「魔術子彈」來了：HER2 基因突變肺癌的致命克星

不好意思，你很可能會得這種癌症。其實，我也是。

它就是台灣十大癌症榜首，肺癌。

現在，根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字，肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌，成為台灣每年癌症發生人數之最，堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是，肺癌在癌症之中有三個之最：死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高，堪稱從癌症四冠王。

你說肺癌是抽菸的人的事？錯！台灣抽菸人口比例在全球排名 30，比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低！顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因！那難道是二手菸？還是空污惹的禍？還是台灣人的基因天生脆弱？我們到底要怎麼做才能遠離肺癌？

臺灣人的肺癌特別在哪？癌症和基因有關嗎？

根據衛福部國健署的說法，肺癌人數的增加，其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升，近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊，那就不用擔心了。但換個角度想，這才是肺癌最可怕的地方，它可能已經存在在很多人身體裡，而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀，高達 50％ 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤，癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官，讓治療變得加倍困難。

對付肺癌，最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計，如果第 1 期就發現，5 年存活率可達九成以上，第 2 期發現降為六成，第 3 期存活率大約三成，一旦到第 4 期，僅僅剩下一成。

當然，最好的方法，就是做好預防，打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境，還是你、我身體中的基因？ 過去關於肺癌的遺傳研究，多半以歐美國家為主，套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好，我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告，將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導，結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究，還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性，不能不看。

同時，這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確：「為什麼不吸菸也會得肺癌？」

在西方，肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣，卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸，顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外，臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同，臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌，研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織，解讀 DNA 序列和蛋白質表現量，最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的，是一種 APOBEC 變異，因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的，也就是人體機制自然產生的 bug。

APOBEC 不是指單一基因，它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素，包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸（C）轉變尿嘧啶核苷酸（U）。簡單來說，APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力，在 DNA 修復過程同時活躍時，就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤，看到破損的古畫，就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補，用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯，舉例來說，60 歲以下沒有吸菸的女性患者，就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為，APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異，另外一個容易導致肺癌發生的，就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些？

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質：烷化劑、輻射線、亞硝胺（Nitrosamine）、多環芳香烴（PAHs），還有硝基多環芳香烴（Nitro-PAHs）。

其中，亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑，多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸，硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

他們進一步分析，大略來說，女性在不同年紀，致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人，APOBEC 特徵的影響比較明顯；70 歲以上的女性患者，和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因，我們該如何著手預防呢？你知道肺癌，其實有疫苗可打！？

空氣污染和肺癌有關嗎？有沒有癌症疫苗？

想預防肺癌，有 2 種對策，一種是「打疫苗」，一種是「抗發炎」。

是的，你沒聽錯，英國牛津大學、跟佛朗西斯．克里克研究所，還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布，他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗，就叫 LungVax。它所使用的技術，和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費，預計未來兩年資金陸續全數到位，第一批打算先試生產 3000 劑。不過，關於這款肺癌疫苗，目前透露的消息還不多，我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

在疫苗出來之前，我們還有第二個對策：抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢？這就要先回到一個問題：為什麼空污會提高得肺癌的機率呢？

一個很直觀又有力的推測是，空污會導致肺部細胞 DNA 突變，因此而催生出腫瘤。

但是修但幾勒，科學要嚴謹，不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件，空污和肺癌會不會也是這樣？

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事，明確地說：Yes！肺癌真的和我們想的不一樣。

其實早在 1947 年，就有以色列生化學家貝倫布魯姆（Isaac Berenblum）質疑主流觀點，他提出的新假設是：除了 DNA 突變以外，癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說，就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目，正常細胞先發生變異，接著再由某個條件「扣下扳機」，突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説，只要攔住任一個階段，就有機會能防範肺癌。假如這論點正確，全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說，扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中，臺灣也是要角。

時間回到 2020 年，《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告，包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等，但注意，這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺，過了 3 年，疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐，才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯．克利克研究所主導 2023 年的一項研究，他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」，台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌，尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係，研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異，縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料，進行深入分析，並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗，把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組，結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

到目前為止都還不算太意外，然而，團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現，DNA 的突變量居然沒有明顯增加！但是有另一件事發生了：堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來，並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子，導致肺組織發炎。

這下子有趣了，根據克利克研究所團隊的檢驗結果，估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變，這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的，當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體，肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼（Allan Balmain）的看法。他總結說，空污致癌的主要機制，可能不是因為空污誘發了新突變，而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說，本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊，這樣一來，問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂，用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線，良率無法百分百，組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品，也就是帶有基因突變的細胞。換句話說，從自然界角度來看，DNA 變異是一種自發現象，醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是，降低發炎卻是有可能做到的，例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過，就公共衛生來說，要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際，因為太花錢，而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議，透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎，或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說，科學家應該重新回來審視，怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向，除了內科、外科醫療科技持續精進，尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素，也成為聚焦重點。

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時，病友可以跟醫師討論幾個重要事項，包括轉移的部位，並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中，第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥，接下來就會需要做第二次組織採樣，來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言，並非第一線治療之後就結束，在第一線治療之後，還有非常多選擇，而且在接下來三、五年，還是有新的藥物，提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對，與醫師配合，進行完整的治療，才會有機會把肺癌的控制做到最好！

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友，三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移，肺部也有好幾處腫瘤，在初步基因分析裡，並未找到基因突變，開始使用化學治療，中間也嘗試雙免疫治療。兩年後，出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS，發現有基因突變，也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說，經過兩個月的治療，病友腦部的腫瘤完全消失，持續治療期間也沒有明顯副作用，疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年，台灣開始引進標靶藥物，對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出，之前的治療都是以化學治療為主，治療過程較辛苦，成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後，對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主，相較於化學治療，標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受，也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性，作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代，對於那些不適合做標靶治療的病友而言，免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用，得到更好的治療效果。余忠仁教授說，近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代，現在有以抗體為主的標靶治療藥物，包括雙標靶藥物，以及抗體結合化學治療，這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性，作用好、副作用低，在未來三到五年之內，都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後，晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說，雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月，但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發，已能進行接續治療，中間再穿插化學治療，很多病友可以達到四年、五年的控制時間，甚至持續十年以上的治療，讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久，朝著慢性化的方向前進。

他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染，希望也是！

2018 年 11 月 22 號，太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳，原以為是血壓藥引起，換藥幾個月後仍然乾咳；某次到診所就醫，細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤，我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後，腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分，之後手術切除，再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前，我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星，一點一點小小，整個肺部都是，沒辦法手術，要把它縫回去」。我擔心太太也是如此，最後醫師說「恭喜，手術成功了！」我跟孩子說「媽媽手術成功了！」說完淚水就像潰堤一般，流個不停。

治療過程跌宕起伏，幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移，試過免疫療法一年，服用標靶藥物兩年。去（2023）年年底因肋膜腔積水，一天要抽 300 cc 肺積水，11 月改用乳癌藥物，使用後排除了肺積水，太太現在還能去市場買菜。

太太剛罹癌時，心中湧出無以名狀的恐懼與害怕，就像一首歌寫的「這不是件容易的事，我們卻都沒有哭泣」，結婚 40 幾載，無法想像她離我而去；太太罹癌後幾天，即使腫瘤 7 公分，我們仍參加早己預定的南投武界旅行，擔心以後沒有機會。開始治療後，太太因為甲溝炎，不能碰水，我幫她擦澡，怕油煙不敢進廚房，我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分，不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累，活動範圍受限，於是把去市場買菜、公園散步當成去玩；我在住家旁種菜，十幾坪的大小生機盎然，簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達，吃好、睡好很重要，我雖然無法完全了解太太正經歷的苦，但是會做到耐心陪伴，幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短，提供幾個不錯的方法：多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶，透過細心陪伴、用心關懷，可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

肺癌多專科團隊有三個核心科別，從胸腔內科、胸腔外科、腫瘤內科，漸漸延伸到跟診斷相關的科別，例如放射診斷科、放射腫瘤科、核醫科、病理科、檢驗醫學科等。在治療過程中，我們還會根據病友的用藥、病情需要，再加入一些輔助的科別，例如中醫的調理、皮膚科醫師協助處理皮膚的副作用、眼科醫師檢查眼睛的問題；此外，因為部分藥物會對新陳代謝、腸胃道方面造成影響，所以也會需要新陳代謝科、腸胃科等。雖然病友面對的是主治醫師，其實背後有一個很龐大的團隊，密切合作提供病友最完善的照顧，目的就是要讓病友的治療，不要因為副作用而中斷，讓藥物可以持續發揮到最好的效果，協助病友不僅可以活得久，也可以擁有好品質的生活。

桃園長庚紀念醫院院長楊政達教授

 手術後持續追蹤 多專科團隊守護晚期肺癌病友

一名 61 歲男性，在 2018 年發現右上肺葉出現結節，即接受手術切除及淋巴結廓清，病理檢查確定是肺腺癌、淋巴結沒有轉移，後續再接受輔助化學治療。一年半後，病友的右下肺葉又冒出一個新的結節，再次接受手術，持續追蹤，半年後，左側肺部也出現結節，楊政達教授說，進行第三次手術後，經肺癌多專科團隊的討論，根據各項證據評估後，研判此位病友屬於晚期肺癌。

楊政達教授說，病友的心態其實很豁達，很快的投入下一步的治療，由於具有表皮生長因子受體 EGFR 突變，所以選擇使用第二代標靶藥物，自 2020 年開始服用至今已有四年多，疾病控制得非常好。在治療過程中，當遭遇皮膚副作用，以及腸胃道不適，團隊中的皮膚科醫師、腸胃科醫師也都即時給予他協助，以維持有品質的生活。

 長庚醫院肺癌團隊定期會議 個管師搭起醫病間溝通橋樑

長庚醫院肺癌團隊每半年都會舉行一次會議，針對目前各種肺癌的診斷與治療方案做更新，在電腦系統裡有各式各樣的治療模組，是根據整個長庚醫療體系 10 個院區的醫師一致的共識來制定。楊政達教授說，只要發現肺癌，便依照這些程序來進行，個案管理師也會幫忙協調，儘快完成各項檢查，一旦確定肺癌的種類、期別、基因型後，就能擬定治療計畫。

此外，在多專科團隊中，個案管理師是相當重要的溝通橋樑，協助為病人解說，以及提供相關的訊息。楊政達教授說，在診斷、治療過程中，病友常常需要到不同單位及科別接受檢查治療，面對這些壓力，個案管理師可以協助病友克服這些問題。病友只要保持開朗的心，勇敢去面對，有一群醫師、一群專業人士，以團隊的方式，陪伴病友一起克服難關。新藥持續發展，只要能夠堅持下去，就有機會得到更好的治療，打敗肺癌！

 他的故事 談轉念之間

 健檢模範生 罹癌後找到人生中最重要的事

人字有兩筆，一撇寫盡前半生，一捺寫盡後半生；前一撇，寫入半生忙碌無知，後一捺，懂得淡定釋懷放下。我每年都健檢，重視身體的保養，卻在 2017 年 57 歲健檢時，發現腫瘤已一公分多，心情很低落。我轉念「死是怎麼一回事，就是睡著了」，如果連死都不怕就什麼都不用怕，接下來就看生活怎麼過。調整好心態後，我決定往山裡走，八個月走了一千公里，爬山的過程結識很多癌友。

治療過程充滿煎熬！醫師極力爭取時間，我自己也很努力，一開始進行手術，術後做了預防性化療，身體雖然稍有虛弱，我還是鼓勵自己繼續爬山。不料，一年半後腫瘤再度復發，主治醫師也愣住，再次手術。過了半年，又長一顆再切除。短短兩年我就進行了三次手術，也開始進入了標靶藥物治療的階段，接著在醫師的建議下，服用標靶藥物，想想到現在也有 4 年了，回望過去，面對癌症我是越戰越勇。

以前工作之餘很重視理財，現在全放掉，生活的重心在均衡飲食與規律運動，過去有飯局常吃香喝辣，體重飆到 84 公斤，現在透過 211 餐盤法加 168 融入生活中，竟掉到 70 公斤，回到 20 年前的體重，身體狀況維持的很好。標靶藥物的副作用，我也透過止瀉藥物降低爬山時要頻繁找廁所的困擾。

罹癌後最重要的一件事，保持好心情！首先、與家人有愛與和諧的關係，其次、有社交活動，參加社團，譬如登山社、歌唱社，彼此沒有利害關係，是真實的朋友，三、自我調整心境，多做一些快樂的事，我搬到石門水庫附近，附近有條山路，來回約七公里，爬坡大概八十層樓，是我每日早晨固定行程。我也想提醒正在讀這封信的你，罹癌不是世界末日，醫學很進步，調整生活順序，釋放心理壓力，培養充足體力，人生的路還很長。

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