將一生毫無保留地奉獻給科學——瑪麗亞．斯克沃多夫斯卡．居禮

在發現的道路上，智慧（intellect）作用不大。意識（consciousness）━你可以稱之為直覺或其它任何你想用的詞━會發生一次飛躍，答案會突然出現在你面前，而你卻不知道它是如何或為什麼出現的。

-愛因斯坦（1879-1955），1921年諾貝爾物理獎

2025 年 10 月 13 日在參加建國中學高三 6 班畢業 66 週年的同學旅遊後，希望能瞭解一下投稿多年、從未謀面之《泛科學》的作業情形及發展計畫等，我決定到「泛科創新股份有限公司」參觀一下：沒想到知識長鄭國威竟然邀請我錄了一集「思想實驗室」。當被問及有關人工智慧（artificial intelligence，AI）的看法時，我突然冒出「因為科學的發現很多都是意外的，因此AI無法像人類一樣具有創造性」。沒想到這句話似乎成為這次訪問的主題，也引起比較熱烈的討論，因此我想在這裡補充一下。

AI（人工智慧）是否能青出於藍、更勝於藍地超越我們？這事實上也是專家爭論最多的話題。我不是專家，雖然知道「我思故我在」，但完全不知人類如何思想、大腦如何運作，更不瞭解上面愛因斯坦所提到之意識（consciousness）如何飛躍！但是已經被國威推上了這個平台，因此只好在這裡野人獻曝，依我所知的科學史提出懷疑。

回歸正題，上面問題的直覺反應答案是：人製造出來的怎麼可能比人聰明呢？但相信很多人都知道：人類所製造出來的圍棋軟體 AlphaGo 已經戰勝了所有的人類！其主人谷歌（Google）謂：它能戰勝人類是因為它利用策略網絡來推薦有希望的走法，並利用價值網絡來評估在給定局面下獲勝的機率，從而大幅縮小搜尋空間，使得它能夠「預想」數百萬步棋，並透過自身的對弈不斷學習，最終超越人類的層次。從這段話看來，我覺得 AlphaGo 能戰勝人類是基於高速地使用人類所設計出來之有路可循、亦有跡可尋的「邏輯策略」！

同樣地，如果我們給 AI 一含所有物質之性質的資料庫，然後告訴它如何尋找「規律」（pattern），相信它會非常勝任地發現許多具有某種特性的「新物質」、「新藥物」、甚或告訴我們如何製造它們（有機合成的資料庫）。但是 AI 雖然知道哈密瓜的所有性質（資料庫），可是它會想到哈密瓜含有能大量分泌青黴素的菌株、即時在第二次世界大戰中拯救了上百萬士兵的生命嗎（見後）？我覺得後者不是邏輯的問題，是沒辦法訓練的，因此 AI 不能「真正創造」不是依靠邏輯的發現。這正是本文所要談的：許多科學大突破都不是靠訓練或邏輯分析的！

視眾人所見視，思眾人所未思

牛頓的傳記《艾薩克·牛頓爵士生平回憶錄》（Memoirs of Sir Isaac Newton’s Life）於1752年出版；作者斯圖克利（William Stukeley）在書中轉述：「晚餐後，天氣溫暖，我們去了花園，在幾棵蘋果樹的樹蔭下喝茶……他（牛頓）告訴我，他當時的處境和以前一樣，剛剛想到萬有引力的概念。當他正沉思時，一個蘋果掉了下來。他心想：『為什麼蘋果總是垂直落到地上，永遠不會向上或向一側掉落呢？……』，這使他得出結論：地球一定具有『引力』，從而發展出他的萬有引力理論。」

早在西元前 4 世紀左右，亞里斯多德（Aristotle）及歐幾里德（Euclid）等希臘哲學家就為自然哲學和邏輯奠定了基礎。樹上的水果都是往地面掉，這是任何小孩都知道的「常識」，但為什麼卻等了 1700 年才引起牛頓的注意？我們不知道為何牛頓會想到這個問題，但 AI 也會注意到這個現象嗎？如果會，它會先想到萬有引力或是直接跳到更精確的愛因斯坦廣義相對論（見後）呢? 

發現世上第一個抗生素的弗萊明（Alexander Fleming）度假回來後發現培養皿因未加蓋而發霉（見後），一般的研究者大多會將這些被黴菌孢子污染的培養皿丟掉；但弗萊明這次卻心血來潮……。他回憶說：

「基於先前「溶菌酶」的經驗，也像許多細菌學家那樣，我應該會把污染的培養皿丟掉，……某些細菌學家也有可能（早就）注意到我（那時）看到的相似變化，……但是在對天然產生的抗菌物質沒有任何興趣的情況下，都會順手地將培養物丟棄。……但（這次）我沒有找個藉口丟掉受污染的培養液；相反地，我做了進一步的探討。」

如果AI也能做實驗，它會像許多細菌學家那樣「順手地」丟棄培養物嗎？機會總是降臨在那些做好準備的「人」身上。

幸運的靈感/直覺

一位正在自由下落的人不會感覺到自己的重量，那不是等於漂浮在沒有任何重力的外太空空間嗎？如果加速度可以抵消重力，那麼在沒有重力的情況下，加速度本身不是可以模擬重力，產生與真實重力沒有區別的人造重力嗎？愛因斯坦稱上面這一發現為「等效原理」（Equivalence Principle）：我們雖然不知道重力是什麼，但其現象可以用加速度來模擬！這一想法啟動了愛因斯坦嘗試改變牛頓重力論的八年艱苦抗戰，於 1915 年 11 月完成了人類有史以來最美麗的物理理論━「廣義相對論」（General Theory of Relativity）。100 多年後的今天，愛因斯坦這一透過想像力來推測的理論仍然在指引著物理學家們去瞭解宇宙的基本特徵！怪不得愛因斯坦後來大膽地稱它為「我一生中最幸運的靈感」。

德國理論物理學家普朗克 (Max Planck) 謂他是靠「幸運的直覺 (lucky intuition) 」而意外地敲響了量子力學革命之鐘聲！在 1918 年諾貝爾獎頒獎典禮上，普朗克回憶說：

「然而，即使（我推導出來的）輻射公式絕對準確，它仍然只是一個幸運猜測（lucky guess）了正確插值公式的結果，其價值是非常有限的。因為這個原因，從那時起，我就忙著… 想闡明此公式的真實物理特性，這導致我考慮連接熵和概率之間的波茲曼（Boltzmann）關係。在經過我生命中最艱苦的幾個星期之工作後，光明終於驅除了黑暗，一個新的、從未夢想到的的觀點在我面前展開了。」

這普朗克從未夢想到的觀點是什麼呢? 就是「能量量化」的觀念，違反了當時「能量是連續」的共識！因之此後的十幾年，普朗克便一直在努力地想使他的量子觀念能容於古典力學裡；可是每次嘗試的結果，似乎均使自己失望得想收回那革命性的「大膽假設」而已。

錯誤的假設

好吧，就假設 AI 像愛因斯坦一樣也有「最幸運的靈感」，發現了廣義相對論。可是後來物理學家瞭解到了愛因斯坦的「等效定理」事實上不完全正確，是有限制的，也就是說它只是一種近似的基本定律，只適用於一個局部、無限小的時空區域內。哈，如果AI比人類聰明，怎麼會在邏輯上犯下這個錯誤呢？如果不犯這個錯誤，它能發現廣義相對論呢？

又如 1905 年，愛因斯坦在題為「關於運動物體的電動力學」的（狹義相對論）論文引言裡，開宗明義地謂「不要爭辯」光速了：

「我們建議將「相對性原理」這個猜想（conjecture）提升到一個公設（postulate）的地位，並引入另一個表面上與前者不調和（irreconcilable）的公設，即光是在真空中的傳播速率為一與發射體運動狀態無關的定值 c。 這兩個假設足以（讓我們）透過適用於靜止物體（狀態）之馬克斯威（Maxwell）理論，導出一個簡單且不矛盾（consistent）的電動力學理論。」

愛因斯坦真大膽：一個可以用實驗來確定的光速，怎麼可以定為「公設」呢？光速與發射體運動狀態無關不是完全違反了我們日常生活的經驗（如聲速）嗎？愛因斯坦在其時鐘「同步程序」的假想實驗裡魔術般地導入了他的公設：光在任何方向的速度都是一樣的 c 值！完全忽略了當時幾乎所有物理學家都相信光是在「以太」中傳播的理論。

1924 年，一位名不見經傳，任教於東巴基斯坦的講師波思 (Styendra Bose) 在一篇 1500 字的論文裡做了一個誤打誤撞、連他自己本人都不知道、在整篇論文中隻字未提的重要及創新性假設：光量子是不可分辨的！在當時，所有的物理學家都認為光量子像銅板一樣是可以分辨的（我們可以分辨哪個是 A 銅板、哪個是 B 銅板、…），因此兩個銅板出現「一正及一反」的或然率是 2/4；但如果它們不能分辨呢？則出現「一正及一反」的或然率將變成 1/3。沒想到這一「錯誤」的假設後來竟成為打開量子統計力學的鑰匙！超強邏輯的AI會犯這種錯誤嗎？

愛因斯坦1915年完成他的廣義相對論後，發現他的方程式所預測的宇宙只能膨脹或收縮，與當時大部分科學家所認為的靜態宇宙觀相衝突！沒想到推翻了深植物理學家心中達兩百多年之牛頓時空觀念的革命壯士，竟然在這裡屈服了：為了符合當時的想法，愛因斯坦於1917年強行地於其廣義相對論導出之宇宙觀中加入一「常數」來平衡萬有引力，使他的宇宙能保持靜態！沒想到1929年後，新數據顯示宇宙不是靜態，而是在膨脹中；愛因斯坦因而後悔當初為何不相信自己的推論，稱那強行加入人為常數━「宇宙論常數」（cosmological constant）━為他一生中所犯之「最大錯誤」。AI會犯這種錯誤嗎？

只有萬有引力的宇宙膨脹速率在一段時間後應該慢慢減小；但90年代末期，新的發現顯示現在宇宙膨脹速率不是隨時間減小、而是在加大！沒想到那錯誤的「宇宙論常數」現在竟然成為提供瞭解釋膨脹速率加快所需之排斥力來源─雖然我們還不知道那是啥！當然，我們也不知道愛因斯坦在天之靈是否還認為「宇宙論常數」是他一生中所犯的最大錯誤？而AI如果當初未犯那「最大錯誤」，現在是否反而會後悔呢？

老天的幫忙

硝化甘油為液體，非常不穩定，一不小心就爆炸；因此諾貝爾 (Alfred Nobel)一直在尋找取代物，但久而不得。傳說有一天儲存的硝化甘油意外泄漏，與用來包裝儲存鐵桶之板狀矽藻土混合但未爆炸，使他想到了試用此板狀矽藻土。經實驗後，他發現兩者相混之固體不但安全可靠，而且還可保持原有之爆炸威力─這不正是他夢寐以求、研究甚久而未能找到的「穩定炸藥」嗎？他因此發了大財，設定了今日大家所知道的諾貝爾獎。

在「發現能治療糖尿病的胰島素—胰島素與生技產業的誕生（上）」一文裡，我提到了「….將狗的胰臟割除，發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小便。數日後，一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來，尤其是在狗小便過的地板。分析狗尿及其血液後，梅倫（Joseph von Mering）及明考斯基（Oskar Minkowski）很驚奇地發現裡面充滿了糖份。」顯然地，胰腺具有調解體內糖代謝的功能，它一旦受損將導致糖尿病。就這樣，法國兩位外科手術醫生無意中發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源━胰臟分泌物「胰島素」失調！這不是透過邏輯分析得到的結果，AI能做到嗎？ 

前面所提到之蘇格蘭醫生兼微生物學家弗萊明是一位粗心的實驗室技術員。1928 年夏在研究葡萄球菌的某一天，他忘了將含有葡萄球菌培養物的培養皿放在培養箱中，留在實驗室工作台上就匆匆忙忙地離開實驗室去度假。命運就是這樣作弄人：那時室內的溫度及濕度均適合霉菌（mold，或譯「黴菌」）的生長；因此兩個禮拜回來後，弗萊明發現在敞開窗戶旁的培養皿因未加蓋而發霉。經細心觀察及研究後，弗萊明發現抑制或預防細菌生長的不是黴菌本身，而是黴菌產生的「黴汁」。就這樣，弗萊明發現了世上第一個抗生素「盤尼西林」（Penicillin，又稱為「青黴素」）！被《時代》雜誌評選為20世紀的100位最重要人物！

1943年的某一天，在伊利諾州皮奧里亞 (Peoria) 的農業部北部區域研究實驗室 (NRRL) 工作的亨特 (Mary Hunt) ，無意中在一雜貨店裡發現了一顆表皮長滿漂亮及金色青黴的哈密瓜。將它帶回實驗室，篩選出能大量分泌青黴素的菌株後，她發現該菌株產生的青黴素數量是notatum的200倍━她因之贏得「發霉瑪麗 (Moldy Mary)」的綽號。在許多研究團隊紛紛加入菌種及製造方法的改良後，青黴素產量由1943年只能醫治不到1000人，一下子跳到1944年時，已有足夠的青黴素來治療每位需要的士兵，為第二次世界大戰提供了功不可沒的貢獻！也啓動了尋找其它抗生素的研究，開創了醫學的新紀元。

結論

上面我們提到科學家意外地發現了穩定的炸藥、控制血糖的胰島素、及治療特定細菌感染的抗生素。這些化合物都已經存在自然界中，但絕對不是邏輯分析可以發現其功能的，因此如果不是「老天的幫忙」，我實在很難理解AI怎麼會想到？事實上靠「老天幫忙」所發現的化學物是非常之多的。不需要靠老天幫忙的理論物理呢？

在討論牛頓「思眾人所未思」地發現萬有引力、開創了古典物理後，我們其它的討論都是針對全面改變我們日常生活之近代物理━量子力學及相對論━的發現史。希望讀完本文後，讀者能體會到科學進步不但鮮少一帆風順，相反地是一條充滿了意想不到之彎路和迷茫時刻的曲折蜿蜒旅程：這正是我在訪談中所提到的要多看「課外書」，鑑古知今瞭解理論背後歷史有助於瞭解理論本身。也希望讀完本文後，讀者能感受到科學上的突破幾乎全不是源自邏輯分析，而是出自無法捕捉的「靈感」、「直覺」、「錯誤假設」，「老天幫忙」、以及挑戰既有認知的「勇氣」。AI具有這些人性「缺點」嗎？

最後讓我們在此以公認為最偉大之兩位物理學家的話來結束。牛頓說：「沒有大膽的猜測，就沒有偉大的發現」；愛因斯坦謂：「我從未通過理性思考的過程取得任何發現」。

致謝

謹在此感謝《泛科學》鄭國威、曹盛威、謝富丞、廖儀瑄、王喆宣等同仁的招待及讓我有機會當了一次近代科技 Podcast 的明星。Podcast 的出現造就了許多不需要經過好萊塢的影視明星以及網紅，是我首次接觸到之近代日常生活典範的另一個重大轉變，真是活到老學到老。

延伸閱讀

• 《我愛科學》，華騰文化有限公司，2017年12月出版（內含我2018年前出版之所有科普文章）。
• 愛因斯坦的光速魔術 《泛科學》，2024/10/05。
• 愛因斯坦的最大錯誤？ — 宇宙論常數 《泛科學》，2011/12/11（原載於《科學月刊》，2011年12月；此一轉載讓我與《泛科學》結了不了之緣）。
• 忘了收培養皿就去度假，回來後發現世上第一個抗生素！《泛科學》，2020/12/23。
• 愛因斯坦是第一個發現狹義相對論的物理學家嗎？《泛科學》，2022/10/21。 
• 思考別人沒有想到的東西──誰發現量子力學？《泛科學》，2022/06/01。
• 發現能治療糖尿病的胰島素－胰島素與生物科技產業的誕生（上） 《泛科學》，2017/02/15。
• 黑體輻射光譜與量子革命 《科學月刊》，2022年7月號。
• 愛因斯坦一生中最幸運的靈感-廣義相對論的助產士 《科學月刊》，2021年6月號。
• 歐氏幾何學的啟示《泛科學》，20253/12/9。
• 日常生活範式的轉變：從紙筆到 AI《泛科學》，2023/3/8。

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

我們知道癌症是台灣人健康的頭號公敵。 為此，我們花了很多時間介紹最新、最有效的抗癌方法之一：免疫療法。

免疫療法中最重要的技術就是抗體藥物。科學家會人工製造一批抗體去標記癌細胞。它們就像戰場上的偵察無人機，能精準鎖定你體內的敵人——癌細胞，為它們打上標記，然後引導你的免疫系統展開攻擊。

這跟化療、放射線治療那種閉著眼睛拿機槍亂掃不同。免疫療法是重新叫醒你的免疫系統，為身體「上buff (增益) 」來抗癌，副作用較低，因此備受好評。

但尷尬的是，經過幾年的臨床考驗，科學家發現：光靠抗體對抗癌症，竟然已經不夠用了。

事情是這樣的，臨床上醫生與科學家逐漸發現：這個抗體標記，不是容易損壞，就是癌細胞同時設有多個陷阱關卡，只靠叫醒免疫細胞，還是難以發揮戰力。

但好消息是，我們的生技工程也大幅進步了。科學家開始思考：如果這台偵察無人機只有「標記」這一招不夠用，為什麼不幫它升級，讓它多學幾招呢？

這個能讓免疫藥物（偵察無人機）大進化的訓練器，就是今天的主角—融合蛋白（fusion protein）。

融合蛋白是什麼？

免疫療法遇到的問題，我們可以這樣理解：想像你的身體是一座國家，病毒、細菌、腫瘤就是入侵者；而抗體，就是我們派出的「偵察無人機」。

當我們透過注射放出這支無人機群進到體內，它能迅速辨識敵人、緊抓不放，並呼叫其他免疫單位（友軍）一同解決威脅。過去 20 年，最強的偵查機型叫做「單株抗體」。1998年，生技公司基因泰克（Genentech）推出的藥物赫賽汀（Herceptin），就是一款針對 HER2 蛋白的單株抗體，目標是治療乳癌。

這支無人機群為什麼能對抗癌症？這要歸功於它「Y」字形的小小抗體分子，構造看似簡單，卻蘊藏巧思：

• 「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器，能找到敵人身上的抗原特徵，並黏上去，稱為抗體結合區「Fab 區域」。
  
• 「Y」 字形的「尾巴」就是我們說的「標籤」，它能通知免疫系統啟動攻擊，稱為結晶區域片段「Fc 區域」。具體來說，當免疫細胞在體內巡邏，免疫細胞上的 Fc 受體 (FcR) 會和 Fc區域結合，進而認出病原體或感染細胞，接著展開清除。

更厲害的是，這個 Fc 區域標籤還能加裝不同功能。一般來說，人體內多餘的分子，會被定期清除。例如，細胞內會有溶酶體不斷分解多餘的物質，或是血液經過肝臟時會被代謝、分解。那麼，人造抗體對身體來說，屬於外來的東西，自然也會被清除。

而 Fc區域會與細胞內體上的Fc受體結合，告訴細胞「別分解我」的訊號，阻止溶酶體的作用。又或是單純把標籤做的超大，例如接上一段長長的蛋白質，或是聚乙二醇鏈，讓整個抗體分子的大小，大於腎臟過濾孔的大小，難以被腎臟過濾，進而延長抗體在體內的存活時間。

偵測器（Fab）加上標籤（Fc）的結構，使抗體成為最早、也最成功的「天然設計藥物」。然而，當抗體在臨床上逐漸普及，一個又一個的問題開始浮現。抗體的強項在於「精準鎖定」，但這同時也是它的限制。

第一個問題：抗體只能打「魔王」，無法毀掉「魔窟」。 

抗體一定要有一個明確的「標的物」才能發揮作用。這讓它在針對「腫瘤」或「癌細胞本身」時非常有效，因為敵人身上有明顯標記。但癌細胞的形成與惡化，是細胞在「生長、分裂、死亡、免疫逃脫」這些訊號通路上被長期誤導的結果。抗體雖然勇猛，卻只能針對已經帶有特定分子的癌細胞魔王，無法摧毀那個孕育魔王的系統魔窟。這時，我們真正欠缺的是能「調整」、「模擬」或「干擾」這些錯誤訊號的藥物。

第二個問題：開發產線的限制。

抗體的開發，得經過複雜的細胞培養與純化程序。每次改變結構或目標，幾乎都要重新開發整個系統。這就像你無法要求一台偵測紅外線的無人機，明天立刻改去偵測核輻射。高昂的成本與漫長的開發時間，讓新產線難以靈活創新。

為了讓免疫藥物能走向多功能與容易快速製造、測試的道路，科學家急需一個更工業化的藥物設計方式。雖然我們追求的是工業化的設計，巧合的是，真正的突破靈感，仍然來自大自然。

在自然界中，基因有時會彼此「融合」成全新的組合，讓生物獲得額外功能。例如細菌，它們常仰賴一連串的酶來完成代謝，中間產物要在細胞裡來回傳遞。但後來，其中幾個酶的基因彼此融合，而且不只是基因層級的合併，產出的酶本身也變成同一條長長的蛋白質。

結果，反應效率大幅提升。因為中間產物不必再「跑出去找下一個酶」，而是直接在同一條生產線上完成。對細菌來說，能更快處理養分、用更少能量維持生存，自然形成適應上的優勢，這樣的融合基因也就被演化保留下來。

科學家從中得到關鍵啟發：如果我們也能把兩種有用的蛋白質，「人工融合」在一起，是否就能創造出更強大的新分子？於是，融合蛋白（fusion protein）就出現了。

以假亂真：融合蛋白的HIV反制戰

融合蛋白的概念其實很直覺：把兩種以上、功能不同的蛋白質，用基因工程的方式「接起來」，讓它們成為同一個分子。 

1990 年，融合蛋白 CD4 免疫黏附素（CD4 immunoadhesin）誕生。這項設計，是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。

我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中，大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作，幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段，等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球，就稱為 CD4 淋巴球。

麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍，竟然把 T 細胞的 CD4 探測器，當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯，對 HIV 病毒來說，免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白，會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。

一旦成功結合，就會啟動一連串反應，讓病毒外殼與細胞膜融合。HIV 進入細胞內後會不斷複製並破壞免疫細胞，導致免疫系統逐漸崩潰。

為了逆轉這場悲劇，融合蛋白 CD4 免疫黏附素登場了。它的結構跟抗體類似，由由兩個不同段落所組成：一端是 CD4 假受體，另一端則是剛才提到、抗體上常見的 Fc 區域。當 CD4 免疫黏附素進入體內，它表面的 CD4 假受體會主動和 HIV 的 gp120 結合。

厲害了吧。 病毒以為自己抓到了目標細胞，其實只是被騙去抓了一個假的 CD4。這樣 gp120 抓不到 CD4 淋巴球上的真 CD4，自然就無法傷害身體。

而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用：一是延長融合蛋白在體內的存活時間；二是理論上能掛上「這裡有敵人！」的標籤，這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺（ADCC）或免疫吞噬作用（ADCP）。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合，就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。

不過，這裡有個關鍵細節。

在實際設計中，CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是：HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身，許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍，反而可能引發強烈的發炎反應，甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊，這樣副作用太大。因此，CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變，讓它只保留延長藥物壽命的功能，而不會與淋巴球的 Fc 受體結合，以避免誘發免疫反應。

從 DNA 藍圖到生物積木：融合蛋白的設計巧思

融合蛋白雖然潛力強大，但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事，得從最根本的設計圖，也就是 DNA 序列就開始規劃。

我們體內的大部分蛋白質，都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以，如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起，就得先把這兩段基因找出來，然後再「拼」成一段新的 DNA。

不過，如果你只是單純把兩段基因硬接起來，那失敗就是必然的。因為兩個蛋白會互相「打架」，導致摺疊錯亂、功能全毀。

這時就需要一個小幫手：連接子（linker）。它的作用就像中間的彈性膠帶，讓兩邊的蛋白質能自由轉動、互不干擾。最常見的設計，是用多個甘胺酸（G）和絲胺酸（S）組成的柔性小蛋白鏈。

設計好這段 DNA 之後，就能把它放進細胞裡，讓細胞幫忙「代工」製造出這個融合蛋白。接著，科學家會用層析、電泳等方法把它純化出來，再一一檢查它有沒有摺疊正確、功能是否完整。

如果一切順利，這個人工設計的融合分子，就能像自然界的蛋白一樣穩定運作，一個全新的「人造分子兵器」就此誕生。

CD4免疫黏附素問世之後，融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一。而且現在的融合蛋白，早就不只是「假受體＋Fc 區域」這麼單純。它已經跳脫模仿抗體，成為真正能自由組裝、自由設計的生物積木。

融合蛋白的強項，就在於它能「自由組裝」。

以抗體為骨架，科學家可以接上任何想要的功能模組，創造出全新的藥物型態。一般的抗體只能「抓」（標記特定靶點）；但融合蛋白不只會抓，還能「阻斷」、「傳遞」、甚至「調控」訊號。在功能模組的加持下，它在藥物設計上，幾乎像是一個分子級的鋼鐵蜘蛛人裝甲。

一般來說，當我們選擇使用融合蛋白時，通常會期待它能發揮幾種關鍵效果：

1. 療效協同： 一款藥上面就能同時針對多個靶點作用，有機會提升治療反應率與持續時間，達到「一藥多效」的臨床價值。
2. 減少用藥： 原本需要兩到三種單株抗體聯合使用的療法，也許只要一種融合蛋白就能搞定。這不僅能減少給藥次數，對病人來說，也有機會因為用藥減少而降低治療成本。
3. 降低毒性風險： 經過良好設計的融合蛋白，可以做到更精準的「局部活化」，讓藥物只在目標區域發揮作用，減少副作用。

到目前為止，我們了解了融合蛋白是如何製造的，也知道它的潛力有多大。

那麼，目前實際成效到底如何呢？

一箭雙鵰：拆解癌細胞的「偽裝」與「內奸」

2016 年，德國默克（Merck KGaA）展開了一項全新的臨床試驗。 主角是一款突破性的雙功能融合蛋白──Bintrafusp Alfa。這款藥物的厲害之處在於，它能同時封鎖 PD-L1 和 TGF-β 兩條免疫抑制路徑。等於一邊拆掉癌細胞的偽裝，一邊解除它的防護罩。

PD-L1，我們或許不陌生，它就像是癌細胞身上的「偽裝良民證」。當 PD-L1 和免疫細胞上的 PD-1 受體結合時，就會讓免疫系統誤以為「這細胞是自己人」，於是放過它。我們的策略，就是用一個抗體或抗體樣蛋白黏上去，把這張「偽裝良民證」封住，讓免疫系統能重新啟動。

但光拆掉偽裝還不夠，因為癌細胞還有另一位強大的盟友—一個起初是我軍，後來卻被癌細胞收買、滲透的「內奸」。它就是，轉化生長因子-β，縮寫 TGF-β。

先說清楚，TGF-β 原本是體內的秩序管理者，掌管著細胞的生長、分化、凋亡，還負責調節免疫反應。在正常細胞或癌症早期，它會和細胞表面的 TGFBR2 受體結合，啟動一連串訊號，抑制細胞分裂、減緩腫瘤生長。

但當癌症發展到後期，TGF-β 跟 TGFBR2 受體之間的合作開始出問題。癌細胞表面的 TGFBR2 受體可能突變或消失，導致 TGF-β 不但失去了原本的抑制作用，反而轉向幫癌細胞做事。

它會讓細胞骨架（actin cytoskeleton）重新排列，讓細胞變長、變軟、更有彈性，還能長出像觸手的「偽足」（lamellipodia、filopodia），一步步往外移動、鑽進組織，甚至進入血管、展開全身轉移。

更糟的是，這時「黑化」的 TGF-β 還會壓抑免疫系統，讓 T 細胞和自然殺手細胞變得不再有攻擊力，同時刺激新血管生成，幫腫瘤打通營養補給線。

為了對抗這個內奸，默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡，加上了一個「TGF-β 陷阱（trap）」。就像 1989 年的 CD4 免疫黏附素用「假受體」去騙 HIV 一樣，這個融合蛋白在體內循環時，會用它身上的「陷阱」去捕捉並中和游離的 TGF-β。這讓 TGF-β 無法再跟腫瘤細胞或免疫細胞表面的天然受體結合，從而鬆開了那副壓抑免疫系統的腳鐐。

告別單一解方：融合蛋白的「全方位圍剿」戰

但，故事還沒完。我們之前提過，癌細胞之所以難纏，在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

而近年我們發現，癌細胞的「偽良民證」至少就有兩張：一張是 PD-L1；另一張是 CD-47。CD47 是癌細胞向巨噬細胞展示的「別吃我」訊號，當它與免疫細胞上的 SIRPα 結合時，就會抑制吞噬反應。

為此，總部位於台北的漢康生技，決定打造能同時對付 PD-L1、CD-47，乃至 TGF-β 的三功能生物藥 HCB301。

雖然三功能融合蛋白聽起來只是「再接一段蛋白」而已，但實際上極不簡單。截至目前，全球都還沒有任何三功能抗體或融合蛋白批准上市，在臨床階段的生物候選藥，也只佔了整個生物藥市場的 1.6%。

漢康生技透過自己開發的 FBDB 平台技術，製作出了三功能的生物藥 HCB301，目前第一期臨床試驗已經在美國、中國批准執行。

免疫療法絕對是幫我們突破癌症的關鍵。但我們也知道癌症非常頑強，還有好幾道關卡我們無法攻克。既然單株抗體在戰場上顯得單薄，我們就透過融合蛋白，創造出擁有多種功能模組的「升級版無人機」。

融合蛋白強的不是個別的偵查或阻敵能力，而是一組可以「客製化組裝」的平台，用以應付癌細胞所有的逃脫策略。

Catch Me If You Can？融合蛋白的回答是：「We Can.」

未來癌症的治療戰場，也將從尋找「唯一解」，轉變成如何「全方位圍剿」癌細胞，避免任何的逃脫。

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。