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藻華爆發、稻米凋黃、狒狒偷菜、扇貝被吃光……這些「生態癌症」的背後有什麼共通點呢?——《生命的法則》

八旗文化_96
・2018/02/05 ・4997字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 535 ・七年級

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當癌症在身體中散播時,會入侵並破壞維持身體恆定的器官。當癌症襲擊骨髓或肺臟時,身體便會缺乏氧氣。當癌症入侵消化器官,身體就無法得到足夠的營養。當癌症進入骨骼和肝臟,血液中重要化學物質的精細平衡就會遭受破壞。

同樣地,大量藻類會因為阻礙了湖泊的重要功能,而使得許多生物死亡。那些毒素對魚類和其他野生動物而言非常地毒,使得食物鏈變得一團混亂。藻類死亡後會沉到湖底,細菌分解這些藻類屍體時,會用掉湖水中的氧氣,讓魚類和其他生物窒息,從而造成水中化學成分變異、不適合生物棲息的「死區」(dead zone)。

美國俄亥俄州伊利湖(Lake Erie)不是唯一陷入這種緊急狀況的大型水域,類似的地方很多,像是加拿大的溫尼伯湖(Lake Winnipeg)、中國的太湖,以及荷蘭的紐瓦湖(Lake Nieuwe Meer)。因為某些生物過多而受損的生態系還不只這些,這種癌症有各種形式,出現在生物圈中的各個部位。我將會多說明幾個例子,然後才提出疑問:是哪些法則遭受破壞,才使得這些湖泊、田野、海灣和莽原生了病。

美國伊利湖正面臨藻類大量增生、生態失衡的危機。圖/Tom Archer

灑了農藥,怎麼害蟲更多了?

如果曾經搭飛機經過或實際前往過亞洲的熱帶地區,就很清楚當地居民所吃的食物。從印度到印尼到處都是稻田,山坡谷地也開發成梯田。以柬埔寨來說,所有的耕地中稻田就占了九成。人類有一半以這種穀物為主食。在亞洲,人們攝取的熱量中三成是由稻米供應的。在孟加拉、越南和柬埔寨,稻米提供了每天六成的熱量。

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稻米在亞洲栽種的歷史已超過六千年,但現在的翠綠稻田是 1960 年代綠色革命下的產物。為了因應可能因為乾旱、欠收和人口爆炸所造成的飢荒,人們透過遺傳方法改良出新的稻米品種,並且引入可提高產量的農耕方式,包括定期使用肥料和農藥。在十年中,有四分之一的農地栽種了新的稻米品種,亞洲許多農夫的稻米收成倍增。

亞洲熱帶的主食作物為稻米,圖為泰國清邁的稻田。圖/MaxPixel

但是到了 1970 年代中期,在菲律賓、印度、斯里蘭卡和亞洲熱帶其他國家的綠色稻田,開始轉黃並且枯萎。1976 年,印尼發生大災難,超過百萬英畝的稻田受到病害。在此地,農民完全倚靠稻作維持一家終年所需,稻米是一年當中人們絕大部分的收入來源,因此狀況十分危急。

造成病害的是一種稱為褐飛蝨(brown planthopper)的小型昆蟲。褐飛蝨雖然只有幾公釐長,但是光一隻雌蟲在每株植物上就可以產下數百顆卵。孵出的若蟲飢腸轆轆,就靠生長中的稻株為生(圖 8-2)。牠們會吸食稻株的汁液,導致稻株的葉子變黃、乾燥,最後整株死亡,這種現象稱為「蝨燒」(hopperburn)。在溫暖又潮濕的熱帶地區,水稻成長結穀所需的時間,可以讓褐飛蝨繁殖三代。褐飛蝨數量會爆增,席捲整片農田,從一個稻株上只有一隻褐飛蝨,激增到五百到一千隻。

農民在農田中看到了褐飛蝨,很自然的第一反應就是噴灑大量農藥。在印尼,農民從空中噴灑農藥,但是災情持續蔓延,絲毫未減。整整損失了三十五萬公噸的稻米,這個數字足以餵飽三百萬人一年。許多農民變得一貧如洗,印尼被迫成為世界上最大的稻米進口國。

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1970 年代之前,這種昆蟲只被當成不重要的水稻害蟲。到底是什麼原因導致褐飛蝨成為恐怖威脅?牠又是如何抵抗成噸的農藥轟炸?

造成「蝨燒」的褐飛蝨。圖/WikimediaCommons

科學家仔細研究農夫稻田和實驗稻田的褐飛蝨生長情形之後,發現了一件驚人的事:經噴灑農藥過的稻株,其上的蟲卵、若蟲和成蟲數量,和沒有噴灑的稻株不同:不是減少,而是數量反而更多。事實上,農藥讓褐飛蝨的密度增加了八百倍,這意味著農藥抑制蝨燒,而是引起了蝨燒。

怎麼會這樣呢?

許多因素都造成影響。首先,褐飛蝨演化出抵抗常用農藥(例如二嗪磷)的能力,但這僅僅是讓農藥沒有效用而已,讓褐飛蝨大量繁殖另有他因,事實也的確如此。第二,讓人更驚訝的是,科學家發現殺蟲劑會讓褐飛蝨產出的卵增加大約兩倍半。還有第三個因素,不過我暫時把這個因素按下不表,先來介紹其他更多的生態癌症,因為調節稻田的規則在其他地方也受到破壞了,最後再來說明第三個因素。在非洲西部,有些農田受到更大型動物的侵襲。

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野生的鄰居來偷菜啦:狒狒來襲

在迦納西北部的莽原上,有個叫做拉拉邦加(Larabanga)的村子,夜幕低垂,村民就感到惶惶不安。這個鄉下社區有 3800 人,距離莫爾國家公園(Mole National Park)僅數公里。公園中棲息著各種哺乳動物,包括河馬、大象、水牛、羚羊和靈長類動物,還有各種貓科動物,像是藪貓、花豹和獅子。村民很習慣遇到野生動物,但現在讓村民在晚上提高警覺的,並不是獅子。

許多村民在共有土地上栽種玉米、甘薯、木薯,並且飼養小型牲畜,賴以維生。但在最近幾年,有些非常大膽的四足小偷,會在夜色掩護之下,成群結隊地溜進農田中掠奪農作,這些小偷是東非狒狒(olive baboon)。十幾二十頭的東非狒狒,在幾分鐘之內,就能搶走多排作物,並且嚴重破壞其他作物,然後才溜走或是被憤怒的農民趕走。

入侵拉拉邦加村的東非狒狒。本圖為示意圖。圖/kashin1234@Flickr

狒狒已經變得非常大膽,敢在光天化日之下來農田偵察,甚至趁機掠奪。對農民而言,需要時時警覺防備才行,因此要求兒童來守備這些重要作物,可是兒童應該在學校上課才對。這些到處犯案的靈長類動物,對於經濟和社會都造成了嚴重的影響,成為突發的危機。

在非洲,人類和狒狒比鄰而居由來已久,那麼狒狒為何會在迦納引發問題?原因是什麼呢?

這個問題的部分解答,在於迦納撤銷了國內數個地區的動物保留區和國家公園。迦納野生動物署(Ghana Wildlife Division)自 1968 年起,開始仔細調查境內四十一種哺乳動物的數量。每個月,在六個保留區的六十三個工作站的巡察人員,會步行十到十五公里,計算看到的動物數量或是每種動物留下的痕跡。數十年來的調查,能指出大小不同的保護區中哺乳動物的數量變化。這些保護區最小的是只有五十八平方公里大的賽山自然保護區(Shai Hills Resource Reserve),最大的則是占地四千八百四十平方公里的莫爾國家公園。

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調查顯示,在這四十一種哺乳動物中,只有一種在 1968 到 2004 年這三十六年當中,於保護區內數量不減反增,並且在最小的保護區中數量增加得更快。哪一種呢?你猜到了,就是東非狒狒,牠們的數量增加了 365%。除此之外,牠們在國家公園中的分布範圍增加了 500%。

我要再描述另一個生態癌症的例子,然後才回來說明狒狒暴增的原因。這個例子使得美國大西洋海岸的珍貴漁場封閉了。

鮮食危機:北美東岸干貝荒

海灣扇貝曾一直是北美文化的一部分,遠在歐洲的殖民者抵達之前,美國東岸的原住民就採集扇貝,取食貝中數公分大的白色閉殼肌(譯注:就是干貝)。從 1870 年代到 1980 年代中期,在麻州、紐約州和北卡羅萊納州,都有大規模的扇貝商業漁撈。1928 年,北卡羅萊納州撈捕到的扇貝肉高達一百四十萬磅,高居全國首位。對於該州的許多漁民而言,初冬時節的扇貝是其他漁季之間的重要收入來源。

對於北卡羅萊納州的許多漁民而言,初冬時節的扇貝是其他漁季之間的重要收入來源。圖/Alex Proimos@Flickr

但是在 2004 年,全部的扇貝魚貨量卻不到一百五十磅。百年多來的漁場宣告「廢棄」,接下來的幾年幾乎完全封閉,包括 2014 年。漁民、州主管單位和科學家都在問:發生了什麼事?

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首先,漁民注意到在拖網和定置漁網中,捕獲到大量牛鼻魟(cownose ray)。這種約一公尺大小的魚,秋天時會沿著美國東海岸南下,然後纏住漁網,使得漁網遭到破壞。牠們的刺有毒,且沒有市場價值。對漁民來說,魟魚是擾人的東西。

漁民對北卡羅萊納大學的海洋生物學家彼得森(Charles “Pete” Peterson)抱怨,因為他一直在研究東海岸牛鼻魟捕食海灣扇貝的事情。他和北卡羅萊納大學與達豪士大學的同事,合作研究這個問題。他們發現,在過去十六到三十五年來,大西洋海岸中的牛鼻魟增加了十倍,總數可能有四千萬條。彼得森之前也觀察到,牛鼻魟在某些海岸會把扇貝全部吃光光。牛鼻魟數量暴增,似乎能解釋為何北卡羅萊納州大部分海域中扇貝全都消失了。但是牛鼻魟的數量為什麼會暴增呢?現在是揭露這些癌症背後秘密的時候了。

揭開造成災荒的面紗

微囊藻、褐飛蝨、狒狒和牛鼻魟等生物數量的暴增,到底是什麼規則受到破壞之後的結果?

要回答這個問題,我們先得思考:調節牠們數量的因素是什麼?艾爾頓強調,如果想要瞭解一個生物群聚的運作方式,就得追查其食物鏈。這些生物的數量之所以增加,是因為食物增加的關係嗎?

在微囊藻的案例中,這似乎是個正解。磷這種元素是藻類生長的限制因子。當有大量的磷(以無機磷的形式)出現,就馬上會刺激藻華爆發。那些流入伊利湖的磷,來自春夏時分的農場以及其他地方。在伊利湖的食物鏈中,磷對於藻類的生長有從下往上調節的效應。

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但是對其他的環境癌症來說,食物增加並非答案。每片稻田中都有許多稻子可當成褐飛蝨的食物,但是這些蟲子通常不會侵襲這麼多的稻田。食物增加也無法解釋為何農藥會讓褐飛蝨大增。同樣地,食物增加也無法解釋,在迦納的公園中其他哺乳動物減少,而只有狒狒增加了。牛鼻魟增加也不是因為有了更多扇貝。如果不是食物,那麼是什麼因素調節了這些生物的數量呢?

或許我們不該往下看,而是該往食物鏈上方尋找。

牛鼻魟數量暴增,似乎能解釋為何北卡羅萊納州大部分海域中扇貝全都消失了。圖/WikimediaCommons

彼得森和同事就是這樣研究牛鼻魟的。鯊魚會吃魟魚。科學家研究美國東岸的鯊魚數量紀錄,結果發現有五種鯊魚從1972年起數量大減,鉛灰真鯊(sandbar shark)減少了 87%,黑邊鰭真鯊(blacktip shark)減少了 93%,雙髻鯊(hammerhead shark)、低鰭真鯊(bull shark)和灰色真鯊(dusky shark)則減少了 97~99%。鯊魚也會吃其他動物。如果牛鼻魟數量大增是因為鯊魚減少,那麼鯊魚的其他獵物數量也應該會增加。的確如此。科學家發現除了牛鼻魟之外,其他十三種鯊魚的獵物,包括各種小型的軟骨魚,數量都大幅增加了。

類似事件也能解釋迦納狒狒成災的情形。獅子和花豹會獵捕狒狒,但在迦納的國家公園中,牠們的數量大幅減少。1986 年,六座國家公園當中有三座裡面的獅子和花豹完全消失了。當這些公園沒有了獅子與花豹,狒狒便大肆繁衍了(圖 8-3)。

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迦納一些地區的獅子與花豹消失了讓東非狒狒的數量增加了。illustration based on Brashares et al. 2010, redrawn by Leanne Olds.

那麼褐飛蝨呢?為什麼在噴灑農藥的稻田中暴增呢?褐飛蝨的天敵是蜘蛛和一些其他昆蟲,狼蛛(wolf spider)和幼蛛會吃掉很多褐飛蝨和若蟲。然而,農藥殺死了蜘蛛和其他褐飛蝨的天敵,使得褐飛蝨的數量不受控制地成長。在噴灑農藥的農田中,沒有了掠食者,能抵抗農藥的獵物便大肆繁衍了。

環境失去掠食者,獵物瘋狂增加

從這三個不同的環境癌症中得到的結果非常簡單:只要殺了掠食者,獵物就會瘋狂增加。這些生態癌症背後的道理很熟悉。掠食者是對抗族群增加的負向調控因子,牠們就像癌症抑制子,能夠阻礙增殖。當把食物鏈中這些重要的環節剔除了,其獵物的生長便如脫韁野馬,下游的營養級串聯效應也會如此。上面說明的每種生態癌症,都肇因於最頂層的生物消失了,使得原來的三階層串聯變成二階層(圖 8-4)。

鯊魚、蜘蛛和大型貓科動物消失後,產生了創連效應。失去了控制之後,牛鼻魟、褐飛蝨和狒狒增加,各自使得扇貝、稻米和其他重要作物減少。illustration by Leanne Olds.

從扇貝漁民、稻農或是迦納的家庭(以及在具備完整雙重負向調節的串聯)的角度看,鯊魚、蜘蛛和獅子是他們的同盟者,不該被剔除。每個案例都一再證明了那句古老的諺語:「敵人的敵人就是朋友。」

伊利湖的狀況可能也是某個營養層級消失後產生的。在健康的淡水湖中,小型的浮游生物會控制藻類的生長,像是小型甲殼動物會吃藻類。當藻華發生時,這樣的調節方式來不及對應,或是那些生物被藻類的毒素給殺死了。這時就在來自下方的營養太多(油門踩死了)、上方的調節不足(煞車削弱)兩者同時出現之下,產生了藻類癌症的結果。

 

本文摘自《生命的法則:在賽倫蓋蒂草原,看見大自然如何運作》,八旗文化出版。

 

 

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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深海發現大型礦場和「暗氧」!是能源危機的希望還是潘朵拉之盒?
PanSci_96
・2024/09/21 ・2334字 ・閱讀時間約 4 分鐘

深海的暗氧:無光環境中的神秘氧氣生成

深海,被譽為地球最後的未開發疆域,隱藏著許多不為人知的奧秘。數千公尺深的海底沉積了數量龐大的多金屬結核,這些礦物因含有大量珍貴金屬,對現代技術,尤其是能源轉型,至關重要。然而,科學家在探索這些結核的過程中意外地發現了一種神秘的現象:暗氧,即在無光的深海環境中生成氧氣的過程。這一發現不僅可能改變我們對海洋生態系統的理解,還可能重新定義地球早期生命起源的故事。

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長期以來,科學界普遍認為氧氣的生成依賴於光合作用。光合作用是植物、藻類及一些細菌透過陽光將水和二氧化碳轉化為有機物並釋放氧氣的過程。這一過程主要發生在地球表層和淺水區域,是維持大氣和海洋中氧氣含量的核心機制。根據這一觀點,只有在陽光能夠到達的區域,氧氣才能被生成。因此,對於深達數千公尺的深海區域,我們的認識是,氧氣主要來自於表層水透過洋流輸送到深處。

然而,深海中缺乏光源,光合作用無法進行,這意味著氧氣在深海中的供應受到限制。雖然洋流能夠在一定程度上將氧氣輸送到深海,但這一過程極其緩慢,往往需要數百年甚至上千年才能完成一次循環。因此,科學家一直認為深海是一個缺氧的環境。

多金屬結核的發現,是新能源的關鍵,還是海洋生態的災難?

在這樣的背景下,科學家對深海進行了更深入的探索,並發現了錳結核(英語:Manganese nodules),又被稱為多金屬結核這一珍貴資源。多金屬結核是富含金屬的岩石,其主要成分包括鈷、錳和鎳等金屬。這些結核廣泛分佈於全球深海區域,尤其是太平洋海域,儲量高達數兆噸。這些金屬對綠色能源技術,如電池生產,具有極高的價值,吸引了全球各國的關注。

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然而,這些結核不僅是地球資源的寶藏,它們還隱藏著另一個重要的發現。2013 年,科學家安德魯·斯威特曼(Andrew Sweetman)在太平洋克拉里昂-克里珀頓區域進行深海研究時,意外地發現,在封閉的深海水域中,氧氣濃度竟然有所增加。這一現象引發了科學界的極大關注。

科學家探索深海的多金屬結核時,意外發現「暗氧」的存在。 圖/envato

暗氧的生成機制

斯威特曼的研究團隊推測,深海中的多金屬結核可能在某些化學條件下,充當了天然電池。這些結核通過電化學反應將水分解為氧氣和氫氣,從而在無光的環境中產生了氧氣。為了驗證這一假設,團隊在實驗室中模擬了深海環境,並確實觀察到氧氣從結核生成的現象。

不過,這一過程並非如想像中簡單。根據實驗數據,某些海底結核表面的電壓僅為 0.95 伏特,卻能夠生成氧氣,這與理論上需要的 1.6 伏特電壓不符。研究團隊進一步推測,這可能與結核的成分有關,例如含鎳的錳氧化物可能起到了催化作用,降低了反應所需的能量。此外,結核表面的不規則排列及空隙可能也促進了電子轉移和水的分解。

暗氧的發現挑戰了我們對氧氣生成的傳統理解。過去我們認為,地球上的氧氣主要來自於光合作用,但這一現象表明,甚至在無光的深海環境中,氧氣也能通過無機物的電化學反應生成。這意味著,我們對於地球早期氧氣循環及生命演化的認識可能存在重大疏漏。

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尤其值得注意的是,多金屬結核的形成需要氧氣,而這些結核大量出現在深海中,是否表明早期地球上就已經存在非光合作用的氧氣生成機制?如果是這樣,暗氧是否可能推動了地球上生命的起源?這一問題仍然未有定論,但暗氧的發現無疑為生命起源的研究開闢了一條新的途徑。

未來的挑戰:開採深海資源還是守護地球最後的「淨土」?

除了科學研究的價值,多金屬結核也吸引了全球對於深海資源開採的興趣。這些結核富含稀有金屬,特別是對電池生產至關重要的鎳和鈷。然而,大規模的深海開採可能會對海洋生態系統造成嚴重破壞。

對於發現的深海資源,是要開採?還是選擇守護海洋生態? 圖/envato

首先,深海採礦可能導致噪音和光污染,破壞深海生物的棲息地。此外,採礦過程中產生的懸浮物可能對海洋生物,尤其是水母等生物造成生理負擔。研究顯示,水母在模擬的採礦環境中會因應對懸浮物而消耗大量能量,這可能削弱其免疫系統並降低生存率。

因此,雖然深海資源的開採看似能解決當前的能源危機,但國際間對此議題的爭議仍然持續。全球已有32個國家支持暫停或禁止深海採礦,呼籲進行更多的生態影響研究以確保環境保護。

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暗氧的發現,不僅為科學研究帶來新的挑戰,也為深海資源的開採提出了更高的要求。在能源危機與生態保護之間,我們需要尋找平衡點。未來的技術或許能夠在不破壞環境的情況下,模擬自然過程生成多金屬結核,從而實現可持續的資源開採。

此外,暗氧現象的發現也為探索外星生命提供了新的思路。當我們在其他行星上發現氧氣時,不一定意味著那裡存在光合作用生物,可能是類似多金屬結核的無機反應在默默進行。這一發現或許將改變我們對地外生命的定義與尋找方式。

深海的秘密仍在不斷被揭開。從暗氧的發現到多金屬結核的開採,這片未開發的疆域將在未來的科學探索與資源爭奪中扮演至關重要的角色。無論是能源危機的解決還是生態系統的保護,我們都應以謹慎且負責任的態度面對這一未知的領域,避免打開潘朵拉之盒。

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越南兩千年古早味咖哩?香料的食慾流動
寒波_96
・2023/09/06 ・3133字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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大多數台灣人對東南亞、南亞風格的香料不陌生,甚至有些常見的香料,不特別查詢還不知道起源於東南亞。

一項 2023 年問世的研究,調查將近兩千年前,越南南部的遺址,見到多款香料植物的蹤跡。證實那個時候已經有多款香料,從南亞或東南亞外海的島嶼,傳播到東南亞大陸。

很多香料,搭配是魔法。圖/參考資料3

越南兩千年古早味咖哩?

讀者們對咖哩(curry)想必都很熟悉,不過還是要先解釋一下。現今咖哩的定義範疇很廣,南亞、東南亞等地存在風味各異的香料混合料理,都能算是「咖哩」。此一名詞的讀音轉化自印度南部的泰米爾語,源自大英帝國對南亞的殖民,不過混合使用香料的料理,歷史當然更加悠久。

由澳洲國立大學的洪曉純率領的考古調查,地點位於越南南部的喔㕭(Oc Eo)遺址。這兒在公元一到七世紀,是「扶南國」的重要城市。這個政權以湄公河三角洲為中心,統治東南亞大陸的南部;柬埔寨的吳哥波雷(Angkor Borei)與喔㕭,為扶南國最重要的兩處遺址。

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東南亞大陸南部的喔㕭,與延伸的地理格局。圖/參考資料1

喔㕭地處湄公河三角洲的西南部,離海 25 公里。這兒一到八世紀有過不少人活動,四到六世紀最興盛。遺址中出土的 12 件工具,外型看來相當類似年代更早,南亞用於處理食物的工具。

進一步分析發現,工具上總共保存著 717 個澱粉顆粒,大部分年代可能介於距今 1600 到 1900 年左右的數百年間。不同植物產生的澱粉形狀有別,有時候可以用於識別物種,近年常用於考古學。

喔㕭遺址出土的研磨工具。圖/參考資料1

這批澱粉中有 604 個可以分辨物種,作為糧食的稻以外,還有八種常用於香料的植物,以薑科植物(Zingiberaceae)的存在感最高,包括五種:薑黃、薑、高良薑、凹唇薑、山奈;還有今日依然常見的丁香、肉豆蔻、肉桂。

解讀這些材料時必需注意,出土工具上能見到的澱粉,只是當年的一小部分,不能直接代表古代使用的比例,只能證明確實有過那些種類。

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越南南部,曾經相當繁榮的喔㕭遺址遠眺。圖/參考資料1

來自亞洲大陸:薑黃、薑、高良薑、凹唇姜、山奈

喔㕭遺址中出土數目最多的是薑黃(turmeric,學名 Curcuma longa)。薑黃的家鄉應該在南亞,早於四千年前的哈拉帕遺址中已經存在;後來薑黃向各地傳播,遠渡至地中海地區。這項發現則是東南亞大陸最早的紀錄。

台灣人大概對薑(ginger,學名 Zingiber officinale)更熟悉,薑可能起源於東亞與南亞,一路向西傳到歐洲。台灣飲食習慣中,薑不只是特定用途的香料,從海鮮湯中的薑絲,到餃子肉餡的蔥薑水與薑末,可謂無所不在的添加物(對!薑默默躲在很多食物中)。

另外三種比較少見的薑科植物,如今東南亞都有種植,包括高良薑(galangal,學名 Alpinia galanga)、凹唇姜(fingerroot,學名 Boesenbergia rotunda)、山奈(sand ginger,學名 Kaempferia galanga,也叫沙薑)。

香料考古的世界觀。圖/參考資料1

來自亞洲海島:丁香、肉豆蔻、肉桂

三種不屬於薑科的香料,如今台灣也都不陌生。肉豆蔻(nutmeg,學名 Myristica fragrans)原產於摩鹿加群島南部的班達群島。摩鹿加群島就是大航海時代歐洲人稱呼的「香料群島」,雖然算是東南亞外海的島嶼,不過靠近新幾內亞,和東南亞大陸有相當距離。

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丁香(clove,學名 Syzygium aromaticum)也原產於摩鹿加群島,早在公元前便已經傳播到歐亞大陸。越南南部的丁香應該是進口產品,不過無法判斷原本種在哪兒,是摩鹿加群島或更西邊的爪哇。

肉桂(cinnamon,學名 Cinnamomum sp.)可能源自好幾個物種,這回光靠澱粉無法準確判斷。不過從其餘植物遺骸看,喔㕭人使用的肉桂,大概是原產於斯里蘭卡,印度外海島嶼上的錫蘭肉桂(Ceylon cinnamon,學名 Cinnamomum verum)。

跨越空間,貫穿時間,香料的食慾流動

喔㕭出土的研磨器具上,除了澱粉還有另一種植物遺骸:植物矽酸體(phytolith),根據型態差異,也能用於植物的分門別類。棕梠、香蕉屬(Musa)植物的矽酸體,見證當時利用的植物種類相當多樣。

公元 1870 年,印度南部泰米爾的留影。 越南南部出土的工具,與她們使用的極為相似。圖/參考資料1

儘管缺乏直接證據,不過以常理推敲,東南亞大陸南部的喔㕭人,使用源於南亞的道具,研磨多款外地引進到當地種植,或是直接進口的香料植物,可能的一項目的,就是製作混合香料的咖哩料理。

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喔㕭遺址也保存許多稻米的碳化穀粒遺骸,稻米飯應該是當時菜單中的重要組成。我猜,當時的人會吃咖哩飯。

越南等地,香料搭配的魔法,顯然將近兩千年前已經存在惹。時至今日,和出土古物超過 87% 相似的研磨器具,依然有人使用。食慾流動的慾望,跨越空間,貫穿時間。

延伸閱讀

參考資料

  1. Wang, W., Nguyen, K. T. K., Zhao, C., & Hung, H. C. (2023). Earliest curry in Southeast Asia and the global spice trade 2000 years ago. Science Advances, 9(29), eadh5517.
  2. Researchers find evidence of a 2,000-year-old curry, the oldest ever found in Southeast Asia
  3. Curry may have landed in Southeast Asia 2000 years ago

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。