- 文/林翊庭│中國醫藥大學醫學系一年級，
SLEK編輯部主編
「我真的受夠了！」聽著媽媽不停嘮叨早就知道的防疫觀念，無意間咕噥了幾句氣話，卻因此落得沒收手機、扣零用錢的悲慘下場。但在你抱怨媽媽之前，不妨將心比心：你知道媽媽從你著床時就開始「忍受」你了嗎？
「你是媽媽的禮物」，真的假的？
你可能常聽到媽媽形容「你的誕生是上天賜予的禮物」，但胚胎從受精到著床的過程，可不像送子鳥的故事情節那般親切，反而更像是「敵人」一連串侵入、佔領和擴張的誇張情節。以下故事曲折離奇，強烈推薦與插圖一起服用。
受精卵形成後就開始快速的增殖並特化，約在第 5 天形成以滋養細胞（Trophoblast）包住內層胚細胞的囊胚；母體的子宮內膜（Endometrium）也發生改變，形成基蛻膜（Stratum basalis）與富含養分的蛻膜功能層（Stratum functionalis）。
接著，錯綜複雜而崩壞的童話故事便開始了。就像所有童話故事都有精美插圖，這次也不例外。「著床」，就是個崩壞的童話故事。
當囊胚準備著床時，外層的滋養細胞會特化出：細胞滋養細胞（Cytotrophoblast）、合體滋養細胞（Syncytiotrophoblast）。
合體滋養細胞負責向外分解子宮中蛻膜功能層的組織，並侵入母體的血管，確保氧氣與養分的供應。細胞滋養細胞則形成胎兒用來和母體交換養分的絨毛膜。
接著，細胞滋養細胞開始快速生長，入侵基蛻膜以固定絨毛以及胚胎，形成我們熟悉的胎盤（Placenta），同時逐漸取代母體血管中的內皮細胞，以確保胚胎有充足的母體血液可以交換養分和排除廢物。
在絨毛膜最外層與基蛻膜相連的細胞滋養細胞特化為絨毛膜外滋養細胞（Extra-Villous Cytotrophoblast, EVT）。經過這一切，你——包含胎盤和胚胎本身——終於安頓好，準備發育了。
如果你配合附圖，重複閱讀這曲折離奇的故事約五次以上，那你可能已經發現了：
胎盤中的絨毛膜外滋養細胞會和母體的基蛻膜細胞直接接觸，在胎盤形成一側為基蛻膜細胞，另一側為絨毛膜外滋養細胞的母胎介面（Maternal-fetal interface）。
乍看之下，細胞互相接觸似乎沒什麼稀奇，待我們解釋母胎介面中的其他角色後，你就會發現事有蹊蹺。
人類身體就像個高度戒備隨時「查驗身份」的都市
如果母體是一座高度警戒的城市，那體細胞就像居住在其中，接受免疫細胞的保護。勇猛的免疫細胞如毒殺型 T 細胞（Cytotoxic T cell）註1、自然殺手細胞（Natural Killer cell, NK cell），就像是警備隊員，需要有辦法可以分辨哪些是外來入侵者、應該排除哪些細胞。
就如同警察臨檢會需要身分證件，而免疫細胞也會查驗細胞的「身分證」，在此處查驗的是人類白血球抗原（英語：human leukocyte antigen，縮寫 HLA），以下簡稱 HLA。
母體蛻膜中的警衛——毒殺型 T 細胞——用自己細胞膜上的受體和蛻膜中細胞的 HLA 結合，藉此來「查驗」這個細胞是否為自身體內的細胞。當有外來個體或自身細胞受到外來病原感染時，細胞上就會呈現出不同 HLA 或入侵病原的蛋白質片段。
此時就好像是出示非自身細胞證件或竄改了細胞身分證上的內容，警衛——毒殺型T細胞——就會誘導外來細胞或受感染的自身細胞凋亡（Apoptosis）以排除病原。這時出現了兩個問題：
第一，如果警衛誤認都市內的居民是外來的入侵者呢？
即使經過正向選擇和負向選擇註3，T 細胞仍然有可能攻擊自己的細胞，這時就需要抑制型 T 細胞（Regulatory T cells）來抑制毒殺型 T 細胞的反應1，避免過度活化的 T 細胞破壞健康的組織。
第二，你可能很疑惑，那如果體細胞不表現 HLA——也就是不出示身份證——那麼 T 細胞不就沒有辦法查驗了嗎？
有趣的是，病毒在感染細胞時也用隱藏 HLA 的方式來逃避免疫系統的檢查，看來你和病毒的想法差不多呢！別擔心，這時就輪到都市中的自然殺手細胞發揮作用了。原來，自然殺手細胞和毒殺型 T 細胞查驗細胞的方式不同：
正常細胞膜上表現的 HLA 會抑制自然殺手細胞釋放殺死細胞的物質。反之，受感染細胞或腫瘤細胞抑制 HLA 的表現，就會被自然殺手細胞殺死。你可以想像查驗身份時，自然殺手細胞將手中的刀註4架在細胞居民上，如果不出示身分證配合檢查，就視為要排除的危險人物。
在蛻膜和胎盤接觸的介面中，免疫細胞還是一絲不苟的完成戒備和巡邏。看來，媽媽的免疫系統中並不存在「無限的愛可以包容一切」這樣的觀念呢！
「免疫抑制」是胎兒能夠存活的要件
前面「童話故事」中的絨毛膜外滋養細胞是來自胎兒——也就是外來的精子和母體卵子結合的產物，不完全算是母體的細胞，所以其細胞膜表現的 HLA 和母體的細胞可不會一樣。
但來自胎兒的細胞滋養細胞需要入侵母體的基蛻膜，形成胎盤。理論上，屬於入侵者的胚胎應該會遭受免疫系統的攻擊，而造成死亡，但事實卻不是如此。（不然我們都活不下來）
究竟是什麼機制讓媽媽的免疫系統發揮原本不存在的「無限的愛」呢？讓我來解釋胎盤中的母胎介面究竟發生了什麼事！
想要在母胎介面中成功維持胎兒的生命，絨毛膜外滋養細胞必須避開免疫細胞的攻擊。其中，你必須知道兩種重要的機制：
1. 逃避身份查驗
首先，絨毛膜外滋養細胞能夠隱藏自己細胞膜上由毒殺型 T 細胞的辨識的 HLA-A 及 HLA-B 分子。並透過獨有的基因序列轉譯出特殊的 HLA-G² 、 HLA-C 和 HLA-E 分子，這一系列特殊的 HLA 分子能阻礙自然殺手細胞的辨識，從而抑制胞殺機制3。
如此一來，前者避免了毒殺型 T 細胞的攻擊，又在自然殺手細胞「查驗」時給出了「假的身分證」，就能在母胎介面中存活了。
2. 降低都市警戒
然而這樣還不夠。科學家更發現，在母胎介面具有相對較高濃度的 IDO（Indoleamine 2,3-Dioxygenase） ，讓環境中缺乏重要的胺基酸——色胺酸（Tryptophan, Trp）3，進而阻礙環境中 T 細胞增生5。
同時，抑制型 T 細胞在母胎介面中的數量和種類也增加了4，並發揮其最重要的功能——抑制更多 T 細胞的反應。 IDO 的分泌與抑制型 T 細胞的增生，就像是降低了都市中的警戒程度，讓外來的絨毛膜外滋養細胞能夠存在於母胎介面中。
如果不是媽媽忍受你，就不會有你
對於媽媽的免疫系統來說，你是個可怕的入侵者：為了獲取養分交換，不僅分化出滋養細胞入侵蛻膜，還侵入血管。然而，你的誕生卻是她珍貴的禮物。於是，媽媽作出了調整——她抑制了母胎介面中 T 細胞的反應，而你透過絨毛膜外滋養細胞的特殊抗原避免自己被攻擊的命運註5。
仔細想想，如果媽媽在懷孕時真的「受夠了」，那結局也許就不只是沒收手機或不給零用錢，而是「你」根本無法順利成形！
註釋
- 本文使用 Cytotoxic T cell 的中文翻譯「毒殺性/型 T 細胞」為台灣碩博士論文之常用翻譯，也是台灣醫師國考考題中統一用語，與高中生物課本使用的中譯「胞毒T細胞」為同種細胞。
- 每個真核細胞表面都具有主要組織相容性複合體（Major Histocompatibility Complex, MHC），主要分為 MHC I（紅血球以外細胞皆具有）及MHC II（只有抗原呈現細胞具有）兩種。 MHC I 可以與細胞內被分解的蛋白質片段結合，供免疫細胞辨識。人類的 MHC 又稱為HLA，而屬於 MHC I者為HLA-A、HLA-B、HLA-C 三種。
- 為了確認T細胞可以正確分辨自我與非我的細胞，未分化的T細胞需要經過「正向選擇」及「負向選擇」兩個關卡，才能成為成熟的T細胞。正向選擇代表 T 細胞可以辨識「非我」的抗原並攻擊；負向選擇代表 T 細胞可以辨識「自我」的抗原而不攻擊。
- 在第 7 集工作細胞中的自然殺手細胞即是用刀對抗變異的癌細胞。
- 懷孕過程中，來自母體的細胞也可能透過胎盤的物質交換進入胎兒體內引起免疫反應，而胎兒的免疫系統也有抑制免疫反應的機制。研究顯示，胎兒在發育約 13 週後，可以在胎兒的脾臟、胸腺和淋巴結內發現活化的樹突細胞（Dendritic cell）。胎兒體內的樹突細胞所表現的基因片段和成人的不同，因此也有不同的功能。胎兒體內的樹突細胞可以使抑制型T細胞增生，並藉由分泌精胺酸酶-2（Arginase-2）分解環境中的精胺酸（Arginine）。精胺酸濃度下降會使胎兒 T 細胞分泌的腫瘤壞死因子α （Tumor Necrosis Factor α, TNF-α）減少，由此抑制發炎反應5。
參考資料
- Strauss, L., Bergmann, C., & Whiteside, T. L. (2009). Human circulating CD4+ CD25highFoxp3+ regulatory T cells kill autologous CD8+ but not CD4+ responder cells by Fas-mediated apoptosis. The Journal of Immunology, 182(3), 1469-1480.
- Ferreira, L. M., Meissner, T. B., Tilburgs, T., & Strominger, J. L. (2017). HLA-G: at the interface of maternal–fetal tolerance. Trends in immunology, 38(4), 272-286.
- Trowsdale, J., & Betz, A. G. (2006). Mother’s little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance. Nature immunology, 7(3), 241-246.
- apoptosis prior to cell division. Immunology, 107(4), 452-460.
- Aluvihare, V. R., Kallikourdis, M., & Betz, A. G. (2004). Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nature immunology, 5(3), 266-271.
- McGovern, N., Shin, A., Low, G., Low, D., Duan, K., Yao, L. J., … & Soon, E. (2017). Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2. Nature, 546(7660), 662-666.
本文轉載自 SLEK，原文標題〈我真的受夠你了——淺談母體對胎兒的免疫抑制〉
- SLEK 責任編輯/林翊庭
- SLEK 核稿編輯/王子維
- SLEK 審閱/林秋烽教授（臺北醫學大學，微生物及免疫學科主任）
