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終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄! 拯救世界的 mRNA 療法和它的母親——《科學月刊》

科學月刊_96
・2021/05/10 ・4623字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 586 ・九年級

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  • 蔣維倫 / 泛科學 PanSci 專欄作家、故事專欄作家、udn 鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

1990 年,科學家首次將 mRNA 注入小鼠肌肉中,發現肌肉細胞成功地將 mRNA 轉錄為有功能的蛋白質;但由於人體的免疫機制,外來 RNA 很快地被排除,更可能引起劇烈的發炎反應。卡林柯(Katalin Karikó)的研究團隊發現,特定核苷酸修飾能降低免疫細胞的活化程度,若人工合成的 mRNA 上帶有足量的核苷酸修飾,就能讓細胞不排斥外來 mRNA,細胞便會乖乖地照著 mRNA,做出我們心中的蛋白質。

去(2020)年末,當 2019 冠狀病毒疾病(COVID-19)流行近週年時,由輝瑞(Pfizer)、莫德納(Moderna)研發出的 mRNA 疫苗橫空出世,其保護力令人驚艷。然而,mRNA 疫苗的緣起,要從 30 幾年前,一名女科學家的故事開始講起……。

圖/pixabay

過於脆弱的 mRNA,被科研拋棄的孤兒

試想,若能控制蛋白質,我們就能治癒很多疾病,如教白血球認識腫瘤抗原,便能殺滅腫瘤細胞、治癒癌症,像是黑色素瘤;又或是讓身體自行產生正常蛋白質,就可以取代缺陷蛋白、治癒遺傳疾病,例如 B 型血友病。

但人體是個討厭外來物的組織,若是直接注射蛋白質到體內,可能會引起發炎反應。而在藥廠裡,想要完美模仿細胞,生產、純化複雜且分子量巨大的蛋白質,卻又過於昂貴、困難,這該怎麼辦呢?嗯,我們可以試試教細胞自己做蛋白質啊!

細胞就像中央廚房,遵守著 DNA 主廚的指令,主廚(DNA)寫出食譜(mRNA),再由細胞廚房依食譜烹調出料理(蛋白質),由也就是「DNA→mRNA→蛋白質」的流程,此流程稱為中心法則(central dogma)。舉例來說,COVID-19 疫苗的原理是讓人體內出現病毒蛋白,因此科學家可採取兩種方式,分別是:

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  • 讓人工 DNA 進入細胞,例如腺病毒(Adenoviridae)載體技術(牛津疫苗等)。
  • 讓人工 mRNA 進入細胞,例如 mRNA 疫苗(輝瑞疫苗等)。

mRNA 療法最初的曙光出現在 1990 年,當時科學家首次將全裸、無任何保護的 mRNA 注入小鼠肌肉中。他們並發現,小鼠的肌肉細胞能成功將 mRNA 轉譯(translation)為有功能的蛋白質,並持續了生產 18 個小時。然而,科學家也很快認清事實:mRNA 療法雖然理論上可行,但實際實行上卻有著巨大的阻礙。如同前面提到的「人體是個厭惡外來物的組織」,它討厭外來的蛋白質──也討厭外來的 mRNA。

由於人體不希望細菌或病毒侵入體內,所以身體具備多種優秀的系統,能夠隨時隨地排除外來的 RNA。像是在細胞外有豐富的核糖核酸酶(RNAse)可以分解 RNA;更糟的是,細胞的類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)系統,能偵測可疑的 RNA,辨認出這個可疑的 RNA 屬於外來基因,因此判定細胞正被病毒感染,於是便關閉這些 RNA 的轉譯作用,更會引起劇烈的發炎反應。人體天然的防禦系統,對 mRNA 療法而言,不僅導致轉譯效益低下,更可能對病人的健康造成傷害。

幾近完美的人體免疫系統,讓 mRNA 療法被打入冷宮、沉寂多年,直到一名女科學家出現。

由於人體不希望細菌或病毒侵入體內,所以身體具備多種優秀的系統,能夠隨時隨地排除外來的 RNA。圖/Giphy

降職、罹癌,依舊沒有放棄的女科學家—卡林柯

1985 年,當時 30 歲的匈牙利科學家卡林柯(Katalin Karikó),帶著丈夫與 2 歲的女兒,以及縫著 1200 元美金的泰迪熊,飛往美國展開研究職涯。卡林柯深信 mRNA 療法的可行性,持續地申請 mRNA 療法計畫的研究經費。然而當時學界普遍認為 RNA 過於脆弱,且它誘發的發炎反應過於強烈,不可能會有希望,因此她的計畫一再地被高層否決。在缺乏資金和研究成果的情況下,卡林柯在 1995 年被大學降職,同時間她被診斷出罹患癌症;而丈夫也因為簽證的關係必須滯留海外,只能和她相隔千里。在健康、職場、家庭遭遇到的三重打擊,考驗著卡林柯對 mRNA 療法的信心。

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匈牙利科學家卡林柯(Katalin Karikó)。圖/Wikipedia

她回憶起當時的想法:「我想,也許我還不夠聰明、不夠好。我試著這麼告訴自己:每件事都已經到位了,我只需要做出更出色的實驗就可以了!」而在三年後,因為共用一台影印機,卡林柯認識了研究 HIV 疫苗的同事魏斯曼(Drew Weissman),兩人一同埋頭研究著 mRNA 療法。直到 2005 年,研究終於露出重大突破──他們找到不會引起發炎反應的 RNA 了!

不會引起發炎反應的關鍵結構?

科學家很早就發現,核苷酸(DNA 或 RNA)會活化免疫系統,引起發炎反應,但令人困惑的是,動物細胞裡也有豐富的核苷酸,為什麼不會活化免疫細胞呢?以 DNA 來說,直到上個世紀末,人類才發現原來 DNA 的序列和微結構,會觸發特定的細胞訊號,例如 DNA 的 CpG 序列裡,較少的甲基化(methylation)修飾,會活化免疫細胞的第九型類鐸受體〔註一〕,研究者推測這可能是因為細胞認為此特徵符合原核生物的 DNA,因此會啟動發炎反應、排除入侵者。根據此概念,團隊展開了精彩的思辨和實驗設計,他們假設:「既然 DNA 如此,那麼 RNA 的免疫反應,會不會也受核苷酸的亞型(A、U、G、C 以外的核苷酸)與微結構影響呢?」

他們回顧文獻時,發現在科學家已知的 RNA 裡,核苷酸的亞型與被修飾(如甲基化)的比例,似乎隨著生物演化而逐漸不同。以核醣體 RNA(rRNA)為例,哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷(pseudouridine, Ψ)比例是細菌 rRNA 的 10 倍;而轉移 RNA(tRNA,負責攜帶胺基酸、辨認 mRNA 的零件)在哺乳細胞有高達 25% 的核苷酸被修飾,比例遠高於原核生物;相較於毫無修飾的細菌 mRNA,哺乳動物mRNA 的 5’ 端帽(5′ cap)修飾,則有形形色色的核苷酸亞型,像是 m5C(5-methylcytidine)與 m6A(N6-methyladenosine)等。細菌和動物 RNA 微結構的差異,也讓卡林柯團隊能試圖釐清 RNA 亞型和免疫反應之間的關係〔註二〕。

向細胞學習,天然的免疫逃避

科學家分離出細胞內不同的 RNA,分別為 rRNA、mRNA、tRNA、粒線體 RNA等,餵給免疫細胞如樹突細胞(dendritic cell),並觀察不同的 RNA 是否會引起不同程度的發炎反應。結果發現,哺乳細胞的 rRNA、mRNA 會誘發些微的發炎相關因子(TNF-α);粒線體 RNA 會引起劇烈的發炎反應〔註三〕;而核苷酸修飾比例最高的 tRNA,則幾乎不會活化免疫細胞。

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為了確認何種核苷酸的修飾,能避免活化免疫細胞,科學家合成了多種 RNA,其中的核苷酸分別由偽尿苷、m5C、m6A 等取代,再將眾多人工 RNA 和人體的樹突細胞混合。結果顯示,特定的核苷酸修飾,如偽尿苷等,能降低免疫細胞的活化程度。也就是說,若要打造出不會引起人體發炎反應的 mRNA 療法,關鍵就在於讓人工合成的 mRNA,有足量的修飾核苷酸,讓細胞受器誤以為這是「自己人」,然後細胞就會乖乖地照著 mRNA、做出我們心中的蛋白質了!

隨後,卡林柯團隊將帶有核苷酸修飾的螢光蛋白 mRNA,注入小鼠靜脈。他發現,若注射的是有核苷酸修飾的人工 mRNA,小鼠體內的發炎因子都遠低於無修飾的組別;更重要的是,在動物脾臟裡檢測出高量的螢光蛋白及更穩定存在的 mRNA。動物實驗的結果同樣顯示,核苷酸修飾 mRNA 技術,能有效降低發炎反應、大幅提高轉譯效率和穩定性的優勢。

此刻開始,卡林柯真的做到了她當年心中所想的「更出色的實驗」!即使在人生低潮時,她也沒有放棄的 mRNA 療法,逐步向治療癌症、罕病的目標挑戰。而他們做出的研究結果更在數十年後,一躍成為拯救世界、終止 COVID-19 疫情的 mRNA 疫苗。

而他們做出的研究結果更在數十年後,一躍成為拯救世界、終止 COVID-19 疫情的 mRNA 疫苗。圖/Giphy

從實驗可行到正規醫療手段

卡林柯與魏斯曼的研究,幫 mRNA 療法開啟了綠燈,也吸引了更多科學家,持續地最佳化 mRNA 療法,如:

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  • 提升轉譯效率

最佳化 mRNA 的 5’ 端帽(5′ cap)、5’-和 3’-非轉譯區(untranslated region, UTR)、多聚腺苷酸尾(poly-A tail)等部位,並增強 mRNA 在細胞內的穩定性和轉譯效率。像是在 5’ 端帽模仿真核生物的 m7GpppN〔註四〕結構,或開發新的微結構;在特定療法設定最佳的多聚腺苷酸尾鹼基長度等。這些技巧讓 mRNA 在細胞內能存活更長的時間,產出更大量的蛋白質,使得在臨床現場中,需要的 mRNA 量更少,大幅地增加了未來 mRNA 療法成為正規醫療的可行性。

  • 最佳化載體

儘管病毒載體,例如慢病毒(lentivirus)也能投遞 mRNA,但白血球對病毒外殼的免疫反應,仍令人卻步。而早期的投遞技術通常使用正電脂質吸附與保護 mRNA,但它的肝臟毒性使它逐漸被棄用。目前研究單位逐漸轉向改用 pH 敏感性脂質,在中性的生理環境下可保持電中性、降低毒性;當 pH 敏感性脂質被細胞吞噬,進入溶體(lysosome)後,會因 pH 值降低而重新帶電,進而逃脫溶體。

圖/Giphy

而在 COVID-19 疫苗開發中,從 mRNA 療法延伸出的 mRNA 疫苗更展現了其他技術無可取代的優異性:

  • 開發/改良速度

和腺病毒載體類型疫苗,如牛津疫苗比較起來,mRNA 疫苗無須進行細胞培養和純化病毒,整體更快速、安全;而和蛋白質類型疫苗,如 Novavax、高端疫苗比較,mRNA 疫苗能直接讓細胞產出病毒棘蛋白,不需要煩惱蛋白質在剪接(splicing)、摺疊(folding)、醣化(glycation)等轉譯後的修飾,生產上更加迅速。從病毒基因序列公布的那天算起,莫德納僅花了 25 天就完成了疫苗。而面對各地的變異株病毒,輝瑞疫苗表示僅需 6 週,就能完成針對變異株病毒改版的新劑型。mRNA 療法的驚人開發速度展露無疑。

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  • 安全性

mRNA 在人體內分解速度快,安全性高,由於未採用 DNA,能減輕民眾對於疫苗是否會插入人體基因的疑慮。

  • 接近自然感染

和蛋白質類型疫苗比較,mRNA 疫苗更接近病毒自然感染細胞的過程,讓細胞表面布滿病毒棘蛋白,能有效刺激細胞免疫(cellular immunity)反應。

從卡林柯飛往美國那天開始,她已經在 mRNA 療法領域耕耘數十年。誰也沒想到,她當初的堅持與科學界的棄兒,至今已成了拯救世界、終結大規模傳染病的關鍵技術,未來更可能戰勝癌症、克服罕病。現在不少人都認為她的卓越表現,應得到諾貝爾獎的肯定。你認為呢?

圖/Giphy

〔註一〕被免疫系統判定疑似細菌 DNA 的 CpG 序列,由於它可以引起發炎反應,所以反倒在疫苗領域被作為佐劑使用。如國產高端疫苗,其佐劑就是使用 CpG 序列。

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〔註二〕有趣的是,許多病毒(如流感、腺病毒、單純皰疹等)的 RNA 也有大量的修飾。這此現象暗示這些病毒和人類共存極久,可能從我們的細胞偷學了這招,以更好地模仿宿主特徵,騙過我們的免疫系統。

〔註三〕粒線體是古代細菌殘留在我們體內的痕跡。

〔註四〕在真核生物 mRNA 鏈第 1 個鹼基的前方,尚有個以 3 個磷酸聯結的鹼基(G),被稱為 5’ 端帽。若缺乏此修飾,mRNA 在細胞內會快速被降解。

延伸閱讀

  1. Katalin Karikó et al., Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA, Immunity, Vol. 23(2): 165–175, 2005.
  2. Ugur Sahin et al., mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 13: 759–780, 2014.
  3. Katalin Karikó et al., Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability, Molecular Therapy, Vol. 16(11): 1833-1840, 2008.

〈本文選自《科學月刊》2021 年 5 月號〉

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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找回擁有食物的主導權?從零開始「菇類採集」!——《真菌大未來》
積木文化
・2024/02/25 ・4266字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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菇類採集

在新冠肺炎(COVID-19)大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。對食物的焦慮點燃人們大腦中所有生存意志,於是大家開始恐慌性地購買,讓原本就已經脆弱、易受攻擊的現代糧食系統更岌岌可危。

值得慶幸的是,我們的祖先以前就經歷過這一切,留下來的經驗值得借鏡。菇類採集的興趣在艱難時期達到顛峰,這反映了人類本能上對未來產生的恐懼。1 無論是否有意,我們意識到需要找回擁有食物的主導權,循著古老能力的引導來找尋、準備我們自己的食物,如此才能應付食物短缺所產生的焦慮。

在新冠肺炎大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。圖/pexels

我們看見越來越多人以城市採集者的身分對野生菇類有了新的品味,進而找到安全感並與大自然建立起連結。這並不是說菇類採集將成為主要的生存方式,而是找回重新獲得自給自足能力的安全感。此外,菇類採集的快感就足以讓任何人不斷回歸嘗試。

在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。我們早已遺忘,身體和本能,就是遺傳自世世代代與自然和諧相處的菇類採集者。走出現代牢籠、進入大自然從而獲得的心理和心靈滋養不容小不容小覷。森林和其他自然空間提醒著我們,這裡還存在另一個宇宙,且和那些由金錢、商業、政治與媒體統治的宇宙同樣重要(或更重要)。

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在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。圖/unsplash

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。一趟森林之旅能讓人與廣大的生態系統重新建立連結,另一方面也提醒我們,自己永遠屬於生命之網的一部分,從未被排除在外。

腐爛的樹幹不再讓人看了難受,而是一個充滿機遇的地方:多孔菌(Bracket Fungi)──這個外觀看起來像貨架的木材分解者,就在腐爛的樹幹上茁壯成長,規模雖小卻很常見。此外,枯葉中、倒下的樹上、草地裡或牛糞上,也都是菇類生長的地方。

菇類採集是一種社會的「反學習」(遺忘先前所學)。你不是被動地吸收資訊,而是主動且專注地在森林的每個角落尋找真菌。不過度採集、只拿自身所需,把剩下的留給別人。你不再感覺遲鈍,而是磨練出注意的技巧,只注意菇類、泥土的香氣,以及醒目的形狀、質地和顏色。

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。圖/unsplash

菇類採集喚醒身體的感官感受,讓心靈與身體重新建立連結。這是一種可以從中瞭解自然世界的感人冥想,每次的發現都振奮人心,運氣好的話還可以帶一些免費、美味又營養的食物回家。祝您採集愉快。

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計畫

菇類採集就像在生活中摸索一樣,很難照既定計畫執行,而且以前的經歷完全派不上用場。最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭,持開放心態走出戶外執行這項工作。菇類採集不僅是享受找到菇的滿足感,更重要的是體驗走過鬆脆的樹葉、聞著森林潮濕的有機氣味,並與手持手杖和柳條筐的友善採菇人相遇的過程。

菇類採集很難照既定計畫執行,最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭。採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。圖/unsplash

你很快就會明白為什麼真菌會有「神秘的生物界」的稱號。真菌無所不在但又難以捉摸,採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。但還是要有信心,只要循著樹木走、翻動一下原木、看看有落葉的地方,這個過程就會為你指路。一點點的計畫,將大大增加你獲得健康收益的機會。所以,讓我們開始吧。

去哪裡找?

林地和草原,是你將開始探索的兩個主要所在。林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。橡樹、松樹、山毛櫸和白樺樹都是長期的菌根夥伴,所以循著樹種,就離找到目標菇類更近了。

林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。圖/pexels

草原上也會有大量菇類,但由於這裡的樹木多樣性和環境條件不足,所以菇類種類會比林地少許多。如果這些地點選項對你來說都太遠了,那麼可以試著在自家花園或在地公園綠地當中尋找看看。這些也都是尋菇的好地方。

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澳洲新南威爾斯州奧伯倫

澳洲可以說是真菌天堂。與其他大陸隔絕的歷史、不斷變化的氣候以及營養豐富的森林,讓澳洲真菌擁有廣大的多樣性。澳洲新南威爾斯州(New South Wales)的奧伯倫(Oberon)就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的最佳地點之一。

在那裡,有廣受歡迎的可食用菌松乳菇(又稱紅松菌),據說這種真菌的菌絲體附著在一棵歐洲進口樹的根部,而意外被引進澳洲。 1821 年,英國真菌學家塞繆爾・弗里德里克・格雷(Samuel Frederick Gray)將這種胡蘿蔔色的菇命名為美味乳菇(Lactarius deliciosus),這的確名符其實,因為「Deliciosus」在拉丁語中意為「美味」。如果想要在奧伯倫找到這些菇類,秋天時就要開始計劃,在隔年二月下旬至五月的產季到訪。

位於澳洲新南威爾斯州的奧伯倫就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的絕佳地點。圖/unsplash

英國漢普郡新森林國家公園

在英國,漢普郡的新森林國家公園(Hampshire’s New Forest)距離倫敦有九十分鐘的火車車程。它由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞,甚至還有野生馬匹在園區裡四處遊蕩。

這片森林擁有兩千五百多種真菌,其中包括會散發惡臭的臭角菌(Phallus impudicus),它的外觀和結構就如圖鑑中描述般,與男性生殖器相似且不常見。還有喜好生長於橡樹上,外觀像架子一樣層層堆疊的硫色絢孔菌(Laetiporus sulphureus ,又稱林中雞)。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。如果幸運的話,該地區可能會有採集團體可以加入,但能做的也僅限於採集圖像鑑別菇類,而非採集食用。

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在英國,漢普郡的新森林國家公園由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。圖/unsplash

美國紐約市中央公園

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類,足以證明真菌孢子的影響之深遠。

加里・林科夫(Gary Lincoff)是一位自學成才、被稱作「菇類吹笛人」2 的真菌學家,他住在中央公園附近,並以紐約真菌學會的名義會定期舉辦菇類採集活動。林科夫是該學會的早期成員之一,該學會於 1962 年由前衛作曲家約翰・凱吉(John Cage)重新恢復運作。凱吉也是一位自學成才的業餘真菌學家,並靠自己的能力成為專家。

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類。圖/wikipedia

進行菇類採集時,找瞭解特定物種及其棲息地的在地專家結伴同行,總是有幫助的。如果你需要一個採集嚮導,求助於所在地的真菌學會會是一個正確方向。

何時去找?

在適當的環境條件下(例如溫度、光照、濕度和二氧化碳濃度),菌絲體全年皆可生長。某些物種對環境條件較敏感,但平均理想溫度介於 15~24 ℃ 之間,通常是正要進入冬季或冬季剛過期間,因此秋季和春季會是為採集菇類作計畫的好季節。

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秋季和春季是為採集菇類作計畫的好季節,但因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。圖/unsplash

當菌絲體從周圍吸收水分時,會產生一股破裂性的力量,讓細胞充滿水分並開始出菇。這就是菇類通常會出現在雨後和一年中最潮濕月份的原因。牢記這些條件,就可以引導你找到寶藏。但也要記得,因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。

註解

  1. Sonya Sachdeva, Marla R Emery and Patrick T Hurley, ‘Depiction of wild food foraging practices in the media: Impact of the great recession’, Society & Natural Resources, vol. 31, issue 8, 2018, <doi.org/10.1080/08941920.2 018.1450914>. ↩︎
  2. 譯注:民間傳說人物。吹笛人消除了哈梅林鎮的所有老鼠,但鎮上官員拒絕給予承諾的報酬,於是他就吹奏著美麗的音樂,把所有孩子帶出哈梅林鎮。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來:不斷改變世界樣貌的全能生物,從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》,2023 年 12 月,積木文化出版,未經同意請勿轉載。

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【2023 諾貝爾生理醫學獎】mRNA 疫苗背後的辛酸血淚,為何 mRNA 研究不受待見?
PanSci_96
・2023/11/05 ・5173字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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mRNA?別浪費時間,不值得做!

天啊,你知道在實驗室搞 mRNA 有多麻煩嗎?連呼吸都要小心耶!

而且在細胞裡的 mRNA 一瞬間就會被分解成碎片,比廢柴還廢,哪可能生成需要的蛋白質?各位泛糰們好,2023 年的諾貝爾生理與醫學獎是由卡塔琳・考里科以及德魯・韋斯曼兩位科學家獲得,他們獲獎的研究,是許多人現在已經很熟悉的 mRNA 疫苗開發技術,但你可能不知道,其實當初 mRNA 打入實驗小鼠體內,引發非常嚴重的免疫風暴,甚至可能打一隻死一隻。

這這這……設計要來救人的藥物,反而致命? 生醫獎得主考里科的同事甚至認為 mRNA 只是個「笑話」,這怎麼回事?

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那個 mRNA 瘋女人來了?

你!渴望力量嗎?啊不,是想要合成 mRNA 嗎?我可以幫你喔!

由於屢屢爭奪印表機使用權僵持不下,故事的兩位主角就此破冰,當時是 1997 年,地點在美國賓州大學醫學院,此時身材高大、外向爽朗的女主角伸出了橄欖枝,正等待回答,男主角卻冷淡地說:「如果你成功了,我會試試。」難道故事就此結束嗎?當然沒有。

先回頭介紹一下考里科。她是匈牙利人,本來家境還不錯,但兩歲時,因為父親公開批評執政的共產黨政府,就此失去了工作,餘生只能打零工,全家住在沒自來水也沒電的磚房裡。遭遇這般變故的卡里科並沒有放棄自己,反而堅持鑽研科學,在匈牙利頂尖的塞格德大學取得了生物化學博士學位,並獲得博士後研究員的工作,投入 mRNA 研究。然而天要降大任,就有人要遭殃,大學的研究中心資金短缺,就把她給解聘了。

卡塔琳・卡里科。圖/wikimedia

為了能讓自己的研究對世界產生影響,1985 年,她決定出國深造,移民美國,但由於政府嚴控資金外流,她把所有積蓄 1,200 美元偷偷縫進女兒的玩具熊裡,才能讓一家人在人生地不熟的紐約暫時安頓。雖然幾乎不會講英文,幸運的考里科很快在天普大學蘇多尼教授的實驗室找到工作,等等,我剛剛說幸運嗎?

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對不起,我收回。她沒多久就被蘇多尼教授舉報為非法移民,只因她答應了約翰霍普金斯大學另一份薪水比較高的職位,要衰就衰到底,約翰霍普金斯大學隨即撤回了聘書,她跟先生還得花錢請律師來駁回引渡令,更別提因為蘇多尼繼續中傷她,她也找不到其他工作。

圖/giphy

幾經波折,她終於在賓州大學醫學院找到了研究助理教授的工作。但由於她不是醫生,也不是正規職員,無法取得終身職,其他同事根本不把她當同事看,對她投入的 mRNA 研究自然也沒興趣。加上考里科雖然外向開朗,但也口直心快,換句話說,根本就是白目。她只在乎研究,不顧他人顏面,總是直言批評同事研究中的錯誤。她既不能升等、申請研究經費也屢屢失敗,沒辦法從細胞跟生物體中藉由 mRNA 生成治療性蛋白質,獲得數據,那就更沒辦法申請經費。

這時幸運的考里科獲得了一位同事支持,總算做出了一點成果,透過把 mRNA 插入培養皿的細胞裡,使細胞製造出「尿激酶受體」蛋白質。等等,我剛剛又說幸運嗎?對不起,我再次收回。卡里科雖然做出成果,她的熱臉依舊貼上了同事們的冷屁股,即使她主動替許多同事合成 mRNA,也只獲得了「那個 mRNA 瘋女人」的評價。1995 年她的先生因為簽證問題困在匈牙利好幾個月,她則被驗出長了腫瘤,得開刀。這時賓州大學的主管卻要她選擇離開或是接受降級。

為了讓女兒能獲得賓州大學的學費優惠,她嚥下這口氣,接受降薪,職稱變成從來沒人擔任過的——「資深研究調查員」,為什麼沒人擔任過?因為沒人被開除現職之後還願意繼續留在賓州大學裡,她是第一個。

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越是山窮水盡,她越覺得解脫,就在這時她遇上了剛來到賓州大學的韋斯曼。

德魯・韋斯曼。圖/wikimedia

韋斯曼雖然冷淡,但他不是只對考里科冷淡,而是對所有人都很冷淡,他根本不聊八卦,只在乎研究,加上他才來不久,因此根本不知道考里科有多慘,也不在乎別人怎麼說考里科的壞話。韋斯曼早年曾當過安東尼佛奇實驗室的研究員,研究愛滋病,他目睹許多研究員因為無法獲得經費,而遷怒於不願幫忙的佛奇,藉由媒體傳播關於佛奇的負面消息,這讓他極為重視科學研究的誠信與純粹。

韋斯曼雖然對人冷淡,卻是個標準貓奴,他女兒會從收容所把病貓跟棄養貓帶回家,他還曾為了幫貧血的貓打針補充紅血球生成素,差點趕不上重要會議。他也是個偶爾會對同事亂講話的人,但不是因為他也白目,而是因為患有第一型糖尿病,血糖劇烈變化影響了他的認知功能,甚至會突然昏倒。

儘管對 mRNA 沒什麼興趣,正在研究愛滋病毒疫苗的韋斯曼的確用得上 mRNA,而考里科也真的很懂 mRNA。於是,韋斯曼跟考里科這兩支樹枝孤鳥竟然在 1998 年開始合作。幸運的考里科終於……等等?我剛剛說幸運嗎?

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COVID-19 疫情帶來的契機

在解釋 mRNA 如何應用前,我們複習一下分子生物學的重要概念:中心法則 (central dogma),也就是 DNA 轉錄成為 mRNA,再依據 mRNA 編碼,將對應的胺基酸組裝起來成為蛋白質。

分子生物學的中心法則。圖/learngenomics.dev

如果我們可以合成 mRNA,只要修改 mRNA 上的編碼,再將這些 mRNA 送入人體細胞內,直接將細胞當作生產蛋白質的工廠,使人體自己產生正確的蛋白質,不就可以治療遺傳疾病了嗎?!

另外,疫苗也是一個應用方向,mRNA 就像是傳令兵,它帶著敵軍病毒的情報交給如同將領的樹突細胞,產出帶有病毒特徵的蛋白質,進而刺激整個免疫系統備戰,並培養出有長期保護力的記憶型 B 或 T 細胞大軍。

剛剛說到,兩人一開始合作是針對愛滋病疫苗的研發,但是當韋斯曼將 mRNA 打入小鼠後,驚訝的發現這些小鼠會一直生病,甚至死亡,免疫反應強到把本體都幹掉了,如果 mRNA 注射會導致死亡,這故事要怎麼說下去?

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圖/giphy

講到這,我相信大家都明白了,這兩位科學家都不太幸運,但他們還有一個共通點,就是不知道放棄兩個字怎麼寫。

他們想,一般細胞每天也都會製造 mRNA,為什麼這些 mRNA 不會被免疫系統當成入侵者,引發嚴重的發炎反應,造成細胞死亡?

他們後來在實驗中發現注射 tRNA 的小鼠不會有這樣的免疫反應,而 tRNA 與其他 RNA 最大的差異就是有大量的鹼基修飾,難道說關鍵就是修飾?

卡里科擁有非常好的RNA修飾合成的技術,那有沒有可能透過修飾,找到不會引發嚴重免疫反應,卻同時可以順利轉譯出蛋白的 RNA 分子呢?最後他們發現將 RNA 分子中的尿嘧啶核苷「U」修改成為假尿嘧啶核苷分子「ψ」,就能夠躲過免疫反應又可以產生蛋白質,並且在 2005 年時,他們將這個方法應用在猴子身上,修改後的 mRNA 不僅可以躲過免疫系統的攻擊,也能夠有效產生蛋白質。

原來卡里科和韋斯曼找到的方法,其實就是免疫系統透過檢視 RNA 裡修飾的型式或比例,藉此判斷敵我的設計機制,因為通常病毒的 RNA 不會經過修飾,所以當體外合成的 mRNA 注射進入人體中,就會被免疫系統辨識成外來病毒,引發體內的免疫反應。

這時只要將外來的 mRNA 經過足量修飾,就可以「騙」過細胞,讓細胞正式成為你的蛋白質工廠。

雖然卡里科與韋斯曼確信自己已經攻克了 mRNA 應用的難題,但很多的科學家仍然對 mRNA 的應用感到疑慮,這些科學家認為這麼不穩定的分子,不容易量產和使用,2013 年,卡里科從日本參加完研討會回來,甚至發現連自己的研究室被清空,讓給了別的研究員,他們兩人的重大發現彷彿被全世界遺忘。

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不,他們的研究沒有被遺忘,在史丹佛大學的 Derrick Rossi 和 Luigi Warren 在幹細胞研究中,同樣遇到了 mRNA 應用的困難,直到 Rossi 和 Warren 得知了卡里科與韋斯曼的研究,才突破難關,成功透過加入特定 mRNA,將皮膚細胞轉變成多功能幹細胞,之後在 2010 年,Rossi 成立了世界第一家 mRNA 公司,也就是現在我們熟知的莫德納公司的前身。

而在得知莫德納將與英國的 AZ 合作開發血管內皮因子 mRNA 後,卡里科認為在大學繼續待下去也無法應用她在 mRNA 上的長才,於是前往德國,與 BNT 的創辦人烏爾.薩欣會面,並加入成為副總裁,保留兼任老師的資格。那年是 2013 年,BNT 還是個連網站都沒有的小生技公司,卡里科的決定也因此被學校的主管嘲笑。然而快轉到 2019 年,接下來的事大家都知道了。

烏爾.薩欣。圖/wikimedia

2019 年的 12 月 1 日,首例新冠病毒感染個案在中國武漢發生,隔年 1 月 5 日,新冠病毒全基因體解序完成,向全世界發布。2 月,新冠疫情開始往全球散播。

1 月 25 日莫德納公司的 Stephane Bancel 與美國國衛院國家過敏與傳染病研究所所長 Anthony Fauci 進行會議,2 月底莫德納完成 mRNA-1273 疫苗的動物試驗,同時,BNT 開發出二十多隻 mRNA 候選疫苗,從新冠病毒完成基因體解序後的第 66 天,3 月 16 日,世界上第一位 mRNA 疫苗臨床受試者開始施打,這是人類首次能夠在短時間內,製作出對抗新興傳染病的疫苗的時刻。

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而這一切,若不是當年卡里科與韋斯曼的努力不懈,突破 mRNA 的應用限制,使 mRNA 疫苗成為可能,那麼 COVID-19 所造成的死亡人數會遠遠高於現在統計的 695 萬人。

擇善固執還是冥頑不固

在科學研究中,我們常常看到戴著光環的成功案例,但不被失敗擊倒,其實才是科學的真實樣貌。

圖/wikimedia

相較過往,這次諾貝爾奬很「快」頒給了 mRNA 研究,為什麼說快呢?因為諾獎往往是在論文發表後幾十年才會頒布,慎重到必須是寫進教科書等級的實證研究,才有資格。所以研究者不僅研究厲害,也要活得到頒奬,這次能夠這麼快受到諾貝爾奬肯定,代表 mRNA 疫苗確實是終結疫情的重要功臣,有目共睹,實至名歸。

卡里科在獲獎的當下表示,儘管最近幾年得到很多肯定,但其實這一路上並不是一帆風順,所以說獲獎的瞬間還不太相信,甚至覺得這是不是個 Joke,根據法新社報導,卡里科說只有他母親對他很有信心,每年都會聆聽諾貝爾委員會宣布得主,卡里科 Karikó 回應說:「我當時只能苦笑一下,因為我從未得到過研究資助,也沒有一個固定的團隊。我甚至都不是一名正式的教授,因為我被降了職,所以我並不抱什麼期望。我回答她說,『這是不可能的』。」

很遺憾的,卡里科的母親在 5 年前離世,沒能看到她真的獲得諾貝爾獎。

聽完卡里科跟韋斯曼的故事,最後我想問問你,如果你轉生成卡里科,你覺得哪個時刻會讓你最想放棄呢?

  1. 當然是 2013 年,一回國竟然發現連研究室都被清空那時候。
  2. 應該是罹患腫瘤,丈夫又在匈牙利,學校還要開除我那時候。
  3. 光是出生在共產時期的匈牙利,我就想放棄了。

等等,要是你放棄,我們就沒有 mRNA 疫苗了耶,你想清楚啊!

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參考資料

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