6

7
3

文字

分享

6
7
3

mRNA疫苗也會失敗?在三期試驗鎩羽的德國CureVac疫苗

miss9_96
・2021/07/05 ・4139字 ・閱讀時間約 8 分鐘

德國 CureVac 藥廠於 6月 16日發佈新聞稿,宣布其研發的 COVID-19 疫苗(CVnCoV)失敗:在三期試驗中期分析的保護力僅 47%,低於世界衛生組織(WHO, World Health Organization)的 50% 低標。最終分析出來的保護力也僅有48%

為什麼同為 mRNA 疫苗,輝瑞 (BNT) 與莫德納 (Moderna) 能大獲成功、CureVac 卻令人大失所望呢?

為什麼 CureVac 會失敗呢?圖/envato elements

mRNA 疫苗有什麼特別?

在 COVID-19 之前,疫苗只能用整顆病毒,或病毒蛋白質製成 [1],而 mRNA 疫苗是一種極特殊、極有突破性的概念,它有著前輩欠缺的優勢:

研發過程迅速、靈活

mRNA 的製程不用養細胞等繁瑣的步驟,只要知道病毒的基因序列,就能著手研發。去年(2020)1月,新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的基因上傳 25 天後,莫德納就已做出首批 mRNA 疫苗。速度與靈活度都遠勝於傳統疫苗。

模仿自然感染,同時活化體液、細胞免疫

各類疫苗技術中,mRNA 疫苗非常接近自然感染。它能讓細胞表面和體液中產生病毒蛋白,同時活化抗體和T細胞。相較於其他疫苗技術如蛋白質、死病毒疫苗,mRNA 疫苗理論上能更全面性地誘發免疫力 [2]。

同時 mRNA 疫苗尚有「無須佐劑」、「難以人工培養病原之疾病也能克服」等優勢,這些都是傳統技術難以觸及的境界。

mRNA 疫苗有著許多強大的優勢。圖/envato elements

以下是 mRNA 疫苗注射後,發揮作用的步驟 [1][3][4]:

  1. 注射 mRNA 疫苗於肌肉,局部組織出現發炎反應
  2. mRNA疫苗的成分進到身體後,會依不同的細胞有不同反應:
    • 肌肉、纖維細胞吸收內含 mRNA 的脂質奈米顆粒(LNPs, lipid nanoparticles)
    • 單核球(monocytes,巨噬細胞大姐姐活化之前)、樹突細胞趕赴現場,吸收脂質奈米顆粒
    • 部分脂質奈米顆粒循環至淋巴結,被其中的細胞捕獲、吸收
  3. 脂質奈米顆粒被細胞吞噬後,內含的mRNA逃脫並進入細胞質。
  4. 細胞將外來mRNA誤認為自己人,轉譯出棘蛋白。這些棘蛋白浮現於細胞膜表面且分泌到體液中。
  5. T細胞等淋巴球被棘蛋白活化,進而啟動整個免疫系統。

話說回來,輝瑞和莫德納的mRNA疫苗,都以超過九成的高保護力震驚世界。那麼同為 mRNA 疫苗的 CureVac 失敗得如此徹底,到底發生了什麼事?

CureVac 失敗可能原因:未修飾的鹼基?

CureVac 的新聞稿,將失敗歸咎於變異株。然而有些研究者並不認同此一聲稱,因為另兩款mRNA疫苗,對付變異株表現相當優秀。輝瑞疫苗對抗 α 變異株(B.1.1.7,俗稱英國變異株)有 92% 效力,對抗 δ 變異株(B.1.617.​2,俗稱印度變異株),則有 83% 的保護力 [5, 6]。

因此部分科學家認為問題出在疫苗本身。

賓州大學的德魯・魏斯曼(Drew Weissman)就認為,CureVac 的 RNA 鹼基未做任何修飾,因此細胞能認出疫苗中的 mRNA 為外來物,從而引起發炎等免疫反應,讓 mRNA 被快速分解,進而削弱了 CureVac 的效果 [5, 6]。

BNT 疫苗能有效對抗變異株。圖/U.S. Secretary of Defense, CC2.0

上世紀末,科學家就發現細胞會辨認外來的 mRNA、快速地分解它,進而導致任何mRNA 療法都無法持久,因此研究了許多方法試圖克服。最常見的策略有以下兩種:

策略1:替換某些RNA 鹼基

德魯・魏斯曼和卡林柯(Katalin Karikó)的策略偏重在「欺騙」。他們模仿細胞內原生的 RNA(如tRNA)特徵,於 2005 年,研發出替換 RNA 鹼基的技術。將尿嘧啶,換成偽尿嘧啶(m1Ψ, N1-methylpseudouridine),有機會欺騙細胞、讓它誤以為此 mRNA 是自己體內的成分,以減少人體排斥 mRNA 疫苗 [7]。

U/Uridine和m1Ψ/ N1-methylpseudouridine 的結構差異。From: PNAS

如下圖,動物實驗也證實,將 mRNA 的 U 換成 m1Ψ,能大幅地減緩 mRNA 的分解速率,提高疫苗的成功率。

此技術被輝瑞、Moderna採用,很可能也是其疫苗成功的關鍵。

mRNA中的鹼基是否經取代,其保存與代謝的速度均受影響。圖顯示兩種mRNA,局部注射於動物,檢視其發光的強度,可了解其於體內持續的時間。From: Journal of Experimental Medicine

策略2:各種方法優化mRNA鹼基序列

而 CureVac 的策略偏重在「優化」,尋找各式各樣可延長 mRNA 壽命、提高轉錄效率的手段,如:「優化非翻譯區」和「優化鹼基序列」 [3, 8, 9]。

「優化非翻譯區」是指在 mRNA 中「不會被轉譯成蛋白質的區塊」(如:5’ UTR),引入能增強轉譯效益的序列。而「優化鹼基序列」是指在「不改變轉譯後胺基酸」序列的前題下,調整 AGUC 鹼基的比例(如:減少 U 比例、增加 GC 比例) [8-10]。

CureVac 累積了非常多不同物種、不同蛋白質的 mRNA 資料,在設計疫苗時,希望藉此客制化地調整 mRNA、設計出較不易被細胞辨認、分解的 mRNA。

由一期試驗結果,推測失敗的可能原因

那麼 CureVac 失敗的可能原因是什麼呢?有人認為「未修飾的 mRNA」引起發炎、分解疫苗;也有人認為是「劑量不足」 [5, 6]。

我認為這兩個論點都正確,很可能互為因果。可能是疫苗成分「被判定為外來物」,導致 mRNA 分解過快、疫苗失敗。同時當疫苗成分被判定為外來物,也會引起嚴重發炎反應、無法再提高劑量而導致「劑量不足」,在此情況下,產生的保護力難以和另兩支 mRNA 疫苗比肩。

mRNA疫苗設計策略簡單比較[2]

各項比較\疫苗輝瑞莫德納CureVac
對抗分解策略替換尿嘧啶為偽尿嘧啶替換尿嘧啶為偽尿嘧啶優化非翻譯區和鹼基序列
劑量 (μg)3010012
保護力(%)949447

下圖為該疫苗一期試驗中,受試者不良反應結果 [11]。圖中可發現,最高劑量、也是三期試驗採用的 12μg 組別,出現全身性不良反應,如:發燒、疲勞、頭痛⋯⋯的比例有 100%,也就是「所有人都感到不舒服」。而「中等」和「嚴重」的比例也很高,超過九成的受試者感到「超過輕微程度的不舒服」。

從 CureVac 一期試驗可判斷,12μg 產生的不適感,應該頗為驚人。此結果也間接支持德魯・魏斯曼教授的觀點 :CureVac 的 RNA 鹼基未做任何修飾,因此細胞認出 mRNA 為外來物、引起發炎、快速分解。

CureVac 一期試驗中,不同劑量下,第 1, 2 針的不良反應比例、嚴重程度。中文資訊為本文作者提供。[11]

CureVac失敗替免疫橋接研究打上問號

我國食品藥物管理署在 6 月 10 日公布了國產 COVID-19 疫苗的緊急使用授權標準,將以「抗體中和病毒效價」做為評估國產疫苗的療效。換言之,食藥署傾向認定「抗體中和病毒效=疫苗保護效力」 [12]。

但 CureVac 的失敗,恐怕替食藥署敲了一記警鐘。

「抗體中和病毒效=疫苗保護效力」可能不成立?圖/envato elements

而一篇有關免疫橋接研究的重要研究,5月發表在《Nature Medicine》,研究團隊也假設「抗體中和病毒效價=疫苗保護效力」。他們使用七種疫苗的中和抗體效價、三期試驗保護力進行計算,獲得兩者之間關係的模型,該模型的預測能力,在後來的某些疫苗有得到某種程度的驗證。

Nature Medicine 中的研究,以七支疫苗的抗體中和病毒效價,以及三期試驗保護力,進行電腦模型推算。中文資訊為本文作者提供。From: 參考文獻12

但是,CureVac在此則成為了反例。CureVac 一期的抗體中和病毒效價,和康復者血清相等、比值為1[11]。由前述的研究推估,則 CureVac 三期試驗的保護力應會超越 AZ 牛津疫苗;不幸的是在三期臨床試驗目前已有的結果揭露,實際上 CureVac 的保護力僅有 47%。

CureVac 一期試驗中,不同劑量下,抗體中和病毒效價。中文資訊為本文作者提供。[11]

CureVac 的挫敗,不只影響 mRNA 疫苗,其他科學領域對於免疫橋接,也有待更深入的研究。

對台灣而言,更重要的啟示是:「抗體中和病毒效價」也許不能代表「疫苗保護效力」。後續如免疫橋接研究是否可持續作為判斷 EUA之基準等議題,將需要更多基於科學的公開討論與研究。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗—疫苗科學的里程碑(四)。泛科學
  2. 張金堅,許辰陽等 (2020) 新冠肺炎 (COVID-19) 的免疫學探討。臺灣醫界
  3. Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt and Heleen Dewitte (2021) The dawn of mRNA vaccines: The COVID-19 case. Journal of Control Release. DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.03.043
  4. About mRNA-1273, Moderna’s Potential Vaccine Against COVID-19. Youtube Channel of Moderna. 2020/03/21
  5. Jon Cohen (2021) What went wrong with CureVac’s highly anticipated new mRNA vaccine for COVID-19? Science. DOI: 10.1126/science.abk0458
  6. Elie Dolgin (2021) CureVac COVID vaccine let-down spotlights mRNA design challenges. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01661-0
  7. 科學月刊 (2021) 終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄! 拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。泛科學
  8. Karl-Josef Kallen, Regina Heidenreich, Margit Schnee. et. al. (2013) A novel, disruptive vaccination technology. Human Vaccines & Immunotherapeutics. DOI: 10.4161/hv.25181
  9. CureVac官網
  10. Rauch S., Lutz J., Kowalczyk A., Schlake T., Heidenreich R. (2017) RNActive® Technology: Generation and Testing of Stable and Immunogenic mRNA Vaccines. In: Kramps T., Elbers K. (eds) RNA Vaccines. Methods in Molecular Biology, vol 1499. Humana Press, New York, NY. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6481-9_5
  11. Peter Kremsner, Philipp Mann. et. al. (2020) Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.11.09.20228551
  12. 蔣維倫 (2021) 「抗體中和效價」是什麼?看懂高端疫苗二期試驗的眉角。泛科學
文章難易度
所有討論 6
miss9_96
170 篇文章 ・ 875 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

0

1
1

文字

分享

0
1
1
腸病毒不可輕忽!孩童是重症高危險群,該如何保護家中孩童?疫苗真的有用嗎?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/09/13 ・4305字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託,泛科學企劃執行。

2023 年,截至 7 月 8 日,感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例,而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱,也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議,幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童,經醫師診斷為腸病毒感染時,班上應停課7天」,對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」? 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效?而目前的研究現況是什麼?

腸病毒到底是什麼?

我們經常聽到的「腸病毒」,其實並非特定指向某一種病毒,而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科(Picornaviridae)「腸病毒屬」(Enterovirus)之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬,主要因為它們有許多共同的特性,包括在宿主體內的傳播方式、致病方式,以及它們的結構特徵,當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒(poliovirus)克沙奇病毒,以及 68 型、71 型腸病毒

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒,或者是接觸到被病毒污染的物品,進而感染人體。一旦進入宿主體內,它們就會在腸道裡繁殖,並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼?

最常見的就是手足口病疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後,在手上腳上這些肢體末端,以及口腔容易會發炎產生水泡;而「咽峽」是位在口腔深部,這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感,容易使人胃口不好,不想吃飯。

疱疹性咽峽炎(俗稱口腔水泡)患者的咽俠。圖/wikipedia

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種?

根據衛福部的腸病毒監測週報,實驗室監測顯示,社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型(EV71)為主,EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型,其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型,而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

透射電子顯微鏡(TEM)下的腸病毒 A71 型病毒顆粒。圖/wikipedia

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了?再補充一句,目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型(頭腦爆炸)

總之,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀,但特別值得注意的是,雖然被稱為「腸病毒」,但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上,這些病毒可以影響到身體的許多部位,尤其在受感染的孩童身上,嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎,或是中樞神經系統被攻擊,而產生腦炎,或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒,曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情,當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

在腸病毒 71 型重症個案患者中,大多數年齡小於 5 歲,特別是 3 歲以下的孩童,臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫,甚至會產生不可逆的後遺症,像是類似小兒麻痺的神經症狀,造成肢體無力或萎縮的症狀;或是腦脊髓炎,中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題,造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症,腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究,雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童,在腸病毒發病率相比較低,但重症風險高出 5 倍以上,死亡風險也高出 25 倍以上,整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長,真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒?

首先,我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高,當病毒離開人體後,通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天,而且使用酒精消毒,也不容易使腸病毒失去活性,必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔,才能除去附著在物體表面的病毒,讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外,就學齡階段的孩童,在幼兒園或是學校內互相接觸,就很容易傳播病毒;再加上上述提到,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺,家長也就比較容易成為感染源,這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。圖/envatoelements

不過除此之外,「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染,降低腸病毒造成重症的風險,,這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗,這三支疫苗都完成了三期人體試驗,並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢?我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了!而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前,我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標,當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組,透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑,並且在腸病毒流行的真實世界中,觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會,藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」,這裡面指出,在疫情緊急的時候,考量到公共衛生以及社會經濟的負擔,可採用我國新藥查驗登記加速核准機制,以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血,看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗,在疫苗標示上,必須加註「本品係以加速核准機制審查上市,尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」,以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎?保護效果如何呢?

要評估好不好,得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要?

除了要有效降低感染風險,可減少重症甚至死亡的保護力,也要對施打者有良好的安全性,畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性,一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高,另一個就是腸病毒有許多的基因亞型,

我們需要驗證這支疫苗,除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外,再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定,因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗,是否能符合這些需求呢?

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗!

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發,是由國家衛生研究院(NHRI)在 2010 年完成一期臨床試驗後,在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發,並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗,並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet(刺胳針),而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年(2023) 四月,高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果!

首先就安全性來說,高端腸病毒 71 型疫苗,其常見副作用與一般不活化疫苗類似,如:注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等,並且在臨床試驗中,施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異,這也表示這支疫苗具有良好的安全性

而關於疫苗的保護力,高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年,在施打疫苗的組別中無人感染!經統計模型推估,疫苗保護力有 96.8%,同時,施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4,證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染,而且可以證明,雖然只用 B4 基因亞型病毒製作,但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

高端的腸病毒 71 型疫苗對台灣、東南亞、中國流行之不同病毒亞型(B5、C4)具交叉保護力。圖/高端疫苗

疫苗打完後到底可以持續多久?要打幾劑疫苗才有用?

根據流行病學的統計,台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型,因此在疫苗施打的設計上,腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣:在較小年齡層(也就是兩歲以下的族群)設計了追加劑,也就是在一年之後額外施打一劑,可以有效延長抗體持續時間,幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外,高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤,結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗,到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後,高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外,更是在東南亞跨國進行,也表示高端的腸病毒 71 型疫苗,可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後,我們常常會攜家帶眷出國遊玩,當然就會接觸不同的亞型病毒,而且不同病毒也會進入台灣,因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下,目前國產的兩家疫苗中,安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證,並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗,則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。

施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。圖/envatoelements
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
179 篇文章 ・ 290 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

0

1
1

文字

分享

0
1
1
出國旅遊留意「腦膜炎雙球菌疾病」,進展快速、致死率高,接種疫苗提升保護力
careonline_96
・2023/08/29 ・2426字 ・閱讀時間約 5 分鐘

如果有出國旅遊的計畫,記得和醫師討論是否需要接種腦膜炎雙球菌疾病疫苗。淡水馬偕紀念醫院醫務部暨社區醫學中心主任詹欣隆醫師指出,世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例發生,遠離疾病最好要預作準備。

「曾經遇過一位青少年和家人到中國旅遊,幾天後開始發燒、頭痛。原本以為是感冒,但狀況快速惡化,出現噁心、嘔吐、頸部僵硬等症狀,最後確診為腦膜炎雙球菌疾病。腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,可能快速進展成敗血症,死亡率可能高達 40%[1],相當危險。」詹欣隆醫師說,「幸好在接受適當抗生素治療後,狀況才穩定下來,算是撿回一條命。」

腦膜炎雙球菌疾病主要是由腦膜炎雙球菌所引起,詹欣隆醫師指出,腦膜炎雙球菌屬於革蘭氏陰性雙球菌,能夠存在人體的鼻腔、咽部。帶菌者可能沒有症狀,但是已具有傳染力,能夠經由飛沫傳染病菌。根據統計,在健康者中約有 5 至 20%[2]可能呈現鼻咽部位帶菌,也因為檢測不易,盛行率可能被嚴重低估。

腦膜炎雙球菌已經超過有二十多種血清型,其中常見的血清群為 A、B、C、W、X、Y,在台灣,80% 都是 B 型感染[3],每年大概會有數名至十數名腦膜炎雙球菌疾病的個案。詹欣隆醫師說,世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例,造成流行的血清型也不太一樣。民眾如果有出國留學或旅遊需求,建議可在出國前一個月先至旅遊醫學門診諮詢。

腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,死亡率可高達 40%[4],且存活者中有 20% 產生相關後遺症[5][6]。世界各國都會藉由接種腦膜炎雙球菌疫苗來預防。詹欣隆醫師指出,目前流腦疫苗有兩種,有針對 A、C、W、Y 型的疫苗,也有針對 B 型的疫苗,在出國旅遊前,可至旅遊醫學門診,醫師會依照目的地,選擇合適的疫苗。

各年齡層都可能出現腦膜炎雙球菌疾病,較好發的族群包括嬰幼兒、青少年及老年等。詹欣隆醫師也提醒,免疫功能不全、補體缺乏、脾臟切除、使用免疫抑制劑的族群也有較高的罹病風險。

腦膜炎雙球菌疾病初期的症狀包括發燒、頭痛,與一般感冒症狀雷同。詹欣隆醫師說,隨著病情進展,頭痛會越來越劇烈,合併噁心、嘔吐、畏光、頸部僵直、譫妄(精神錯亂)等,身體診察會出現典型克尼格氏徵象(Kernig’s Sign)或布里金斯基徵象(Brudzinski Sign),皮膚上可能出現瘀斑,嚴重會導致休克、多重器官衰竭,致死率很高。

因為腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,若延誤就醫,可能導致死亡。存活者高達 20% 可能有神經學後遺症,如智力受損、聽力受損、癲癇等,部分病人也可能因為嚴重栓塞導致後續肢體截肢,對患者與家屬造成極大的衝擊。

針對腦膜炎雙球菌,主要是使用抗生素治療,詹欣隆醫師表示,適時接種疫苗、及早確定診斷、及早介入治療,才能夠降低死亡率,減少嚴重後遺症的發生。

腦膜炎雙球菌疾病,預防勝於治療

因為無症狀帶菌者可能高達 20%,且具有傳染力,高風險族群務必做好預防措施。詹欣隆醫師說,接種疫苗是相當有效的預防方式,目前我國有 B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗,以及 ACWY 4 價結合型疫苗,醫師可以根據每個人的狀況,協助選擇合適的疫苗。

B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗,最遲需要在出國前一個月完成接種。

ACWY 4 價結合型疫苗需要在旅遊門診接種,由於預防接種證明書於接種 10 天後生效,民眾最遲應在出國前 10 天完成接種;若是考量抗體生成的最佳狀態,建議在出國前 2 到 4 週完成接種。

ACWY 腦膜炎雙球菌疾病疫苗的保護力大約可維持 5 年,若是暴露於高風險環境,建議每 5 年追加 1 劑[7];B 型目前證據顯示也有超過 7.5 年的持續保護力。

除了接種疫苗之外,戴口罩、勤洗手也有助於預防透過飛沫傳染的疾病,詹欣隆醫師提醒,面對進展快速、死亡率高的腦膜炎雙球菌疾病,預防永遠勝於治療。

貼心小提醒

腦膜炎雙球菌疾病是腦膜炎雙球菌所造成的疾病,能夠經由飛沫傳染。腦膜炎雙球菌會存在人體鼻咽,帶菌者可能沒有症狀,但已具有傳染力。詹欣隆醫師再次叮嚀腦膜炎雙球菌疾病進展快速、死亡率很高,且存活者常有神經學後遺症。

腦膜炎雙球菌疾病在各個年齡層都可能發生,尤其是嬰幼兒、青少年、老年人要特別注意,如果有出國的計畫,一定要留意當地疫情,並事先做好準備,接種合適的疫苗,提升保護力!

參考資料

  1. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  2. 111年流行性腦脊髓膜炎傳染病防治工作手冊_111年6月版
  3. Harrison OB, et al. Emerg Infect Dis 2013; 19(4): 566–573
  4. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  5. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  6. World Health Organization (WHO). Meningococcal Meningitis Fact Sheet. WHO; February 2018. Available from: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en [accessed July 2019]; 3. Viner RM, et al. Lancet Neurol 2012; 11(9): 774–83
  7. 流行性腦脊髓膜炎疫苗,衛生福利部疾病管制署
careonline_96
421 篇文章 ・ 263 位粉絲
台灣最大醫療入口網站

1

2
0

文字

分享

1
2
0
新冠和長新冠可能影響:女性和男性生殖健康
A.H._96
・2023/06/17 ・2833字 ・閱讀時間約 5 分鐘

嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)自 2019 年底至今,已邁入第四年,全世界至少有 6500 萬人患有長新冠(Long COVID),有時稱為「COVID-19 的急性後遺症(post-acute sequelae of COVID-19)」;至少在 10% 的新冠病毒(SARS-CoV-2)感染中可能發生,影響包括 200 多種症狀與多重器官系統的健康。

根據今年(2023)1 月《自然評論微生物學》(Nature Reviews Microbiology),由漢娜·大衛斯(Hannah E. Davis)與艾力克·白楊(Eric J. Topol)等人的論文指出,目前長新冠發病機制至少有五至六種假設,新冠病毒持續殘留在人體組織中,包括免疫失調微生物群破壞自體免疫血栓內皮異常、以及神經信號傳導功能失調等,目前尚無經過驗證的有效治療方法。

大衛斯與白楊等人發現,長新冠與所有年齡和急性期疾病嚴重程度相關,36~50 歲之間的診斷比例最高,大多數長新冠發生在「輕度」、「急性」的「非住院」患者中。此研究綜合整理了目前科學對長新冠認知的主要進展:包括免疫學和病毒學、血管問題和器官損傷、神經和認知系統、肌痛性腦脊髓炎(也稱為慢性疲勞綜合症,ME/CFS)和自主神經功能障礙與相關疾病、生殖系統、呼吸系統以及胃腸道系統。其中對生殖系統的影響分析指出,此類病徵在長新冠中經常出現報告,但卻很少有研究來記錄影響的程度,以及性別特異性的病理生理學。

新冠病毒(SARS-CoV-2)和長新冠(Long COVID)對生殖系統的影響。 圖/作者提供

新冠對生殖系統的影響

大衛斯與白楊等人的研究進一步探究長新冠對生殖系統的影響。

在男性方面,生殖器官組織中存在病毒會增加勃起功能障礙的風險,這可能是由內皮功能障礙所引起;而長新冠患者的精子數量、精液量、活力、精子形態和精子濃度會受損,這些現象和 扮演細胞訊號傳導的細胞激素(cytokines)水準升高、以及精液中觀察到與細胞凋亡有關的凋亡蛋白酶(或稱胱天蛋白酶,caspase) 相關。 

在女性方面,目前已知受新冠病毒的影響包括:月經和月經前一周是觸發長新冠的因素卵巢中卵泡的庫存量(ovarian reserve)下降、以及生殖內分泌紊亂等。新冠病毒感染亦會影響卵巢激素的產生和(或)子宮內膜反應,同時患有新冠和月經不正常的人更容易出現疲勞、頭痛、身體疼痛和呼吸急促

最常見的月經變化包括月經不調經前症狀增加月經不頻繁等。研究也顯示,ME/CFS 與經前期焦慮障礙多囊卵巢綜合症月經週期異常卵巢囊腫絕經提前子宮內膜異位症有關。此外,妊娠、產後變化、絕經期和月經週期波動亦會影響 ME/CFS,並影響代謝和免疫系統變化。

在女性方面,目前已知受新冠病毒的影響包括:月經和月經前一周是觸發長新冠的因素、卵巢中卵泡的庫存量下降、以及生殖內分泌紊亂等。圖/envatoelements

經期相關的症狀 發炎反應可能扮演關鍵角色

而美國《時代》週刊(Time)則於今年四月,綜合報導了新冠病毒和長新冠對於男女生殖健康的影響,報導分別分析了最新醫學研究、案例以及後續影響人們的生育選擇。

《時代》指出,根據美國人口普查局的最新數據(2023/3/22),在生育年齡(18~39 歲)患有新冠的成年人中,約有 25% 的症狀持續至少三個月,且女性得到長新冠的風險高於男性。《時代》訪問了長新冠的女性患者,並讓她們描述自己的情況,比如因為極度疲勞而使得原先的神經系統疾病惡化、大多數的時候只有走出家門走一小段路的力氣、或是每週只有足夠的精力洗一次澡。她們說她們很難想像要照顧寵物,更不用說照顧孩子了。

另一方面,長新冠可能影響成人的生育選擇,這個結果可以從另一個問題來觀察。報導中再次強調新冠確診後,對男性而言,新冠病毒可能會損害男性精子數量和品質睾丸功能激素水平,短期內也可能會降低生育能力、出現勃起功能障礙,使女性更難懷孕。就女性而言,某些生育指標在確診後至少幾個月內較低,而懷孕期間確診的婦女可能會影響月經週期增加子癎前症(preeclampsia)與早產等併發症發生的機會。對於患有子宮內膜異位症者來說,除了會增加長新冠的風險外,妊娠和 ME/CFS 亦可能互有關聯。

伊利諾伊大學厄巴納——香檳分校的教授凱特克蘭西(Kate Clancy),在接受時代訪問時說明,長新冠、經期變化和經期症狀發作之間彼此的連結,可能和「發炎反應(inflammation)」有關,因為「子宮在很大程度上是一個免疫器官」,它阻止病原體進入,同時讓胚胎安全生長,並定期脫落和修復組織,因此子宮對發炎和其他免疫反應高度敏感。

因此這也引發另一個問題:在婦女懷孕期間確診新冠,是否會對胎兒造成影響

長新冠對懷孕婦女的胎兒有何影響?

根據發表在 JAMA Network Open 的研究(2023/3/23),研究人員發現,懷孕期間感染新冠病毒的母親所生的男嬰,更有可能在出生後引發神經發育障礙,增加患自閉症風險。

研究人員發現,懷孕期間感染新冠病毒的母親所生的男嬰,更有可能在出生後引發神經發育障礙,增加患自閉症風險。圖/envatoelements

在早期的研究已經確定,「懷孕期間的其他感染」與「兒童神經發育障礙」之間有關聯。但有關新冠病毒的部分,則是在此新研究中更進一步確認。馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院論文共同主要作者 安德利亞愛德洛(Andrea Edlow),在接受訪問時說:「與母體新冠感染相關的神經發育風險在男嬰中不成比例地高,這與男性在面對產前不良暴露時已知的脆弱性增加一致。」

加劇的挑戰

另一位共同主要作者洛伊佩利(Roy Perlis)則指出,對於長新冠,有必要透過更大規模的研究和擴展長期監測,來進一步調查、評估這種潛在風險。此外,人們普遍缺乏新冠病毒染疫後的知識,亦存在許多錯誤資訊,對此,大衛斯與白楊等人在研究的最後呼籲,長新冠長期研究和護理知識的不足,是目前亟需解決的迫切問題。研究也呼籲,長新冠對生殖系統的影響,尤其在子宮內膜異位症等發炎性疾病間的機制研究尤其不足,應該要予以重視;除了向生物醫學界提供有關長新冠的教育外,更需要展開大眾宣傳活動、向公眾宣傳長新冠的風險和結果。

長新冠患者的臨床需求不斷增加,研究、評估和治療缺一不可;對於許多患者來說,長新冠不僅僅是一個醫療問題,它還會影響工作、人際關係和生活計劃,包括何時、如何以及是否生育孩子。長新冠不僅加劇醫病關係的挑戰,同時也影響未來世代的健康。

參考文獻

所有討論 1
A.H._96
1 篇文章 ・ 0 位粉絲
在猶如巨塔的科學知識前,做一個永遠好奇的小孩,享受觀察與理解的樂趣。