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mRNA疫苗也會失敗?在三期試驗鎩羽的德國CureVac疫苗

miss9_96
・2021/07/05 ・4139字 ・閱讀時間約 8 分鐘

德國 CureVac 藥廠於 6月 16日發佈新聞稿,宣布其研發的 COVID-19 疫苗(CVnCoV)失敗:在三期試驗中期分析的保護力僅 47%,低於世界衛生組織(WHO, World Health Organization)的 50% 低標。最終分析出來的保護力也僅有48%

為什麼同為 mRNA 疫苗,輝瑞 (BNT) 與莫德納 (Moderna) 能大獲成功、CureVac 卻令人大失所望呢?

為什麼 CureVac 會失敗呢?圖/envato elements

mRNA 疫苗有什麼特別?

在 COVID-19 之前,疫苗只能用整顆病毒,或病毒蛋白質製成 [1],而 mRNA 疫苗是一種極特殊、極有突破性的概念,它有著前輩欠缺的優勢:

研發過程迅速、靈活

mRNA 的製程不用養細胞等繁瑣的步驟,只要知道病毒的基因序列,就能著手研發。去年(2020)1月,新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的基因上傳 25 天後,莫德納就已做出首批 mRNA 疫苗。速度與靈活度都遠勝於傳統疫苗。

模仿自然感染,同時活化體液、細胞免疫

各類疫苗技術中,mRNA 疫苗非常接近自然感染。它能讓細胞表面和體液中產生病毒蛋白,同時活化抗體和T細胞。相較於其他疫苗技術如蛋白質、死病毒疫苗,mRNA 疫苗理論上能更全面性地誘發免疫力 [2]。

同時 mRNA 疫苗尚有「無須佐劑」、「難以人工培養病原之疾病也能克服」等優勢,這些都是傳統技術難以觸及的境界。

mRNA 疫苗有著許多強大的優勢。圖/envato elements

以下是 mRNA 疫苗注射後,發揮作用的步驟 [1][3][4]:

  1. 注射 mRNA 疫苗於肌肉,局部組織出現發炎反應
  2. mRNA疫苗的成分進到身體後,會依不同的細胞有不同反應:
    • 肌肉、纖維細胞吸收內含 mRNA 的脂質奈米顆粒(LNPs, lipid nanoparticles)
    • 單核球(monocytes,巨噬細胞大姐姐活化之前)、樹突細胞趕赴現場,吸收脂質奈米顆粒
    • 部分脂質奈米顆粒循環至淋巴結,被其中的細胞捕獲、吸收
  3. 脂質奈米顆粒被細胞吞噬後,內含的mRNA逃脫並進入細胞質。
  4. 細胞將外來mRNA誤認為自己人,轉譯出棘蛋白。這些棘蛋白浮現於細胞膜表面且分泌到體液中。
  5. T細胞等淋巴球被棘蛋白活化,進而啟動整個免疫系統。

話說回來,輝瑞和莫德納的mRNA疫苗,都以超過九成的高保護力震驚世界。那麼同為 mRNA 疫苗的 CureVac 失敗得如此徹底,到底發生了什麼事?

CureVac 失敗可能原因:未修飾的鹼基?

CureVac 的新聞稿,將失敗歸咎於變異株。然而有些研究者並不認同此一聲稱,因為另兩款mRNA疫苗,對付變異株表現相當優秀。輝瑞疫苗對抗 α 變異株(B.1.1.7,俗稱英國變異株)有 92% 效力,對抗 δ 變異株(B.1.617.​2,俗稱印度變異株),則有 83% 的保護力 [5, 6]。

因此部分科學家認為問題出在疫苗本身。

賓州大學的德魯・魏斯曼(Drew Weissman)就認為,CureVac 的 RNA 鹼基未做任何修飾,因此細胞能認出疫苗中的 mRNA 為外來物,從而引起發炎等免疫反應,讓 mRNA 被快速分解,進而削弱了 CureVac 的效果 [5, 6]。

BNT 疫苗能有效對抗變異株。圖/U.S. Secretary of Defense, CC2.0

上世紀末,科學家就發現細胞會辨認外來的 mRNA、快速地分解它,進而導致任何mRNA 療法都無法持久,因此研究了許多方法試圖克服。最常見的策略有以下兩種:

策略1:替換某些RNA 鹼基

德魯・魏斯曼和卡林柯(Katalin Karikó)的策略偏重在「欺騙」。他們模仿細胞內原生的 RNA(如tRNA)特徵,於 2005 年,研發出替換 RNA 鹼基的技術。將尿嘧啶,換成偽尿嘧啶(m1Ψ, N1-methylpseudouridine),有機會欺騙細胞、讓它誤以為此 mRNA 是自己體內的成分,以減少人體排斥 mRNA 疫苗 [7]。

U/Uridine和m1Ψ/ N1-methylpseudouridine 的結構差異。From: PNAS

如下圖,動物實驗也證實,將 mRNA 的 U 換成 m1Ψ,能大幅地減緩 mRNA 的分解速率,提高疫苗的成功率。

此技術被輝瑞、Moderna採用,很可能也是其疫苗成功的關鍵。

mRNA中的鹼基是否經取代,其保存與代謝的速度均受影響。圖顯示兩種mRNA,局部注射於動物,檢視其發光的強度,可了解其於體內持續的時間。From: Journal of Experimental Medicine

策略2:各種方法優化mRNA鹼基序列

而 CureVac 的策略偏重在「優化」,尋找各式各樣可延長 mRNA 壽命、提高轉錄效率的手段,如:「優化非翻譯區」和「優化鹼基序列」 [3, 8, 9]。

「優化非翻譯區」是指在 mRNA 中「不會被轉譯成蛋白質的區塊」(如:5’ UTR),引入能增強轉譯效益的序列。而「優化鹼基序列」是指在「不改變轉譯後胺基酸」序列的前題下,調整 AGUC 鹼基的比例(如:減少 U 比例、增加 GC 比例) [8-10]。

CureVac 累積了非常多不同物種、不同蛋白質的 mRNA 資料,在設計疫苗時,希望藉此客制化地調整 mRNA、設計出較不易被細胞辨認、分解的 mRNA。

由一期試驗結果,推測失敗的可能原因

那麼 CureVac 失敗的可能原因是什麼呢?有人認為「未修飾的 mRNA」引起發炎、分解疫苗;也有人認為是「劑量不足」 [5, 6]。

我認為這兩個論點都正確,很可能互為因果。可能是疫苗成分「被判定為外來物」,導致 mRNA 分解過快、疫苗失敗。同時當疫苗成分被判定為外來物,也會引起嚴重發炎反應、無法再提高劑量而導致「劑量不足」,在此情況下,產生的保護力難以和另兩支 mRNA 疫苗比肩。

mRNA疫苗設計策略簡單比較[2]

各項比較\疫苗輝瑞莫德納CureVac
對抗分解策略替換尿嘧啶為偽尿嘧啶替換尿嘧啶為偽尿嘧啶優化非翻譯區和鹼基序列
劑量 (μg)3010012
保護力(%)949447

下圖為該疫苗一期試驗中,受試者不良反應結果 [11]。圖中可發現,最高劑量、也是三期試驗採用的 12μg 組別,出現全身性不良反應,如:發燒、疲勞、頭痛⋯⋯的比例有 100%,也就是「所有人都感到不舒服」。而「中等」和「嚴重」的比例也很高,超過九成的受試者感到「超過輕微程度的不舒服」。

從 CureVac 一期試驗可判斷,12μg 產生的不適感,應該頗為驚人。此結果也間接支持德魯・魏斯曼教授的觀點 :CureVac 的 RNA 鹼基未做任何修飾,因此細胞認出 mRNA 為外來物、引起發炎、快速分解。

CureVac 一期試驗中,不同劑量下,第 1, 2 針的不良反應比例、嚴重程度。中文資訊為本文作者提供。[11]

CureVac失敗替免疫橋接研究打上問號

我國食品藥物管理署在 6 月 10 日公布了國產 COVID-19 疫苗的緊急使用授權標準,將以「抗體中和病毒效價」做為評估國產疫苗的療效。換言之,食藥署傾向認定「抗體中和病毒效=疫苗保護效力」 [12]。

但 CureVac 的失敗,恐怕替食藥署敲了一記警鐘。

「抗體中和病毒效=疫苗保護效力」可能不成立?圖/envato elements

而一篇有關免疫橋接研究的重要研究,5月發表在《Nature Medicine》,研究團隊也假設「抗體中和病毒效價=疫苗保護效力」。他們使用七種疫苗的中和抗體效價、三期試驗保護力進行計算,獲得兩者之間關係的模型,該模型的預測能力,在後來的某些疫苗有得到某種程度的驗證。

Nature Medicine 中的研究,以七支疫苗的抗體中和病毒效價,以及三期試驗保護力,進行電腦模型推算。中文資訊為本文作者提供。From: 參考文獻12

但是,CureVac在此則成為了反例。CureVac 一期的抗體中和病毒效價,和康復者血清相等、比值為1[11]。由前述的研究推估,則 CureVac 三期試驗的保護力應會超越 AZ 牛津疫苗;不幸的是在三期臨床試驗目前已有的結果揭露,實際上 CureVac 的保護力僅有 47%。

CureVac 一期試驗中,不同劑量下,抗體中和病毒效價。中文資訊為本文作者提供。[11]

CureVac 的挫敗,不只影響 mRNA 疫苗,其他科學領域對於免疫橋接,也有待更深入的研究。

對台灣而言,更重要的啟示是:「抗體中和病毒效價」也許不能代表「疫苗保護效力」。後續如免疫橋接研究是否可持續作為判斷 EUA之基準等議題,將需要更多基於科學的公開討論與研究。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗—疫苗科學的里程碑(四)。泛科學
  2. 張金堅,許辰陽等 (2020) 新冠肺炎 (COVID-19) 的免疫學探討。臺灣醫界
  3. Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt and Heleen Dewitte (2021) The dawn of mRNA vaccines: The COVID-19 case. Journal of Control Release. DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.03.043
  4. About mRNA-1273, Moderna’s Potential Vaccine Against COVID-19. Youtube Channel of Moderna. 2020/03/21
  5. Jon Cohen (2021) What went wrong with CureVac’s highly anticipated new mRNA vaccine for COVID-19? Science. DOI: 10.1126/science.abk0458
  6. Elie Dolgin (2021) CureVac COVID vaccine let-down spotlights mRNA design challenges. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01661-0
  7. 科學月刊 (2021) 終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄! 拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。泛科學
  8. Karl-Josef Kallen, Regina Heidenreich, Margit Schnee. et. al. (2013) A novel, disruptive vaccination technology. Human Vaccines & Immunotherapeutics. DOI: 10.4161/hv.25181
  9. CureVac官網
  10. Rauch S., Lutz J., Kowalczyk A., Schlake T., Heidenreich R. (2017) RNActive® Technology: Generation and Testing of Stable and Immunogenic mRNA Vaccines. In: Kramps T., Elbers K. (eds) RNA Vaccines. Methods in Molecular Biology, vol 1499. Humana Press, New York, NY. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6481-9_5
  11. Peter Kremsner, Philipp Mann. et. al. (2020) Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.11.09.20228551
  12. 蔣維倫 (2021) 「抗體中和效價」是什麼?看懂高端疫苗二期試驗的眉角。泛科學
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑(四)
miss9_96
・2021/05/30 ・3623字 ・閱讀時間約 7 分鐘

科學終會勝利。Science will win.

冠狀病毒帶來的瘟疫是威脅,也是契機。疫苗科學的第五個里程碑,是一場正在進行式的世紀大瘟疫。疫情的突然襲來,讓某位女科學家的研究,一夜之間成了拯救人類的英雄。

1995 年,卡林柯 (Katalin Karikó) 教授跌落人生至黯時刻。降職、確診癌症,丈夫更因簽證滯留海外、相隔千里。25 年後,爆發了新冠肺炎瘟疫,她鑽研了數十年的 mRNA 疫苗橫空出世,實驗室直接跨入人間、拯救世界,成了扭轉疫情的英雄。

疫苗史最近的一次轉捩點,就是新冠病毒疾病/COVID-19 的核酸類型 (mRNA, DNA) 疫苗。在瘟疫爆發不到一年的時間裡,核酸疫苗快速研發、試驗、上市,前所未有的光速,堪稱科學上的奇蹟。其中又由以 mRNA 疫苗的身世最為曲折離奇、充滿轉折。

mRNA 療法的初現與墜落

上世紀的六、七十年代,「DNA→mRNA→蛋白質」的邏輯逐漸清晰後,人類開始嘗試將 DNA 或 mRNA 塞進細胞,讓人體做出目標蛋白質,冀望藉此治療疾病,如:缺乏正常蛋白質等罕見疾病(例:B 型血友病)。

1990 年,科學家將全裸、無保護的 mRNA 注入小鼠肌肉,發現此外來 mRNA 被細胞轉譯 (translation) 為蛋白質 [1],這個成果激發了無限的想像。1993 年,人類首次將流感病毒蛋白 mRNA 注入動物體內,誘發出能辨認該蛋白的 T 細胞,打響了 mRNA 疫苗的第一槍 [2, 3]

但科學家發現,mRNA 療法理論上可行,但在真實世界卻遭遇巨大障礙-人體非常討厭外來物。不是只有科學家想劫持人體細胞,更有許多邪惡的生物想綁架細胞,如:流感病毒等,也會將自己的病毒 RNA 塞進細胞,遙控細胞做自己不喜歡做的事。

因此人體有許多防禦系統,會摧毀外來的 RNA。除了組織間有酵素會分解 mRNA,而細胞的類鐸受體 (Toll-like receptors/TLRs) 系統,能偵測可疑的 RNA、停止它們轉譯成蛋白質,更糟的是會誘發劇烈發炎反應 [4, 5]。牢不可破的防禦系統,讓所有的科學家都放棄 mRNA 療法。除了一位來自匈牙利的女科學家。

卡塔林‧卡林柯 (Katalin Karikó)-讓 mRNA 疫苗成真的科學家之一。她和德魯·魏斯曼 (Drew Weissman) 開發的 mRNA 技術,讓他們成了諾貝爾獎熱門人選。圖/Biontech SE

卡林柯帶領團隊突破 mRNA 技術瓶頸

1990 年,來到美國五年的卡塔林‧卡林柯 (Katalin Karikó),向任職的賓州大學提交 mRNA 療法的研究計畫。儘管深信 mRNA 的潛力,但它過於脆弱、引致發炎的特性,讓她的計畫一再地被管理層否決。在缺乏突破的情況下,1995 年,她被大學降職、確診癌症,丈夫又因簽證滯留歐洲,接連不斷的挫折打擊著她和 mRNA 療法的未來。

即使是沉重的人生低潮,卡林柯未因此放棄 mRNA(幸好如此)。數年後,她遇到志同道合的科學家-德魯·魏斯曼 (Drew Weissman),兩人持續地鑽研一個難題:外來的核酸 (DNA, RNA) 會引起免疫反應,但奇怪的是,細胞自己也有 RNA,為什麼不會引起發炎反應呢?

2005 年,研究團隊分離細胞內的 tRNA、mRNA、rRNA 等,分別測試它們誘發免疫反應的能力,結果發現 tRNA,幾乎不會活化免疫細胞 [4]。而過往的研究已發現,DNA 裡的核苷酸,是否被修飾,是決定引起發炎反應的關鍵,如:DNA 的 CpG 序列裡,較少的甲基化修飾,會觸發細胞的發炎反應。

團隊進一步分析發現,tRNA 裡的核苷酸,高達 25% 的核苷酸被修飾。也因此說明了一種可能,細胞透過檢視 RNA 裡修飾的型式、比例,藉此判斷是否為自己的 RNA [4]。換言之,外來的 mRNA 只要有足量和正確的核苷酸修飾,就能欺騙細胞,對細胞為所欲為!三年後,團隊將帶有核苷酸修飾的人工螢光蛋白 mRNA,注入小鼠靜脈。結果發現,小鼠體內有高量螢光蛋白、穩定存在的人工 mRNA,更重要的是,有效地降低了動物的發炎反應 [6]

動物實驗支持了卡林柯等人的假設,透過修飾核苷酸,能讓人工 mRNA 穩定、安全地存在於動物體內,並能劫持細胞、讓它生產出人類想要的蛋白質。從此,訓練白血球辨認腫瘤蛋白質、病毒,進而治癒癌症、對抗瘟疫的夢想,有了更安全的道路。

黑色素瘤患者-布拉德·克雷默 (Brad Kremer)。他於 2019 年 3 月接受 mRNA 腫瘤療法,數週內,腫瘤以肉眼有感的速度萎縮,展現了極大的醫療潛力。圖/《Nature

COVID-19 出現前,超前部屬棘蛋白抗原

經過 2002 年 SARS、2012 年 MERS 肆虐後,人類有感在未來,新興傳染病必將越漸頻繁。因此科學家針對冠狀病毒之生活史、蛋白質等細節進行了研究,並發現若想以疫苗對抗冠狀病毒,棘蛋白將是最好的抗原。因為棘蛋白分佈在病毒表面,是抗體最佳的辨認目標;同時棘蛋白辨認細胞表面受器、是侵入細胞的關鍵鑰匙,若能用疫苗誘發高效抗體,使其中和病毒、阻止棘蛋白和受器結合,將能達到避免感染、預防惡化的疫苗目的。

沒想到不過數年之後,科學家的超前佈署居然派上了用場。2019 年底,新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 從中國爆發、開始橫掃全世界,全人類亟需快速、有效的疫苗來終止瘟疫。

2020 年 1 月初,中國首次分享新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 的全基因密碼,Moderna、Biontech 等藥廠開始設計和量產。透過以前累積的研究成果,藥廠團隊選定棘蛋白的為疫苗抗原,並依當年研究的建議優化棘蛋白,讓 mRNA 產出的棘蛋白,較天然的棘蛋白更穩定,能更有效地誘發免疫力。

mRNA 劫持細胞產生抗原,活化體內免疫系統

藥廠藉由卡林柯等人的技術,用修飾後的核苷酸製備成 mRNA 等技術,提升 mRNA 的穩定性,並將其包裹在奈米脂質顆粒裡。當疫苗被注射進人體後,樹突細胞 (dendritic cell) 等抗原呈現細胞 (antigen-presenting cell) 會吞噬奈米脂質顆粒。

隨著奈米脂質顆粒崩解、mRNA 釋出。mRNA 便劫持細胞,讓細胞開始產生病毒的棘蛋白。充滿細胞表面和體液的病毒蛋白,使 T 細胞活化,進而開啟整個免疫系統、刺激 B 細胞製造能辨認棘蛋白的抗體,並培養出有長期保護力的記憶型 B、T 細胞(memory B, T cell)。

核酸類疫苗的基礎原理示意。圖/《Nature Reviews Drug Discovery

為什麼 mRNA 疫苗快速又有效?

  • 和整顆病毒類型疫苗比較:mRNA 疫苗僅截取單一蛋白質的密碼,因為不含其他病毒訊息,對接種者的安全性極高
  • 和蛋白質類型疫苗比較:mRNA 疫苗無須在藥廠生產病毒蛋白質,省去了蛋白質的純化、定量製程,同時 mRNA 疫苗更接近自然感染(細胞產生病毒蛋白)的形態
  • 和腺病毒載體疫苗比較:mRNA 疫苗無須大量生產腺病毒載體,省去了病毒純化、定量等製程。且腺病毒疫苗之牛津、嬌生疫苗,推測會引發罕見血栓併血小板低下之副作用。而 mRNA 疫苗目前未觀測到此副作用,相對安全。

而 mRNA疫苗更強大的優勢是速度——只需完整的遺傳密碼,就能製造出疫苗。在新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 密碼釋出後,莫德納 (Moderna) 僅花了 25 天就製備出疫苗;而面對變異株的威脅,輝瑞表示僅需六週,藥廠就能打造出針對變異病毒的新疫苗。mRNA 疫苗的光速製程,在瞬息萬變的新興瘟疫裡站穩巨大的優勢。

卡林柯撐過了人生的低潮,堅持著她對科學的信仰。數十年後,人類仰賴著她當年的突破,不到一年的時間內就製備出超高保護力,且幾乎全年齡、全族群都適用的 mRNA 疫苗。

在 mRNA 疫苗戰勝瘟疫後,相信更多科學家會站在卡林柯教授的肩膀上,開發出對抗癌症、自體免疫疾病等惡疾的 mRNA 療法。人類還不知道 mRNA 疫苗的極限在那裡,但我們何其幸運,站在疫苗史上關鍵的時間點上,見證科學卓越的里程碑。

延伸閱讀

系列文章

參考資料

  1. JA Wolff, RW Malone, P Williams, W Chong, G Acsadi, A Jani, PL Felgner (1990) Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. DOI: 10.1126/science.1690918
  2. How COVID unlocked the power of RNA vaccines. Nature. 2021/01/12.
  3. Frédéric Martinon  Sivadasan Krishnan  Gerlinde Lenzen  Rémy Magné  Elisabeth Gomard  Jean‐Gérard Guillet  Jean‐Paul Lévy  Pierre Meulien (1993) Induction of virus‐specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome‐entrapped mRNA. European Journal of Immunology.
  4. Katalin Karikó, Michael Buckstein, Houping Ni, Drew Weissman (2005) Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA. Immunity.
  5. Ugur Sahin, Katalin Karikó & Özlem Türeci (2014) mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery.
  6. Katalin Karikó, Hiromi Muramatsu, Frank A Welsh, János Ludwig, Hiroki Kato, Shizuo Akira, Drew Weissman (2008) Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability. Molecular Therapy.
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COVID-19疫苗施打前,應該要知道(1):注意事項與疫苗原理
Aaron H._96
・2021/05/17 ・1817字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 597 ・九年級

隨著臺灣確診人數急遽上升,眾人施打疫苗的意願也提高。雖然目前不接受自費的疫苗施打,但在未來,疫苗的接種仍是防疫不可獲缺的一環。那在施打疫苗前,有什麼需要特別注意的呢?

目前關於學齡兒童、青少年、懷孕或哺乳中婦女,累積的臨床資料還不夠充足,建議這些族群仍盡可能以戴口罩等預防方式為主,不建議優先施打疫苗。除此之外,原則上只要超過 18 歲的一般民眾(包含 65 歲以上的長者),都可以洽詢各大醫院的家醫科門診施打疫苗。

多數罹患慢性疾病的患者,如果沒有處在急性發病期,也建議施打;對雞蛋或牛奶過敏,也並非 COVID-19 疫苗接種的禁忌症狀。

在接種疫苗前,醫師會評估個人狀況,判斷是否適合施打疫苗,如果你有服用任何藥物、正在接受治療,或是對特定物質、藥物過敏,應於施打前告知醫師,特別是正在使用避孕藥與停經後接受荷爾蒙治療的患者,因為有形成血栓的可能,建議暫緩接種或是接種前後應停藥至少 28 天。

罹患紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎等自體免疫系統疾病的患者,也不建議施打。

在接種疫苗後 14 天內,如果出現胸痛、氣喘、呼吸困難、持續腹痛、四肢腫脹或冰冷、持續嚴重頭痛或疼痛加劇、視力模糊、非注射部位出現不尋常出血點、紫斑⋯⋯等症狀,請立即就醫。

COVID-19 疫苗接種前注意事項
COVID-19 疫苗接種前注意事項。圖/中央流行疫情指揮中心

目前各個國家與研究機構已經開發出許多不同的疫苗,而臺灣已經聯繫採購的主要廠牌包含:AZ 疫苗、Moderna 疫苗、以及本土自主開發的台灣高端疫苗。而其中已經開放施打的主要為 AZ 疫苗。

目前各國主要疫苗的差異與作用機制如下:

病毒載體疫苗的作用機制

目前 (5/15) 台灣唯一引進施打的 AZ 疫苗 (AstreZeneca),是一種「病毒載體(Viral vector) 疫苗」。

AZ 疫苗主要是利用黑猩猩的普通感冒病毒載體 ChAdOx1,加入製造目標抗原的基因片段,使被感染的細胞,製造 SARSCoV-2 之抗原(也就是新冠病毒棘蛋白片段)。抗原被體內的免疫系統辨識後,誘發輔助型 T 細胞、T 細胞、B 細胞等,進行後續免疫反應。

病毒載體 (Viral vector) 疫苗的作用機制。
病毒載體 (Viral vector) 疫苗的作用機制。圖/IVVN

除了 AZ 疫苗之外,俄羅斯加馬列亞流行病與微生物學國家研究中心 (Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology)、中國康希諾生物股份公司 (CanSino Biologics Inc.) 及美國嬌生 (Johnson & Johnson) 研發的 COVID-19 疫苗也屬此類,不同的地方是這三款疫苗,是以腺病毒為載體 (Adenovirus vector)。

mRNA 疫苗的作用機制

相較於 AZ 疫苗,mRNA 疫苗是新型態的核酸疫苗 (nucleic acid vaccine,也稱作基因疫苗 genetic vaccine)。目前美國輝瑞和德國生物新技術公司合作研發的 Pfizer-BioNTech 疫苗,以及美國莫德納 (Moderna) 研發的疫苗就是 mRNA 疫苗。

mRNA 疫苗的原理,是直接將一小部分病毒的 mRNA 打到體內,利用這段 mRNA,使人體細胞自主製造部分病毒的蛋白質,再讓身體的免疫系統辨識這些蛋白質後,在體內引發免疫反應,進而產生免疫記憶。

mRNA 疫苗的作用機制。圖/BMC

表面棘蛋白 (spike protein) 對人體並無害處,而 mRNA 也能在細胞中快速分解,並不會造成長期影響。

mRNA 疫苗雖然是相對較新的疫苗技術,但其實也已經應用了將近數十年。過去某些流感病毒、茲卡病毒、狂犬病毒以及巨細胞病毒 (cytomegalovirus,CMV) 的疫苗,也都是使用相同機制來製作。

疫苗的原理我們說的差不多了,接下來,讓我們來聊聊大家最關心的疫苗副作用與不良反應。

參考文獻:

  1. COVID-19 vaccine AZD1222 is better tolerated in older adults than younger adults with similar immune responses across all age groups
  2. SARS-CoV-2 infection risk among unvaccinated is negatively associated with community-level vaccination rates
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今晚,你想打那支?新冠病毒疾病(COVID-19)疫苗們的保護力(更新日:02/08)
miss9_96
・2021/02/05 ・2999字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 637 ・十年級

編按: 2021 年 1 月 第一波大規模施打 COVID-19 輝瑞疫苗後的過敏報告出爐,發現疫苗引發過敏的機率,比使用多年的流感疫苗大約高出十倍左右,引起民眾擔憂。關於各家疫苗的諸多疑問(如面對英國與南非病毒突變株,疫苗是否有效力?),將在這篇為大家逐一分析講解。

Q1:各家疫苗的保護力?

COVID-19 席捲全世界,被視爲抗疫關鍵的疫苗研發備受各界關注。圖/pixabay

截至2021/02/04,有美國輝瑞(Pfizer)、美國莫德納(Moderna)、英國牛津(ChAdOx1 nCoV-19)三支疫苗已發表三期臨床試驗的期刊論文,且經歐美等國許可使用。而俄羅斯史普尼克(Sputnik V)疫苗已發表三期臨床試驗期刊論文。

上述疫苗的資訊較公開完整,其保護力、受試人數如表 1。世界衛生組織(WHO, World Health Organization)設定最低、可用的疫苗保護力為 50 %,目前領跑的各疫苗保護力,以美國輝瑞、美國莫德納最高,達九成五,以中國科興疫苗(CoronaVac)最低,約 50 %。

需注意,因各試驗設定不同,不宜單純以數值直接評判各疫苗優劣。

表 1:有同儕審核論文公開之 COVID-19 疫苗。資料來源/參考文獻 1、2

表 2 為目前僅公布三期臨床試驗結果新聞稿之疫苗,欠缺細節,尚待更多資訊。

表2:僅公佈新聞稿之 COVID-19 疫苗。資料來源/參考文獻 3-6

表 1 和 2 之分組依據為「經同儕審核之學術期刊」和「公開完整數據的三期臨床試驗結果」,若同時具備上述兩個條件,則分組於表 1,若僅具備其中一項或兩者皆缺乏,則分組於表 2

Q2:對來自英國(B.1.1.7)、南非(B.1.351)的突變株的效力?

就輝瑞、莫德納和 Novavax 的報告裡可發現,疫苗對來自英國突變株的保護力未受影響;但面對來自南非的突變株時,保護力明顯下降,且兩家疫苗皆呈現相同結論。

換言之,短期來說,要盡速擴大接種、達到群體免疫,同時國內大規模施打疫苗以前,要堅持口罩、洗手和社交距離,避免突變病毒株侵入台灣。而長期而言,需做好每年施打最新型疫苗的心理準備

需注意,上述論點是間接推論。輝瑞、莫德納疫苗,抽取接種者的血清,混入突變病毒蛋白質的顆粒,觀察中和病毒是否需更高濃度的抗體,以此判斷疫苗對抗突變株病毒的保護力(表3)。

而 Novavax 恰好在南非、英國進行三期臨床試驗,在檢驗時發現被感染的受試者,恰好多數是被突變株感染,進而推測疫苗對該突變株的保護力(表3)。

表3:對來自英國、南非突變株進行保護力研究的 COVID-19 疫苗。資料來源/參考文獻 3,7-9

Q3:對年長者的保護力

表 4 為現行疫苗對年長者的保護力。多數皆在九成以上,因此建議年長者優先注射疫苗以提供保護

表 4:有同儕審核論文公開之 COVID-19 疫苗,對年長者的保護力。輝瑞、莫德納疫苗對年長者定義為 65 歲以上,俄羅斯疫苗為 60 歲以上。資料來源/參考文獻 1、2

Q4:原理、劑型設計

除美國嬌生外,目前檯面上的疫苗都須打兩針,對民眾較不便利。就原理而言,以 mRNA 為最新技術、甚至從未被商用。同時由於 mRNA 相當脆弱,需要極低溫保存運輸,對後勤較嚴苛;代表疫苗是美國輝瑞、美國莫德納 [1]。

腺病毒載體技術雖亦未在商用疫苗領域出現,但在基因轉殖、基因治療研究中廣泛使用 [10]。優勢是保存條件友善,通常冰箱冷藏條件就可滿足。缺點是腺病毒亦是常見的感冒病毒之一,若接種者曾被腺病毒感染,在接種此技術開發的疫苗時,其效力可能較弱;代表疫苗是英國牛津、俄羅斯史普尼克和美國嬌生 [1, 2, 6]。

蛋白次單元技術的例子為 B 型肝炎疫苗、HPV 疫苗(俗稱子宮頸癌疫苗) [11]。主成分是病毒蛋白質,優點為不含任何遺傳物質;缺點是引起免疫的效果較弱,通常需佐劑強化免疫系統 [11]。代表疫苗是美國瓦瓦克斯(Novavax )[4]。

用化學藥劑殺死病毒,並用其屍體做為疫苗,是最古老的技術之一。現行仍使用該技術的是流感疫苗。代表疫苗是中國科興、中國國藥疫苗 [4, 5]。

表 5:各支 COVID-19 疫苗的原理。資料來源/參考文獻 1、2、4-6、11
除嬌生外目前檯面上的疫苗都須打兩針,對民眾較不便利。圖/pexels

Q5:全身性過敏反應

大規模施打疫苗後,最擔心的就是全身性過敏反應。因為在臨床試驗裡,通常會排除有過敏史的受試者,因此較難評估疫苗引起過敏反應的嚴重度。

目前僅有美國輝瑞、美國莫德納在大規模施打後,公佈了全身性過敏反應的比例 [12]。

  • 美國輝瑞疫苗:約 11.1 例/每百萬劑
  • 美國莫德納疫苗:約 2.5 例/每百萬劑
  • 現行流感疫苗:約 1.3 例/每百萬劑

可以發現,COVID-19 疫苗的全身性過敏反應比例,較常見之流感疫苗更高,需醫護團隊更加留意。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) COVID-19 疫苗試驗解讀:輝瑞、莫德納與牛津疫苗解析。科技報導
  2. Denis Y Logunov, DSc, Inna V Dolzhikova, PhD, Dmitry V Shcheblyakov, PhD, Amir I Tukhvatulin, PhD, Olga V Zubkova, PhD, Alina S Dzharullaeva, MSc, Anna V Kovyrshina, MSc, Nadezhda L Lubenets, MSc, Daria M Grousova, MSc, Alina S Erokhova, MSc, Andrei G Botikov, MSc, Fatima M Izhaeva, MSc, Olga Popova, MSc, Tatiana A Ozharovskaya, MSc, Ilias B Esmagambetov, PhD, Irina A Favorskaya, PhD, Denis I Zrelkin, MSc, Daria V Voronina, MSc, Dmitry N Shcherbinin, PhD, Alexander S Semikhin, PhD, Yana V Simakova, MSc, Elizaveta A Tokarskaya, PhD, Daria A Egorova, PhD, Maksim M Shmarov, DSc, Natalia A Nikitenko, PhD, Vladimir A Gushchin, PhD, Elena A Smolyarchuk, PhD, Sergey K Zyryanov, DSc, Sergei V Borisevich, DSc, Prof Boris S Naroditsky, DSc, Prof Alexander L Gintsburg, DSc, and theGam-COVID-Vac Vaccine Trial Group. (2021) Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8
  3. Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Efficacy in UK Phase 3 Trial. Novavax. 2021/01/28
  4. 巴西新數據顯示中國科興疫苗有效率為50.4% 擦線「及格」。BBC中文。2021/01/13
  5. 国药集团中国生物北京公司新冠病毒灭活疫苗Ⅲ期临床试验期中分析数据发布。北京生物制品研究所。2020/12/30
  6. Johnson & Johnson Announces Single-Shot Janssen COVID-19 Vaccine Candidate Met Primary Endpoints in Interim Analysis of its Phase 3 ENSEMBLE Trial. Johnson & Johnson. 2021/01/29
  7. Pfizer and BioNTech Publish Results of Study Showing COVID-19 Vaccine Elicits Antibodies that Neutralize Pseudovirus Bearing the SARS-CoV-2 U.K. Strain Spike Protein in Cell Culture. Pfizer. 2021/01/20
  8. In Vitro Studies Demonstrate Pfizer and BioNTech COVID-19 Vaccine Elicits Antibodies that Neutralize SARS-CoV-2 with Key Mutations Present in U.K. and South African Variants. Pfizer. 2021/01/27
  9. Moderna COVID-19 Vaccine Retains Neutralizing Activity Against Emerging Variants First Identified in the U.K. and the Republic of South Africa. Moderna. 2021/01/25
  10. Kui Xiang, Guan Ying, Zhou Yan, Yan Shanshan, Zhang Lei, Li Hongjun and Sun Maosheng (2015) Progress on adenovirus-vectored universal influenza vaccines. Human Vaccines & Immunotherapeutics. DOI: 10.1080/21645515.2015.1016674
  11. Margaret Stanley PhD. (2016) Human Papillomavirus Vaccines. The Vaccine Book (Second Edition)
  12. 蔣維倫 (2021) 什麼?RNA疫苗的過敏機率是流感疫苗的十倍?泛科學

目前通過緊急許可的疫苗共有 6 款,一起來看看他們有什麼不同吧!

*勘誤,0:44 AZ疫苗是轉錄轉譯整條棘蛋白,並非修飾的棘蛋白
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9