mRNA疫苗也會失敗？在三期試驗鎩羽的德國CureVac疫苗

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

想像一下，如果有一天，救命的解藥不再僅僅來自大藥廠耗資數十億美元的無塵實驗室，而是出自你家客廳的一台筆記型電腦？這聽起來像極了科幻電影的瘋狂劇本，卻是一個為了挽救愛犬性命，真實上演的科學奇蹟。

這場「素人對抗癌症」的戰鬥，不只徹底打破了我們對醫療邊界的認知，更像一顆投入靜水中的巨石，激起的漣漪正迅速蔓延到整個人類醫學、長壽社會與個人健康責任的論述核心。今天，就讓我們來拆解這場傳奇救犬記背後的科學邏輯，看看「生物可程式化」的時代如何悄悄降臨。

一隻狗、一位工程師，與一個不肯認輸的決定

故事的主角是澳洲軟體工程師 Richard Sutherland。他領養了一隻曾有創傷歷史的柴犬 Kuma，Kuma 很快成了他生命中不可或缺的夥伴。然而在 2023 年，Kuma 被確診為高度惡性的「肥大細胞瘤」（Mast Cell Tumor, MCT），這是犬類中最常見也最兇猛的皮膚惡性腫瘤。獸醫遺憾地告知，即便進行手術與化療，Kuma 存活的時間恐怕也只剩幾個月。

面對死神的宣判，Sutherland 拒絕單純等待奇蹟。身為工程師，他本能地選擇了另一條路：定義問題，然後寫出解法。他動用了約 3,000 美元（約台幣十萬元）的個人積蓄，委託商業基因體公司對 Kuma 的腫瘤組織進行了「全外顯子組定序」（Whole Exome Sequencing, WES）。

這項技術專門聚焦於基因組中實際被轉譯成蛋白質的那 1-2% 編碼區域。相較於昂貴且龐雜的全基因組定序，WES 更適合用來尋找腫瘤的「體細胞突變」。但問題來了，取得幾十 GB 的原始定序數據後，一個沒有生物醫學背景的工程師，該如何在超過兩萬個基因的龐大變異資料中，揪出那幾顆真正驅動癌症的「子彈」？

科學的鑰匙：ChatGPT、AlphaFold 與 mRNA 的三重奏

這不是盲目的嘗試，而是一場精密的科學工程。Sutherland 其實正踏在目前全球頂尖生技公司（如 Moderna、BioNTech）積極推進的「個人化新抗原疫苗」（Personalized Neoantigen Vaccine）研發前線上。他靠著三件神器，完成了這項不可能的任務。

步驟一：用 ChatGPT 尋找「新抗原」

癌細胞突變會產生原本不存在於正常細胞的異常蛋白質片段，如果這些片段能呈現在細胞表面被免疫系統識別，就稱為「新抗原」（Neoantigen）。要成為有效的靶標，突變必須夠多、必須能與個體的 MHC（主要組織相容性複合體）緊密結合，還要能活化 T 細胞去毒殺癌細胞。

Sutherland 利用 ChatGPT 作為他的「智識介面」，協助撰寫 Python 腳本、整理與篩選突變資料。雖然 AI 本身不是生物資訊引擎，但它強大的代碼輔助與文本推理能力，大幅降低了門檻，讓他得以建構出原本需要博士級專家才能完成的分析管線。

步驟二：AlphaFold 的蛋白質立體建模

找出潛在的新抗原後，必須確認它的「形狀」真的和正常蛋白質不同。這時，DeepMind 劃時代的 AI 工具「AlphaFold 2」登場了。過去需要耗資百萬、耗時數年的蛋白質結構解析，現在只需要網路連線，幾分鐘內就能精準預測立體折疊結構。Sutherland 藉此確認了突變蛋白確實能作為疫苗的標靶。這證明了一件事：結構生物學被徹底民主化了。

步驟三：客製化 mRNA 疫苗上陣

目標確認後，他設計了一段對應的 mRNA 序列。這段序列就像是一張發給免疫系統的「通緝令」，注射進體內後會教導細胞製造這些腫瘤特徵蛋白，啟動免疫系統追殺帶有相同特徵的癌細胞。在取得獸醫主管機關的「特殊人道同情豁免」許可後，這劑客製化疫苗被施打在 Kuma 身上。幾週後，奇蹟發生了：Kuma 的腫瘤開始縮小，活力也逐漸恢復。

醫療典範轉移：從「大數法則」到專屬於你的「N-of-1」

傳統藥物開發是建立在「統計多數」上的，尋找對「平均患者」有效的療法。但現實是，每個人、每顆腫瘤都是獨特的，這就是為何同一種化療對某些人有效，對另一些人卻毫無作用（即腫瘤異質性）。

Sutherland 的做法，展現了未來的「N-of-1 醫療」：臨床試驗的樣本數不是一萬人，而是「一個人」（或一隻狗）。隨著基因定序成本崩跌、AI 分析能力平民化，以及 mRNA 合成技術的成熟，這種「不找萬能藥，只為你打一把專屬鑰匙」的醫療模式，正逐漸從實驗室走向現實。

長壽社會的挑戰：成為自己身體的守護者

台灣即將在 2025 年邁入超高齡社會，活得長已是常態，但「活得好」才是考驗。當醫療技術逐漸軟體化，癌症或許將從「絕症」轉為可管理的「慢性病」。未來我們甚至能定期更新癌症疫苗，維持免疫系統對腫瘤的監控。

Kuma 的故事揭示了一種全新的主體性：我們不應再只是被動接受治療的患者。借助智慧穿戴裝置收集生理數據、了解自身的基因風險，並透過 AI 輔助整合健康資訊，每個人都可以成為自己健康的「共同決策者」。醫師的角色也將從「知識的壟斷者」轉變為「認知的橋接者」，協助我們辨識偽科學，共同制定健康策略。

技術民主化的光明與陰影

當然，我們不能忽視這場革命帶來的風險。Sutherland 的成功發生在法規相對彈性的獸醫領域，若在人體上進行，未經監管的「生物駭客」（Biohacking）行為將帶來極大的安全隱憂。此外，個人基因數據的隱私保護、以及高昂技術可能加劇的「健康貧富差距」，都是社會必須迫切面對的倫理挑戰。

Kuma 的故事不是終點，而是一個時代的預告。醫療的邊界正在被那些拒絕等待、選擇親手書寫解方的人們重新定義。活得長是科技的恩賜，但活得有尊嚴、有主體性，則需要我們每一個人的覺醒。或許未來的某一天，你的健康，就掌握在你親手敲下的那一行代碼裡。

參考資料

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