase. Biochemical and Biophysical Research Communications. DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.02.0619. Robert F. Service (2021) A prominent virologist warns COVID-19 pill could unleash dangerous mutants. Others see little cause for alarm. Science. DOI: 10.1126/science.acx9591