新世紀福音菊虎誕生！以EVANGELION命名的臺灣新種菊虎

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 活動紀錄/簡克志

2019 年的泛知識節，我們邀請到陳國偉老師，現任國立中興大學台灣文學與跨國文化研究所副教授，請深耕科幻領域的他一同來與我們分享科幻文學的定義、影響又有哪些？

科幻，一種邁向未來的文類

首先，陳國偉介紹了科幻的定義。知名科幻小說家兼科學家艾西莫夫認為：「科幻小說可以被定義為文學的一個分支，它涉及人類如何反應了科學和技術的變遷。」另外一方面，海萊因則認為：「科幻小說乃根據真實世界足夠的知識與對自然和科學方法完整的認知，『寫實地』推測可能發生的事物。」

陳國偉因此認為科幻小說可以說是一種「邁向未來」的文類。

再來，陳國偉引用葉李華對科幻的定義^註，科幻＝科與幻＝「科學」＋「幻想」。科學是指科幻裡面有關技術層面的描寫，幻想是指科幻裡面虛構的想像。接著國偉老師引用研究科幻小說的蘇恩文，蘇恩文認為科幻小說具有「抽離」與「認知」兩種特質，並且將其運用在具有「新奇（novum）」元素的敘事上。「抽離」是指科技與時空的落差，科幻小說的科技常常是現在無法實現，但未來有可能實現的科技。「認知」則涉及了反省與批判現實，看完科幻小說之後，讀者往往會回過來反思現在。那是因為「新奇」讓讀者對現實產生了一種陌生化效果，得以用新的視角重新省視當下的現實。

科幻被區分為硬科幻與軟科幻，硬科幻就是比較專注自然科學邏輯和知識設定的作品，例如：《2001 太空漫遊》或《三體》。而軟科幻是運用比較多社會學、政治學或人類學等元素的科幻作品，比較不會去詳細解釋想像出來的科技或科學現象，例如：《科學怪人》或《星際大戰》。

陳國偉進一步提到，一般人認為的科幻，通常是未來人類文明的進步景觀，或是涉及未來人類的終極命運。不過，實際上的科幻視角，多為科學樂觀主義的反省或轉向，透過末日題材來反思科學的有限性與科技失控的後果，例如：《明天過後》、《末路浩劫》、《機械公敵》或《我是傳奇》。科幻小說很多時候都是人與世界或人與其他物種關係的反省。

後人類：未來的「人」有哪些可能？

既然科幻作品中人的關係如此重要，那麼未來的「人」有哪些可能？國偉老師繼續進入「後人類」的話題。Hayles 在 1999 年的著作《我們如何成為後人類？》裡面，探討了後人類的可能形式。而林建光《賽伯格與後人類主義》裡面，認為生命的本質不在於身體，而在於資訊模式。也就是肉身可能會消滅，但是意識或記憶則可以透過資訊的形式一直保存下來。

在後人類的概念裡，人與機械的界線是模糊的，因為人是以賽伯格（Cyborg，模控生物體）的形式存在。而科幻作品裡面，通常會去探討人類與後人類之間的互動之中，什麼是「人性」？「人性」如何透過後人類展現？例如：電影《AI 人工智慧》與《攻殼機動隊》。

以科幻作品討論創傷的衝擊與忘卻

最後，陳國偉認為在亞洲（特別是日本），科幻作品其實還乘載著記憶與遺忘的交互辯證，是忘卻與記憶的政治裝置。日本在 2011 年發生 311 災害的傷痛，是三重末日恐懼的創傷，包括核災與戰爭的連結，讓日本人回憶起 WW II 的原子彈爆炸。還有歷年來對地震的恐懼，則呼應小松左京著作的日本科幻小說《日本沉沒》。例如：《新世紀福音戰士》劇場版裡面的第三次衝擊，就像是為了回應日本 311 災害，因為 311 就是日本百年來的第三次大地震，庵野秀明期望在末日的災難裡面找回人與人情感的連結。

陳國偉又舉了《哥吉拉》和《你的名字》為例。2016 年電影《哥吉拉》為何比《你的名字》更受到學院派和電影專業人士的歡迎？《你的名字》裡面有許多和 311 災難的巧合，例如在祭典裡面做緊急逃難廣播的女生名字和 311 受難者相同。不過在《你的名字》裡面，許多人都沒有關於隕石滅村災難的記憶，國偉老師認為劇情暗示著日本人希望忘記福島災難。但《哥吉拉》卻是對 311 災難記憶的批判。現實對於虛構，就像日本對於哥吉拉，哥吉拉就像是上述三重創傷忘卻的召喚，把創傷召喚回來。

哥吉拉是海底的核廢料所催生的，正對應福島核災。電影裡面美國主張以核彈去摧毀哥吉拉，又要把核彈丟在日本。同時，哥吉拉也批判了日本官僚主義的顢頇，也呼應 311 災難中日本官方的低效率作為。《哥吉拉》作為科幻故事的載體，連結到現實日本社會的當下，不斷地提醒著人們已經忘記或想要忘記的事情。

科幻作品有著銘刻歷史記憶的功能，讓現在的人得以反思過去和勇於面對，也正是科幻文學可以教我們的事。

• 註 1：其實葉李華在2018年的泛科學院課程〈科幻的實用定義與基本精神〉中，已經修正這種將科幻看成科與幻的定義。葉李華認為科幻難以定義。科幻（Science fiction）必須視為一個整體，不可拆開成科學（Science）加上幻想（fiction）。

只看活動記錄不過癮嗎？當天的現場影像記錄可至泛科學院免費觀賞：【線上影音】2019 泛．知識節-當哥吉拉遺忘你的名字：科幻文學教我們的事

沒多久前，報紙這張照片被轉到臉書板上，大家就開始議論，這個蜂哪裡隱翅了？翅膀這麼大怎麼會當牠是隱翅蟲？而我看到這些留言當下的反應是：「隱翅蟲一定要隱翅嗎？」

太陽餅裡面沒有太陽；老婆餅裡面沒有老婆，隱翅蟲也並不一定要隱翅啊！

隱翅蟲的英文俗名是 rove beetle（流浪甲蟲），而中文俗名隱翅蟲（隱翅甲）這個詞在 1930 年代的文獻中就已經被使用了，但我一直都認為「隱翅蟲」這個中文名很怪，哪裡怪？因為幾乎所有甲蟲的後翅都隱藏在翅鞘下面，除了少數幾個例外，如：筒蠹蟲。

如果將「隱」的意思解釋成「小」或許勉強還說得通，但隱翅蟲還是有一部份的類群擁有幾乎完全包覆腹部的翅鞘呢！今天就來跟大家介紹隱翅蟲，以及那些不像隱翅蟲的隱翅蟲，還有一些些長得像隱翅蟲的其他甲蟲們。

什麼是隱翅蟲？

首先我們要先知道要怎麼辨認隱翅蟲科（Staphylinidae），隱翅蟲作為世界上物種多樣性最高的類群之一，牠們形態也是相當多樣的，但大多可以由以下兩個特徵將牠們和其他昆蟲區分開來，如：「大多數」翅鞘短於腹部、六或七節柔軟、可見的腹部（多為六節）。儘管這兩個特徵能將大部分的隱翅蟲與其他的昆蟲區分開來，但事實上還是存在相當多的例外。

延伸閱讀：隱翅蟲真的有那麼可怕嗎？隱翅蟲皮膚炎又是怎麼一回事？

那些長得不像隱翅蟲的隱翅蟲科成員

像是苔甲亞科（Scydmaeninae）的隱翅蟲，就是其中的例外。牠們多生活在落葉層或是枯木中，這個亞科的隱翅蟲的翅鞘大多完全包覆住腹部，只有少數的例外。苔甲亞科原先被視為獨立的一個科，但近年學者透過分子系統發育分析以及形態發育分析，結果皆支持苔甲是廣大的隱翅蟲科裡的一個亞科（Grebennikov & Newton, 2009）。

而若提到長得不像隱翅蟲的隱翅蟲，那也不得不提四眼隱翅蟲亞科（Omaliinae）了。這個亞科的隱翅蟲有一部份是長相怪異的傢伙，像是分佈在臺灣高海拔山區的蔣氏四眼隱翅蟲（Deinopteroloma chiangi）就是其中一個例子，牠的特色就是他的翅鞘已經完全包覆住腹部了。這個屬的隱翅蟲原來發表時被當作是埋葬蟲科（Silphidae）的一員，但 1985 年由著名的隱翅蟲分類學家 Dr. Ales Smetana的形態分析結果，支持該屬為隱翅蟲科，且應被放置在四眼隱翅蟲亞科中（Smetana, 1985）。

還有兩個翅鞘幾乎完全包覆腹部的隱翅蟲亞科：出尾蕈甲亞科（Scaphidiinae）及毛薪甲亞科（Dasycerinae），這兩個亞科都是食菌性的隱翅蟲，出尾蕈甲亞科在以往也被認為是獨立的一個科，而毛薪甲亞科過往也被認為應該被放置在姬薪蟲科（Latridiidae），但兩者也都透過後續學者的形態分析，支持牠們是屬於隱翅蟲科的一群，甚至是近年的分子分析也都支持牠們屬於隱翅蟲。

有沒有其他翅鞘也小小的甲蟲？

答案是有的，一些翅鞘短小的甲蟲，牠們也常常被誤認為隱翅蟲，像是部分的出尾蟲科（Nitidulidae）以及菊虎科的短翅菊虎屬（Trypherus）、隱翅菊虎屬（Ichthyurus）。我還記得有次在北部某大學的昆蟲標本館檢查隱翅蟲標本時，大約有半數都是隱翅菊虎，可見連相關科系的學生也都會搞錯呢！

延伸閱讀

• 隱翅蟲真的有那麼可怕嗎？隱翅蟲皮膚炎又是怎麼一回事？

參考文獻

• Jaloszynski, P. 2018. World genera of Mastigitae: review of morphological structures and new ecological data （Coleoptera: Staphylinidae: Scydmaeninae）. Zootaxa 4453 （1）: 001-119.
• Grebennikov V. V. & Newton, A. F. 2009. Good-bye Scydmaenidae, or why the ant-like stone beetles should become megadiverse Staphylinidae sensu latissimo （Coleoptera）. Eur. J. Entomol. 106: 275-301.
• Smetana, A. 1985. Systematic position and review of Deinopteroloma Jansson, 1946, with descriptions of four new species （Coleoptera, Silphidae and Staphylinidae （Omaliinae））. Systematic Entomology 10 （4）: 471-499.