0

1
0

文字

分享

0
1
0

立陶宛的孩童木乃伊,透露天花歷史研究的關鍵資訊?——《木乃伊不容易》

PanSci_96
・2019/11/13 ・1383字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 546 ・八年級

  • 作者/李衍蒨

木乃伊檔案

  • 發現地點:立陶宛
  • 數目:23 具
  • 發現過程:屍體因地下墓室的極端環境而被木乃伊化
  • 特點:屍體透露了那個年代的流行病狀況,特別是天花病的爆發

如有機會歐遊,很多人都會想去波羅的海旅行,感受介乎東歐及北歐之間的另類歐洲風情,波羅的海三小國愛沙尼亞、拉脫維亞及立陶宛的風景真美得如畫。不過,既然出自我手筆,當然不會是旅行遊記!

上百年前以松樹和橡樹所造的棺材靜置著。有些棺材紀載了死亡的符號、插圖、以及死亡日期。圖/嵌入自國家地理雜誌中文網;攝影/KIRIL CACHOVSKIJ, DELFI

前文提及匈牙利的 200 多具木乃伊因為環境因素而意外地變成了木乃伊,並向我們展示了他們當時的病理史及生死觀。同樣地,這次立陶宛維爾紐斯(Vilinius)的 23 具屍體亦因為地下墓室的極端環境被木乃伊化,並向研究人員訴說他們那個年代的流行病狀況,特別是天花病(Smallpox)的爆發。

這 23 具木乃伊本來是百多具被埋葬的屍體的一小部分。由於地下墓園經常恆溫及空氣非常流通,有部分從下葬到木乃伊化中間只相隔很短時間,下葬時的衣物、皮膚及內臟全都還在。23 具木乃伊當中,有一具約莫兩歲到四歲的小孩,死於正值天花「當紅」時期的十七世紀。

推翻天花病史

2016 年,一班加拿大研究人員發表了一份有關立陶宛小孩木乃伊體內發現的天花基因的研究。天花作為歷史上其中一種殺人不眨眼的疾病,相傳是來自古埃及,但這個發現有機會推翻整個天花爆發的歷史。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
其中一具立陶宛木乃伊手部特寫。圖/嵌入自國家地理雜誌中文網;攝影/KIRIL CACHOVSKIJ, DELFI

既有的歷史研究都指天花病毒應該出現了上數千年,因此,研究人員特別把於小孩木乃伊上找到的天花病毒基因,與今天現存的 40 至 70 年代天花病毒樣本比較,發現這些天花病毒樣本的共同祖先於 1588 到 1645 年才出現。這證明了我們一直依賴的歷史紀錄,可能只是事實的冰山一角。

Piombini-Mascali 教授其實早於 2012 年開始研究這個項目,了解於十七世紀甚至到十九世紀當地人的生活模式及習慣,以及他們的健康和常見疾病。研究人員發現原來這些埋於地下墓園的木乃伊,都屬於當時社會中上階級。但這種病卻不會選擇特定社群來攻擊,因此當時的患者遍及不同社會階級,其中以抵抗力較低的小孩居多。

於 1980 年,在天花奪取了數以千萬計的人命後,世衛宣佈天花病毒已正式被撲滅。研究報告的另一位作者、來自悉尼大學的 Edward Holmes 指出雖然如此,到現在依然不能確實肯定這種病毒是自甚麼時候開始出現於人類身上,亦不知道來自甚麼動物,因為沒有任何歷史標本跟現在的病毒標本可作比較。

最後一宗有記錄在案的天花案例是於 1977 年。一直到現在,人類學家甚至各科學家都不停運用新科技,去重組或探討他們病毒的 DNA 排列及利用 CT 影像掃描屍體或木乃伊,嘗試理解到底以前的文明及生活是怎樣的。雖然世界上不同地方的木乃伊研究,已經證實人類曾患有很多不同類型的疾病,不過這都是小部分,而我們都必須繼續研究,因為可以為我們未來健康及醫學作為參考及借鏡。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

本文摘自《木乃伊不容易——那些木乃伊生前死後的奇情怪事》,2019 年 4 月,蜂鳥出版

文章難易度
PanSci_96
1219 篇文章 ・ 2193 位粉絲
PanSci的編輯部帳號,會發自產內容跟各種消息喔。

0

1
1

文字

分享

0
1
1
腸病毒不可輕忽!孩童是重症高危險群,該如何保護家中孩童?疫苗真的有用嗎?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/09/13 ・4305字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託,泛科學企劃執行。

2023 年,截至 7 月 8 日,感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例,而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱,也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議,幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童,經醫師診斷為腸病毒感染時,班上應停課7天」,對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」? 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效?而目前的研究現況是什麼?

腸病毒到底是什麼?

我們經常聽到的「腸病毒」,其實並非特定指向某一種病毒,而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科(Picornaviridae)「腸病毒屬」(Enterovirus)之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬,主要因為它們有許多共同的特性,包括在宿主體內的傳播方式、致病方式,以及它們的結構特徵,當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒(poliovirus)克沙奇病毒,以及 68 型、71 型腸病毒

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒,或者是接觸到被病毒污染的物品,進而感染人體。一旦進入宿主體內,它們就會在腸道裡繁殖,並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼?

最常見的就是手足口病疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後,在手上腳上這些肢體末端,以及口腔容易會發炎產生水泡;而「咽峽」是位在口腔深部,這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感,容易使人胃口不好,不想吃飯。

疱疹性咽峽炎(俗稱口腔水泡)患者的咽俠。圖/wikipedia

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種?

根據衛福部的腸病毒監測週報,實驗室監測顯示,社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型(EV71)為主,EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型,其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型,而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
透射電子顯微鏡(TEM)下的腸病毒 A71 型病毒顆粒。圖/wikipedia

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了?再補充一句,目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型(頭腦爆炸)

總之,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀,但特別值得注意的是,雖然被稱為「腸病毒」,但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上,這些病毒可以影響到身體的許多部位,尤其在受感染的孩童身上,嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎,或是中樞神經系統被攻擊,而產生腦炎,或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒,曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情,當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在腸病毒 71 型重症個案患者中,大多數年齡小於 5 歲,特別是 3 歲以下的孩童,臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫,甚至會產生不可逆的後遺症,像是類似小兒麻痺的神經症狀,造成肢體無力或萎縮的症狀;或是腦脊髓炎,中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題,造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症,腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究,雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童,在腸病毒發病率相比較低,但重症風險高出 5 倍以上,死亡風險也高出 25 倍以上,整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長,真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒?

首先,我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高,當病毒離開人體後,通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天,而且使用酒精消毒,也不容易使腸病毒失去活性,必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔,才能除去附著在物體表面的病毒,讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外,就學齡階段的孩童,在幼兒園或是學校內互相接觸,就很容易傳播病毒;再加上上述提到,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺,家長也就比較容易成為感染源,這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。圖/envatoelements

不過除此之外,「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染,降低腸病毒造成重症的風險,,這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗,這三支疫苗都完成了三期人體試驗,並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢?我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了!而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前,我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標,當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組,透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑,並且在腸病毒流行的真實世界中,觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會,藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」,這裡面指出,在疫情緊急的時候,考量到公共衛生以及社會經濟的負擔,可採用我國新藥查驗登記加速核准機制,以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血,看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗,在疫苗標示上,必須加註「本品係以加速核准機制審查上市,尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」,以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎?保護效果如何呢?

要評估好不好,得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要?

除了要有效降低感染風險,可減少重症甚至死亡的保護力,也要對施打者有良好的安全性,畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性,一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高,另一個就是腸病毒有許多的基因亞型,

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

我們需要驗證這支疫苗,除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外,再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定,因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗,是否能符合這些需求呢?

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗!

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發,是由國家衛生研究院(NHRI)在 2010 年完成一期臨床試驗後,在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發,並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗,並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet(刺胳針),而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年(2023) 四月,高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果!

首先就安全性來說,高端腸病毒 71 型疫苗,其常見副作用與一般不活化疫苗類似,如:注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等,並且在臨床試驗中,施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異,這也表示這支疫苗具有良好的安全性

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

而關於疫苗的保護力,高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年,在施打疫苗的組別中無人感染!經統計模型推估,疫苗保護力有 96.8%,同時,施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4,證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染,而且可以證明,雖然只用 B4 基因亞型病毒製作,但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

高端的腸病毒 71 型疫苗對台灣、東南亞、中國流行之不同病毒亞型(B5、C4)具交叉保護力。圖/高端疫苗

疫苗打完後到底可以持續多久?要打幾劑疫苗才有用?

根據流行病學的統計,台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型,因此在疫苗施打的設計上,腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣:在較小年齡層(也就是兩歲以下的族群)設計了追加劑,也就是在一年之後額外施打一劑,可以有效延長抗體持續時間,幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外,高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤,結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗,到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後,高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外,更是在東南亞跨國進行,也表示高端的腸病毒 71 型疫苗,可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後,我們常常會攜家帶眷出國遊玩,當然就會接觸不同的亞型病毒,而且不同病毒也會進入台灣,因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下,目前國產的兩家疫苗中,安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證,並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗,則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。

施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。圖/envatoelements
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
196 篇文章 ・ 302 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

0

7
1

文字

分享

0
7
1
破解猴痘病毒感染機制及風險,天花疫苗也可以抵禦!
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/11 ・5505字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/林承勳
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

又一「國際關注公共衛生緊急事件」

2022 年的猴痘病毒大概是除了新型冠狀病毒以外,最被社會關注的病毒之一,在這波的全球感染趨勢下,臺灣疾病管制署 2022 年 10 月 9 日公布,國內出現第 4 例猴痘境外移入確定病例。我們該繼續擔心猴痘病毒嗎?中央研究院研之有物團隊專訪院內分子生物研究所張雯研究員,請她解析痘病毒進入宿主細胞的機制,以及猴痘病毒的感染風險。

2022 年的猴痘疫情是繼 2020 年新冠肺炎疫情之後的「國際關注公共衛生緊急事件」。圖/iStock

根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)統計,自 2022 年 5 月英國出現首例猴痘(Monkeypox,或稱 Mpox)個案之後,迄 10 月為止,全球已通報超過 7 萬確診病例​​。[註1]

WHO 也在 7 月 23 日正式宣布,猴痘是繼 2020 年新冠肺炎疫情之後,又一「國際關注公共衛生緊急事件」(Public Health Emergency of International Concern,PHEIC),呼籲各國應該對此波病毒傳染加以重視。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

猴痘病毒是什麼?這類型的痘病毒如何感染人類?讓我們接著看下去吧!

  • 註1:為避免汙名化,2022 年 11 月 WHO 開始鼓勵使用「Mpox」作為「Monkeypox」的同義詞。

自 2022 年起,全球頻繁出現人傳人

猴痘病毒在分類學上,屬於痘病毒科 (Poxviridae),正痘病毒屬(Orthopoxvirus)。該病毒於 1958 年首次從實驗用猴的皮膚病灶中被分離,故命名為「猴痘」病毒。雖然它可以感染猴子,但是寄主範圍廣泛,尚包括齧齒動物如甘比亞袋鼠與其他靈長類動物。

猴痘病毒的真正野外宿主尚未有定論,可能為小型哺乳類。猴痘病毒透過這些中間宿主傳播給人類,屬於人畜共通傳染病。

病毒由野生動物傳播給人類的方式,通常透過直接接觸,像是碰觸到受病毒感染動物的血液、體液或黏膜;食用受感染動物也有感染風險。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在過去,猴痘的傳播幾乎都侷限在非洲大陸,直到 2003 年美國爆出 40~50 例之感染案例。經追查後發現,感染源頭為走私進口之非洲寵物鼠,將病毒傳染給當地土撥鼠及人類。值得一提的是,此次感染人類之猴痘病毒株毒性較弱,無人死亡,整個疫情在半年內就平息了,而且鮮少出現人傳人的案例。

在非洲流行的猴痘病毒可分為中非和西非兩個分支,中非分支比西非分支病毒更容易傳播,且致死率更高,可達 10%。然而,因為疫情僅限於非洲,即使致死率高也鮮少受到國際關注。

自 2022 年 5 月以來,造成全球頻繁出現人傳人的猴痘病毒,經定序確認屬於西非分支,致死率約為 1%。此次疫情人與人之間的傳播多半是經由密切接觸,像是身體接觸時沾染到感染者分泌物、黏膜,或是皮膚水泡破裂流出的體液等等。另外也有機會經由口鼻噴出的飛沫,或是日常用品如衣物表面傳播病毒。

傳統上,感染猴痘後會出現發燒、畏寒、頭痛、淋巴腺腫大等典型症狀,並在發病後起疹子,自患部蔓延至身體其他部位,繼而發展成水泡、膿疱等。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不過,美國疾病管制與預防中心指出,2022 年疫情的病患多半由於性接觸造成傳染,因此出現較不典型的症狀,像是疹子最早出現在生殖器或肛門周圍,且不一定會擴散至身體其他部位,發燒等症狀也比較不明顯,因此不易辨別、常常誤診成其他傳染病。目前臺灣衛生福利部疾病管制署,已把猴痘列為第二類法定傳染病,不敢輕忽大意。

感染猴痘的可能症狀。圖/研之有物(資料來源|iStock

天花疫苗也可以抵禦猴痘

說到猴痘病毒,便不得不提到同樣是正痘病毒屬,且惡名昭彰的近親:天花病毒(Variola Virus)。感染天花病毒產生的症狀跟猴痘類似,但更為嚴重。歷史上幾次天花大流行,至少帶走三億人的性命。不過在十八世紀,愛德華,金納(Edward Jenner)醫師倡導以牛痘病毒(Vaccinia Virus)製成的天花疫苗,已經於二十世紀成功的將天花病毒趕盡殺絕,目前僅有美、俄兩國的中央疾管機構仍保存些許天花病毒。

天花疫情之所以能被完全清除於人類社會,一個很重要的原因是因為其沒有人類以外的其他宿主。

天花病毒只會在人類之間散佈;當疫苗逐漸普及,民眾逐漸獲得抵抗力之後,天花病毒就無法生存。至於近期快速散播的猴痘病毒則不同,由於寄主範圍較廣,可感染多種野生嚙齒及靈長類等動物,導致猴痘病毒較不易完全根除。

針對此一波猴痘疫情,張雯指出,雖然病毒基因組上已經出現多個鹼基的變異,但不必然產生功能性影響。此外,因為痘病毒表面有多種相似度高之抗原,接種天花疫苗產生之免疫細胞仍具有可辨認猴痘病毒之能力,產生具有中和活性之抗體來保護個體。目前的第三代天花疫苗對猴痘仍具有相當的防禦能力,民眾毋需過於恐慌。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

為什麼用牛痘病毒製作的天花疫苗可以抵禦猴痘病毒?

原因在於牛痘、猴痘與天花病毒親緣關係接近,不僅病毒表面有同源性高的蛋白質用以進入寄主細胞,三者入侵細胞的機制也類似。長期研究牛痘病毒進入細胞機制的張雯認為,目前的研究成果可以協助科學家了解猴痘病毒的生活史。

關鍵在於表面鞘膜蛋白

對於痘病毒進入細胞的機制,以牛痘病毒當作模式物種研究的張雯指出,有感染力的痘病毒具有兩種形式,成熟病毒(Mature Virus,MV)及細胞外病毒(Extracellular Virus,EV)。兩者均帶鞘膜,但 95% 以上細胞內產生的病毒為成熟病毒。

成熟病毒藉由鞘膜上的四種鞘膜蛋白質,分別是:H3、D8、A26 及 A27,以附著在細胞表面的醣胺聚醣(Glycosaminoglycans)。接著病毒會聚集於細胞表面脂質筏(Lipid rafts)與細胞受體蛋白質 Intergrin β1 以及 CD98 結合,誘導宿主細胞內的訊息活化,產生細胞肌動蛋白質的聚合作用(Actin polymerization),促成液飲作用 ( Fluid phase endocytosis ) 將病毒吞入細胞內。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
牛痘病毒有兩種感染顆粒,一種是成熟病毒(Mature Virus,MV),數量佔 95% 以上;另一種是細胞外病毒(Extracellular Virus,EV),數量只佔 5% 以下。圖/研之有物(資料來源|張雯)
牛痘病毒的成熟病毒顆粒進入宿主細胞的機制。
圖/研之有物(資料來源|張雯)

牛痘成熟病毒被液飲作用產生的囊泡所包裹進入細胞質,接下來囊泡內環境會逐漸酸化,而酸性會誘導病毒鞘膜蛋白質 A26 結構改變,使得病毒融合蛋白質活化,促使病毒鞘膜與囊泡膜融合,脫去鞘膜的病毒內核進入細胞質內,開始新一波的基因複製及病毒組裝。

大部分 DNA 病毒是進入到細胞核,因為合成 DNA 所需之核苷酸原料在宿主的細胞核裡面;但痘病毒卻不是,反而在細胞質裡進行它的生活史。

張雯指出,痘病毒具它自身專用之 RNA 及 DNA 聚合酶,連基因轉錄及基因複製的過程都不假手宿主細胞之聚合酶。

牛痘病毒的感染顆粒進入宿主細胞的動態影像,紅色為成熟病毒顆粒(MV)、綠色為細胞外病毒顆粒(EV)。註:可開啟「循環播放」功能方便觀看。資料來源/張雯

從單層到雙層膜

牛痘病毒進到宿主細胞後,早期反應基因(Early gene)會立刻開始表現,產生早期病毒蛋白質,包括中期轉錄因子和 DNA 聚合酶以 DNA 複製;病毒會接續產生其他中後期的蛋白質,並且修飾內質網,把遺傳物質與蛋白質組裝成新的成熟病毒顆粒,完成牛痘病毒的生活史。

細胞產生之 MV 是非常穩定的病毒狀態,製造出來後會留在細胞質內,待細胞死亡破裂才會釋出。然而,少部分的 MV 會被運輸到寄主細胞的高基氏體進行「加工」,多包兩層高基氏體的膜,形成三層膜的病毒顆粒(Wrapped Virus,WV),並藉著細胞的微管移動到細胞邊緣。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

接著,三層膜的 WV 病毒會透過「內向外」的細胞膜融合,脫去最外層的膜,剩下兩層膜之 EV 便裸露在寄主細胞膜的「外面」,伺機尋找下一個細胞。EV 與 MV 不同,在環境中極不穩定,也因其鞘膜特性的不同,兩層膜的 EV 較脆弱,一旦附著在細胞表面後,其第一層外膜產生撕裂,露出第二層膜,不需經由胞飲過程及酸性環境的催化,此時 EV 可以直接與細胞表面之細胞膜進行膜融合,完成感染過程。

A26 蛋白質影響感染途徑

「成熟病毒 MV 藉胞飲作用後的酸性環境觸發病毒膜與囊泡膜融合,跟 EV 病毒在中性條件下直接與細胞膜融合,這兩種模式最大的差異,就取決於病毒表面是否有 A26 鞘膜蛋白質。」

張雯指出,A26 的作用就是抑制病毒膜融合的進行,而 A26 鞘膜蛋白質只存在 MV 表面,卻不在 EV 表面。A26 蛋白質組裝在病毒顆粒上,抑制膜融合,以維持 MV 病毒的穩定。 直到病毒感染細胞後,它的抑制功能會在囊泡形成的酸性環境下被解除,膜融合才得以順利進行,將病毒內核送入細胞質中。

不只是牛痘,天花跟 2022 年流行的猴痘病毒表面都有 A26 鞘膜蛋白,藉由解開鞘膜蛋白質如何調控病毒入侵細胞的機制,或許可以在未來變成圍堵猴痘病毒的籌碼。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

表面抗原蛋白多,不必擔心免疫逃脫

目前已報導的猴痘病毒有多達 50 處基因突變,而突變帶來的效果還有待進一步研究,但張雯卻不那麼擔心會有免疫逃脫的狀況出現。張雯指出,已經有實驗證明天花疫苗可以預防猴痘病毒,不論是先前提到一層膜或兩層膜的痘病毒狀態,被疫苗激活的人體免疫細胞都有能力辨認。

「新冠肺炎只有一個棘蛋白當作抗原,要是一出現突變就很麻煩;但猴痘病毒不一樣。」張雯解釋說,猴痘病毒表面的鞘膜蛋白例如 H3、D8、A27、L1 及 B5 都具有多樣的抗原區域,可刺激強大的免疫反應,產生各式各樣中和抗體。當中和抗體辨認的病毒抗原目標大且多時,病毒就很容易被發現、殲滅,即使少許突變也無法讓病毒逃脫其餘中和抗體的辨識。

因此,張雯表示,對付猴痘病毒用現有的第三代天花疫苗就夠了!「其實不論哪一代天花疫苗,刺激免疫力的能力都夠好,差別主要在於疫苗本身的安全性。」張雯強調,因為天花在 1980 以後就已經滅絕,沒有必要實施接種。各國現有的天花疫苗庫存是為了少數高危險群工作者之防護,或是防範天花病毒作為生化武器之用途,存量不夠多,短時間內無法供應大量民眾施打,所以猴痘疫情才會在爆發初期就引起恐慌。

如今猴痘病毒在特定群體中傳播只是暫時的表象,張雯指出,猴痘病毒傳播主要是靠接觸傳染,而且無關性別、性傾向或是否有發生性關係,只要有近距離的「肢體接觸」或污染物接觸都有可能沾到病毒而感染。各國有關當局應盡快鎖定確診個案的接觸者,以及接觸者的親朋好友們,讓他們優先施打疫苗,並追蹤成效。動作越快就越能有效圍堵疫情。

張雯解釋,新冠病毒僅有一個棘蛋白當作抗原,而猴痘病毒表面鞘膜蛋白有 H3、D8、A27、L1 及 B5 等多個蛋白質,可以提供中和抗體諸多可以辨認的抗原區域。圖/研之有物

阻斷病毒進入本土生態鏈是當務之急

過去各國科學家花費許多心思研究天花病毒,讓 WHO 存有足夠的天花相關資料,一舉成功用疫苗滅絕天花病毒。這也是至今人類醫療史上唯一成功滅絕病毒的案例。以此為基礎,想要防治相近的猴痘病毒並非難事。張雯也不認為短期內猴痘疫情會一發不可收拾。

回顧 2022 年,有很多個案是因從事性行為產生的密切接觸而被傳染,「當然固定性伴侶是可以減少病毒傳播的機會」張雯說。然而,過度簡化個案特徵與傳染途徑,再加上現任 WHO 秘書長譚德賽的發言,以及媒體大肆渲染下,容易誤導民眾以為猴痘是只會在男同性戀間傳播的性病。

「就跟當初 1980 年代的愛滋病一樣,一開始社會大眾以為只有同性戀社群才會被感染;猴痘也要多注意,不然也會污名化少數社群,帶給他們很大的傷害。」張雯再次強調,猴痘病毒會在人類全身流竄,不只侷限於性器官。

想要知道猴痘病毒在全球感染趨勢,張雯建議臺灣民眾可以追蹤有公信力的媒體跟網站,如 WHO 網站;由於美國猴痘病例約佔全球病例之半,美國疾病管制與預防中心也時常更新相關資訊。而臺灣目前只有 4 例境外移入,且都被快速攔截,應該還沒機會讓病毒散佈到其他人或動物身上造成本土感染,故暫時不用恐慌。

不過,由於猴痘病毒還會感染人以外的動物,為了預防未來出現本土感染,當前之務即是要注意並阻斷外來病毒進入當地寄主生物之生態鏈中。

延伸閱讀

  1. Ahmed, S. F., Sohail, M. S., Quadeer, A. A., & McKay, M. R. (2022). Vaccinia-virus-based vaccines are expected to elicit highly cross-reactive immunity to the 2022 Monkeypox virusViruses, 14(9), 1960. 
  2. Alakunle, E. F., & Okeke, M. I. (2022). Monkeypox virus: A neglected zoonotic pathogen spreads globallyNature Reviews Microbiology, 20(9), 507–508.
  3. Isidro, J., Borges, V., Pinto, M., Sobral, D., Santos, J. D., Nunes, A., . . . Gomes, J. P. (2022). Phylogenomic characterization and signs of microevolution in the 2022 multi-country outbreak of Monkeypox virusNature Medicine, 28(8), 1569-1572.
  4. Tomori, O., & Ogoina, D. (2022). Monkeypox: The consequences of neglecting a disease, anywhereScience, 377(6612), 1261–1263. 
  5. World Health Organization. (n.d.). Monkeypox. World Health Organization. Retrieved December 28, 2022, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/monkeypox
  6. Fenner, F. (1993). Smallpox: Emergence, Global Spread, and Eradication.History and Philosophy of the Life Sciences, 15(3), 397–420. 
  7. Foster, S. O., Brink, E. W., Hutchins, D. L., Pifer, J. M., Lourie, B., Moser, C. R., . . . Foege, W. H. (1972). Human monkeypoxBulletin of the World Health Organization, 46(5), 569–576.
研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3415 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

1

28
4

文字

分享

1
28
4
【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

所有討論 1
寒波_96
193 篇文章 ・ 1018 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。