- 本文轉載自slekmed，原文為《我的脂肪暖暖包——棕色脂肪的產熱》
- 責任編輯／呂咏芯
- 核稿編輯／林翊庭
- 圖說美編／陳怡潔
難度：★★☆☆☆
應備知識：細胞內的訊號傳遞
連結大學：分子生物學、生物化學
哦〜不！看著體重計上逐漸上升的數值，再看看肚子周圍、手臂下方在你不知不覺間，偷偷長大的肥肉，忍不住驚聲尖叫起來！默默懊悔著因為學測將近而荒廢了運動，責備因社團、課業或工作太繁重而懶得從座椅上移開的身軀。抓著肚子上的累贅，你愁眉苦臉地看著它。但，脂肪真的如此萬惡嗎？除了常常聽到一些關於脂肪的益處，像是脂肪可以作為內臟的緩衝、可以保暖等，其實它的好處不只有被動的保暖，還可以產生熱能！
今天就讓我們從各種「顏色」的脂肪談起，再來看看身體中的好脂肪——棕色脂肪究竟如何產生熱能，不會形成腹部周圍一圈圈增厚的「游泳圈」，還能在冷冷的寒冬中製造溫暖！
脂肪還有分顏色？談談脂肪分類
脂肪細胞的型態並不是只有一種，依照功能、特性的差異，可以將它們分為白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪（圖一）。白色脂肪（White adipose tissue）就是我們最熟悉的脂肪，在餐桌上的肥豬肉中常常可以看到它的身影，白白嫩嫩的讓人口水直流！如果把它放在顯微鏡底下觀察，會發現整顆細胞幾乎被肥滋滋的大油滴佔據，可憐的細胞核都委屈的被擠到細胞角落，可知這個大油滴對白色脂肪多麼重要！它的功能就是用脂質的形式儲存能量，也能保護內臟與隔熱保溫。而棕色脂肪又是什麼呢？難道是「黑化」的白色脂肪嗎？沒那麼可怕！棕色脂肪（Brown adipose tissue）的任務和白色脂肪不同，長相當然也有所不同。白色脂肪細胞中只有一顆大油滴，但棕色脂肪細胞中卻有多個小油滴分散，且細胞尺寸也較小；除此之外，他們最重要的差別在於棕色脂肪有許多粒線體，且粒線體內還存在一種特殊蛋白——UCP1，它就是棕色脂肪產熱的關鍵（El et al., 1954）。
咦，那米色脂肪（Beige/Brite adipose tissue）又和上面兩種脂肪有什麼關係呢？用色彩的思維推測，介於白色和棕色之間的米色……沒錯！米色脂肪功能的確就介於白色與棕色脂肪之間！在平常狀況下，米色脂肪比較像白色脂肪，但當處在長期寒冷的環境中，米色脂肪就會開始變身，產生許多粒線體和 UCP1 蛋白，加入棕色脂肪的產熱行列（Giralt & Villarroya, 2013）。理解了這三種「大地色系」脂肪的差別，我們也漸漸聚焦出今日主角：棕色脂肪的產熱！究竟這些脂肪細胞是怎麼運用上面提到的粒線體和 UCP1 蛋白來產生熱量，溫暖寒冬中瑟瑟發抖的我們呢？
棕色脂肪產熱機制——傳訊與脂質分解
為了產生熱能，棕色脂肪細胞需要經過三個步驟：訊息傳遞、脂質分解和熱能生成。不瞞你說，其實這背後有段離奇的故事，一段關於一群想看電影，卻不乖乖買票入場，反而利用後門鑰匙偷偷進入電影院的故事。
故事是這樣開始的……「鬼滅之刃」終於上映了！自從發布這個好消息後，好評就像訊息傳遞一樣一傳十、十傳百的擴散開來，大家都興奮的想趕快到電影院跟風一波。你的身體裡也有同樣的效應！像發布電影上映消息一樣，交感神經分泌了作為產熱訊號的神經傳導物質——去甲基腎上腺素（Norepinephrine, NE），開啟一連串的訊息傳導。棕色脂肪細胞利用細胞膜上的β型腎上腺素受體，接收到了產熱訊號NE，引發細胞內第二傳訊分子 cAMP 產生，接著 cAMP 活化 PKA （protein kinase A），在細胞質中繼續將訊息傳遞下去（Nedergaard & Cannon, 2018）。
再回到故事中，雖然好想在電影院裡觀賞鬼滅之刃，但電影票好貴！因此，大家想出了一個辦法，如果能從電影院的後門進去，就可以逃過售票人員法眼，享受大螢幕帶來的快感了！前提是：我們需要一把電影院後門的鑰匙。由於不知道鑰匙究竟藏在哪裡，所以就只能自己製造一把啦！剛剛我們已經介紹了一連串的訊息傳遞，最後這些訊號傳到了棕色脂肪細胞質中的三種脂肪酶：三酸甘油酯脂肪酶（Adipose triglyceride lipase, ATGL）、荷爾蒙敏感型脂肪酶（Hormone sensitive lipase, HSL）和單酸甘油酯脂肪酶（Monoglyceride lipase, MGL），這三種脂肪酶就像鑰匙工匠，一步步把金屬塊打造成能開啟電影院後門門鎖的鑰匙。
在生物體內，脂肪酶的功用是水解脂肪，產生小分子的游離脂肪酸（Free fatty acid, FFA），它在棕色脂肪產熱過程中正是扮演「鑰匙」這項重要角色。首先，ATGL 先將三酸甘油酯水解成二酸甘油酯，接著由 HSL 將二酸甘油酯水解成單酸甘油酯[註1]，最後再由MGL將單酸甘油酯水解成 FFA （Nedergaard & Cannon, 2018）。經過一連串 NE、cAMP、PKA 的訊息傳遞、脂質分解，細胞終於產生 FFA 這把開啟產熱之門的鑰匙！（圖二）接下來就讓我們慢慢從細胞質看向粒線體，並繼續說電影院的故事。
棕色脂肪產熱機制——熱能生成
現在我們擁有後門鑰匙，可以偷偷的、偷偷的，從後門溜進電影院，好好享受高級的音響設備和舒適空間！知道有這樣的好康，大家理所當然都不願意買票從正門入口進場，大批民眾從後門鬼鬼祟祟進入，電影院賺不到這筆錢，卻還得付出清潔費和播映電影的成本，損失慘重呀！
在棕色脂肪細胞中，也發生了和電影院一樣的離奇故事。棕色脂肪細胞中的粒線體就像電影院，在它的粒線體內膜上，存在許多特殊的蛋白 UCP1（Uncoupling protein 1），它是一種載體蛋白，可以將氫離子從膜間腔（Intermembrane space）運輸到粒線體基質（Mitochondrial matrix）中。一般來說，粒線體是細胞的發電廠，可以透過呼吸作用來產生能量 ATP，而這中間經歷了重重關卡。首先，葡萄糖經過糖解作用形成丙酮酸；丙酮酸轉變成乙醯輔酶 A 後進入檸檬酸循環，產生高能分子；最後由這些高能分子提供電子，進入電子傳遞鏈（Urry et al., 2017）。棕色脂肪產熱就是和最後一個步驟：電子傳遞鏈有關。
傳遞電子的過程發生在粒線體內膜上。過程中，粒線體內膜上的蛋白會將電子傳給能階較低的蛋白，逐步釋放高能電子中的能量，作為將氫離子從基質主動運輸至膜間腔的動力，膜間腔氫離子濃度因此升高，建立起氫離子的電化學梯度（Electrochemical gradient）。在一般狀況下，高濃度的氫離子就會從粒線體內膜上的 ATP 合成酶流入，產生 ATP。此時，ATP 合成酶就好像粒線體這間電影院的正門，顧客從正門進入，為電影院帶來收益，也就是 ATP。
但在棕色脂肪中就不是這樣了！上一段提到，我們已獲得了電影院的後門鑰匙，這把鑰匙就是 FFA，而電影院的後門就相當於粒線體內膜上的 UCP1。FFA 可以結合並活化 UCP1，當 UCP1 被啟動後，氫離子就從 UCP1 流入基質，而不是從 ATP 合成酶了。因此，原本膜兩側的氫離子濃度差所建立的「位能」可以用來產生 ATP，如今卻無法合成，這些位能最終只能轉換成熱能散逸（Nedergaard & Cannon, 2018）（圖三）。就像電影院的故事一樣，有了後門鑰匙的顧客不再買票從正門光顧，反而從後門進入，電影院不能獲得利益（ATP），顧客還會製造髒亂，造成電影院負擔（形成熱量散失）。
即便故事中的電影院不能獲益，人體還是靠著棕色脂肪獲得暖暖的熱量～現在你懂了棕色脂肪會藉由粒線體內膜上 UCP1 蛋白來破壞氫離子電化學梯度，使 ATP 無法合成，位能於是轉成熱能。了解產熱機制後，我們來看看究竟棕色脂肪分布在身體哪些區域吧！
我也想要棕色脂肪！棕色脂肪在哪裡
當你現在有能力專注閱讀這篇電子報，我就必須告訴你：很遺憾的，你的棕色脂肪已經退化許多啦！一生中棕色脂肪最旺盛的時候是嬰幼兒時期，因為剛出生時，進入比媽媽身體的 37℃ 還要冷的世界中，需要產生大量熱量來維持體溫；再加上嬰兒的肌肉不發達，無法藉由顫抖來產生熱量，身體的表面積／體積比又遠高於成人，熱量易散失（Lidell et al., 2018）。因此，豐富的棕色脂肪是支持寶寶活下去的重要組織！成年人也有棕色脂肪，但比小時候還要少許多，分布在頸部、鎖骨上方、肩胛骨、脊椎旁和腎臟周圍（Zoico et al., 2019） （圖四）。
雖然我們的棕色脂肪漸漸退化了，但還是有些因素能刺激棕色脂肪產生，或是藉由提高粒線體與 UCP1 含量來增進棕色脂肪效能！像是長時間處在寒冷環境下，就能提升棕色脂肪效率、誘導米色脂肪產生！也有研究指出，食用特定食物也能提升棕色脂肪效能，例如辣椒中的辣椒素、茶葉中的兒茶素（Yoneshiro et al., 2017）都有類似效果！
今天我們成功破除了脂肪油油肥肥的既定印象，不但學到脂肪原來還分成三種顏色，還深入了解棕色脂肪的產熱模式。從接收訊號開始，經過一連串的訊息傳遞後，將脂肪細胞中庫存的三酸甘油酯分解成 FFA，刺激 UCP1 啟動運輸氫離子，將電化學梯度的位能轉換成溫暖～雖然棕色脂肪部分退化了，但它曾經幫助你度過幼年時期，現在也默默地在脖子、肩胛骨附近溫暖著你！希望閱讀完這篇電子報後，能讓你對脂肪有新的見解！
看完文章後，你應該會知道：
- 脂肪細胞分成三種，白色、米色、棕色脂肪，其中米色和棕色脂肪都和身體熱能產生有關。
- 棕色脂肪產熱的訊息傳遞是透過 NE、cAMP、PKA 的傳訊途徑完成，導致脂肪酶分解脂質，產生 FFA。
- UCP1 蛋白受 FFA 活化後開始運輸氫離子，破壞電化學梯度使能量逸散。
- 棕色脂肪在人體的分布位置。
註解
- 事實上，在 ATGL 先將三酸甘油酯水解成二酸甘油酯、HSL 將二酸甘油酯水解成單酸甘油酯的過程中，也都會產生 FFA。
參考資料：
- El Hadi, H., Di Vincenzo, A., Vettor, R., & Rossato, M. (2019). Food ingredients involved in white-to-brown adipose tissue conversion and in calorie burning. Frontiers in Physiology, 9, 1954.
- Giralt, M., & Villarroya, F. (2013). White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions?. Endocrinology, 154(9), 2992-3000.
- Nedergaard, J., & Cannon, B. (2018). Brown adipose tissue as a heat-producing thermoeffector. In Handbook of clinical neurology (Vol. 156, pp. 137-152). Elsevier.
- Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., & Reece, J. B. (2017). Campbell biology. Pearson Education, Incorporated.
- Lidell, M. E. (2018). Brown adipose tissue in human infants. In Brown Adipose Tissue (pp. 107-123). Springer, Cham.
- Zoico, E., Rubele, S., De Caro, A., Nicole, N., Mazzali, G., Fantin, F., … & Zamboni, M. (2019). Brown and beige adipose tissue and aging. Frontiers in Endocrinology, 10, 368.
- Yoneshiro, T., Matsushita, M., Hibi, M., Tone, H., Takeshita, M., Yasunaga, K., … & Saito, M. (2017). Tea catechin and caffeine activate brown adipose tissue and increase cold-induced thermogenic capacity in humans. The American journal of clinical nutrition, 105(4), 873-881.
