2021 年諾貝爾生理學或醫學獎，史上最「有感」的得獎研究！ft. 陳志成博士【科科聊聊EP61】

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

本文轉載自顯微觀點

科學界的重大盛事－諾貝爾獎，已在 10 月揭曉。今（2024）年生醫獎頒發給維克托．安布羅斯（Victor Ambros）和加里．魯夫昆（Gary Ruvkun），他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後，一種叫做「秀麗隱桿線蟲」（C. elegans）的小蟲子居功厥偉。

生醫獎背後大功臣

安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控，如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株：lin-4 和 lin-14，以瞭解當中的機制。

一開始，安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子，但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的，仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列，也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。

同一時間，魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生，而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質，且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4，必須要有 lin-14 訊息核醣核酸（mRNA）中的一個片段。

安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果，找到突破性的發現：lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗，顯示 lin-4 微型核醣核酸（microRNA）透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合，來抑制 lin-14 轉譯，進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生，也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。

這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有，而不受重視。直到 2000 年，魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA，科學界的態度才發生變化；因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。

接下來的幾年裡，數百種不同的 microRNA 被鑑定出來，微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在；而基因調控若失常，則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。

這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。

成為助攻王的關鍵

2002 年西德尼．布瑞納（Sydney Brenner）、約翰．蘇爾斯頓（John Sulston）和羅伯特．霍維茨（Robert Horvitz）便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」，進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是，今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。

除此之外，2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯．法厄（Andrew Zachary Fire）和 克雷格．梅洛（Craig Cameron Mello），以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁．查菲（Martin Chalfie）也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白（GFP）」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。

秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢？布瑞納曾在他的論文中提到：「線蟲適合做基因研究，並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物，並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。

秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐，以及透明且易於獲取的遺傳物質，使其成為絕佳的模式生物。

其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲，在實驗室中以大腸桿菌為食，易於大量培養。並且解凍之後仍能存活，因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代，適合作遺傳學研究。

易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定，研究人員可以使用微分干涉顯微鏡（DIC）觀察每一個細胞的發展，甚至在在螢光蛋白出現之前，就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。

在線蟲研究的多個工作步驟中，立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具，以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展，秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。

隨技術發展 研究面向更多元

在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段，通常會使用末端黏有睫毛的木棍，在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。

螢光蛋白（FP）是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具，螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究，例如 GFP 及其改進版本（如mScarlet和mCherry）常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。

螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR（基因編輯）技術，將螢光標記穩定地整合到基因組中，這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。

層光顯微術（Lightsheet microscopy）則可以在不壓縮樣本的情況下，提供更高的空間和時間解析度，特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。

除此之外，因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體（connectome，神經元連接）測定的生物體，因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。

研究者可利用螢光蛋白（如 GCaMP）來追蹤鈣離子濃度的變化，當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光，再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡，抑或結合更強大的影像分析工具，對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制

作為模式生物，秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知，為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑，在生物學研究中佔有重要地位。

儘管已是諾貝爾獎「助攻王」，相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展，秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域，引領研究新方向。

參考資料

• 諾貝爾官網：新聞稿
• Breimann, L., Preusser, F., & Preibisch, S. (2019). Light-microscopy methods in C. elegans research. Current Opinion in Systems Biology, 13, 82-92. 
• Studying Caenorhabditis elegans (C. elegans)

※另感謝台灣科技媒體中心（SMC）舉辦諾貝爾獎解析記者會