• 蔣維倫 / 泛科學 PanSci 專欄作家、故事專欄作家、udn 鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

1990 年，科學家首次將 mRNA 注入小鼠肌肉中，發現肌肉細胞成功地將 mRNA 轉錄為有功能的蛋白質；但由於人體的免疫機制，外來 RNA 很快地被排除，更可能引起劇烈的發炎反應。卡林柯（Katalin Karikó）的研究團隊發現，特定核苷酸修飾能降低免疫細胞的活化程度，若人工合成的 mRNA 上帶有足量的核苷酸修飾，就能讓細胞不排斥外來 mRNA，細胞便會乖乖地照著 mRNA，做出我們心中的蛋白質。

去（2020）年末，當 2019 冠狀病毒疾病（COVID-19）流行近週年時，由輝瑞（Pfizer）、莫德納（Moderna）研發出的 mRNA 疫苗橫空出世，其保護力令人驚艷。然而，mRNA 疫苗的緣起，要從 30 幾年前，一名女科學家的故事開始講起……。

過於脆弱的 mRNA，被科研拋棄的孤兒

試想，若能控制蛋白質，我們就能治癒很多疾病，如教白血球認識腫瘤抗原，便能殺滅腫瘤細胞、治癒癌症，像是黑色素瘤；又或是讓身體自行產生正常蛋白質，就可以取代缺陷蛋白、治癒遺傳疾病，例如 B 型血友病。

但人體是個討厭外來物的組織，若是直接注射蛋白質到體內，可能會引起發炎反應。而在藥廠裡，想要完美模仿細胞，生產、純化複雜且分子量巨大的蛋白質，卻又過於昂貴、困難，這該怎麼辦呢？嗯，我們可以試試教細胞自己做蛋白質啊！

細胞就像中央廚房，遵守著 DNA 主廚的指令，主廚（DNA）寫出食譜（mRNA），再由細胞廚房依食譜烹調出料理（蛋白質），由也就是「DNA→mRNA→蛋白質」的流程，此流程稱為中心法則（central dogma）。舉例來說，COVID-19 疫苗的原理是讓人體內出現病毒蛋白，因此科學家可採取兩種方式，分別是：

• 讓人工 DNA 進入細胞，例如腺病毒（Adenoviridae）載體技術（牛津疫苗等）。
• 讓人工 mRNA 進入細胞，例如 mRNA 疫苗（輝瑞疫苗等）。

mRNA 療法最初的曙光出現在 1990 年，當時科學家首次將全裸、無任何保護的 mRNA 注入小鼠肌肉中。他們並發現，小鼠的肌肉細胞能成功將 mRNA 轉譯（translation）為有功能的蛋白質，並持續了生產 18 個小時。然而，科學家也很快認清事實：mRNA 療法雖然理論上可行，但實際實行上卻有著巨大的阻礙。如同前面提到的「人體是個厭惡外來物的組織」，它討厭外來的蛋白質──也討厭外來的 mRNA。

由於人體不希望細菌或病毒侵入體內，所以身體具備多種優秀的系統，能夠隨時隨地排除外來的 RNA。像是在細胞外有豐富的核糖核酸酶（RNAse）可以分解 RNA；更糟的是，細胞的類鐸受體（Toll-like receptors, TLRs）系統，能偵測可疑的 RNA，辨認出這個可疑的 RNA 屬於外來基因，因此判定細胞正被病毒感染，於是便關閉這些 RNA 的轉譯作用，更會引起劇烈的發炎反應。人體天然的防禦系統，對 mRNA 療法而言，不僅導致轉譯效益低下，更可能對病人的健康造成傷害。

幾近完美的人體免疫系統，讓 mRNA 療法被打入冷宮、沉寂多年，直到一名女科學家出現。

降職、罹癌，依舊沒有放棄的女科學家—卡林柯

1985 年，當時 30 歲的匈牙利科學家卡林柯（Katalin Karikó），帶著丈夫與 2 歲的女兒，以及縫著 1200 元美金的泰迪熊，飛往美國展開研究職涯。卡林柯深信 mRNA 療法的可行性，持續地申請 mRNA 療法計畫的研究經費。然而當時學界普遍認為 RNA 過於脆弱，且它誘發的發炎反應過於強烈，不可能會有希望，因此她的計畫一再地被高層否決。在缺乏資金和研究成果的情況下，卡林柯在 1995 年被大學降職，同時間她被診斷出罹患癌症；而丈夫也因為簽證的關係必須滯留海外，只能和她相隔千里。在健康、職場、家庭遭遇到的三重打擊，考驗著卡林柯對 mRNA 療法的信心。

她回憶起當時的想法：「我想，也許我還不夠聰明、不夠好。我試著這麼告訴自己：每件事都已經到位了，我只需要做出更出色的實驗就可以了！」而在三年後，因為共用一台影印機，卡林柯認識了研究 HIV 疫苗的同事魏斯曼（Drew Weissman），兩人一同埋頭研究著 mRNA 療法。直到 2005 年，研究終於露出重大突破──他們找到不會引起發炎反應的 RNA 了！

不會引起發炎反應的關鍵結構？

科學家很早就發現，核苷酸（DNA 或 RNA）會活化免疫系統，引起發炎反應，但令人困惑的是，動物細胞裡也有豐富的核苷酸，為什麼不會活化免疫細胞呢？以 DNA 來說，直到上個世紀末，人類才發現原來 DNA 的序列和微結構，會觸發特定的細胞訊號，例如 DNA 的 CpG 序列裡，較少的甲基化（methylation）修飾，會活化免疫細胞的第九型類鐸受體〔註一〕，研究者推測這可能是因為細胞認為此特徵符合原核生物的 DNA，因此會啟動發炎反應、排除入侵者。根據此概念，團隊展開了精彩的思辨和實驗設計，他們假設：「既然 DNA 如此，那麼 RNA 的免疫反應，會不會也受核苷酸的亞型（A、U、G、C 以外的核苷酸）與微結構影響呢？」

他們回顧文獻時，發現在科學家已知的 RNA 裡，核苷酸的亞型與被修飾（如甲基化）的比例，似乎隨著生物演化而逐漸不同。以核醣體 RNA（rRNA）為例，哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷（pseudouridine, Ψ）比例是細菌 rRNA 的 10 倍；而轉移 RNA（tRNA，負責攜帶胺基酸、辨認 mRNA 的零件）在哺乳細胞有高達 25％ 的核苷酸被修飾，比例遠高於原核生物；相較於毫無修飾的細菌 mRNA，哺乳動物mRNA 的 5’ 端帽（5′ cap）修飾，則有形形色色的核苷酸亞型，像是 m5C（5-methylcytidine）與 m6A（N6-methyladenosine）等。細菌和動物 RNA 微結構的差異，也讓卡林柯團隊能試圖釐清 RNA 亞型和免疫反應之間的關係〔註二〕。

向細胞學習，天然的免疫逃避

科學家分離出細胞內不同的 RNA，分別為 rRNA、mRNA、tRNA、粒線體 RNA等，餵給免疫細胞如樹突細胞（dendritic cell），並觀察不同的 RNA 是否會引起不同程度的發炎反應。結果發現，哺乳細胞的 rRNA、mRNA 會誘發些微的發炎相關因子（TNF-α）；粒線體 RNA 會引起劇烈的發炎反應〔註三〕；而核苷酸修飾比例最高的 tRNA，則幾乎不會活化免疫細胞。

為了確認何種核苷酸的修飾，能避免活化免疫細胞，科學家合成了多種 RNA，其中的核苷酸分別由偽尿苷、m5C、m6A 等取代，再將眾多人工 RNA 和人體的樹突細胞混合。結果顯示，特定的核苷酸修飾，如偽尿苷等，能降低免疫細胞的活化程度。也就是說，若要打造出不會引起人體發炎反應的 mRNA 療法，關鍵就在於讓人工合成的 mRNA，有足量的修飾核苷酸，讓細胞受器誤以為這是「自己人」，然後細胞就會乖乖地照著 mRNA、做出我們心中的蛋白質了！

隨後，卡林柯團隊將帶有核苷酸修飾的螢光蛋白 mRNA，注入小鼠靜脈。他發現，若注射的是有核苷酸修飾的人工 mRNA，小鼠體內的發炎因子都遠低於無修飾的組別；更重要的是，在動物脾臟裡檢測出高量的螢光蛋白及更穩定存在的 mRNA。動物實驗的結果同樣顯示，核苷酸修飾 mRNA 技術，能有效降低發炎反應、大幅提高轉譯效率和穩定性的優勢。

此刻開始，卡林柯真的做到了她當年心中所想的「更出色的實驗」！即使在人生低潮時，她也沒有放棄的 mRNA 療法，逐步向治療癌症、罕病的目標挑戰。而他們做出的研究結果更在數十年後，一躍成為拯救世界、終止 COVID-19 疫情的 mRNA 疫苗。

從實驗可行到正規醫療手段

卡林柯與魏斯曼的研究，幫 mRNA 療法開啟了綠燈，也吸引了更多科學家，持續地最佳化 mRNA 療法，如：

• 提升轉譯效率

最佳化 mRNA 的 5’ 端帽（5′ cap）、5’－和 3’－非轉譯區（untranslated region, UTR）、多聚腺苷酸尾（poly-A tail）等部位，並增強 mRNA 在細胞內的穩定性和轉譯效率。像是在 5’ 端帽模仿真核生物的 m7GpppN〔註四〕結構，或開發新的微結構；在特定療法設定最佳的多聚腺苷酸尾鹼基長度等。這些技巧讓 mRNA 在細胞內能存活更長的時間，產出更大量的蛋白質，使得在臨床現場中，需要的 mRNA 量更少，大幅地增加了未來 mRNA 療法成為正規醫療的可行性。

• 最佳化載體

儘管病毒載體，例如慢病毒（lentivirus）也能投遞 mRNA，但白血球對病毒外殼的免疫反應，仍令人卻步。而早期的投遞技術通常使用正電脂質吸附與保護 mRNA，但它的肝臟毒性使它逐漸被棄用。目前研究單位逐漸轉向改用 pH 敏感性脂質，在中性的生理環境下可保持電中性、降低毒性；當 pH 敏感性脂質被細胞吞噬，進入溶體（lysosome）後，會因 pH 值降低而重新帶電，進而逃脫溶體。

而在 COVID-19 疫苗開發中，從 mRNA 療法延伸出的 mRNA 疫苗更展現了其他技術無可取代的優異性：

• 開發／改良速度

和腺病毒載體類型疫苗，如牛津疫苗比較起來，mRNA 疫苗無須進行細胞培養和純化病毒，整體更快速、安全；而和蛋白質類型疫苗，如 Novavax、高端疫苗比較，mRNA 疫苗能直接讓細胞產出病毒棘蛋白，不需要煩惱蛋白質在剪接（splicing）、摺疊（folding）、醣化（glycation）等轉譯後的修飾，生產上更加迅速。從病毒基因序列公布的那天算起，莫德納僅花了 25 天就完成了疫苗。而面對各地的變異株病毒，輝瑞疫苗表示僅需 6 週，就能完成針對變異株病毒改版的新劑型。mRNA 療法的驚人開發速度展露無疑。

• 安全性

mRNA 在人體內分解速度快，安全性高，由於未採用 DNA，能減輕民眾對於疫苗是否會插入人體基因的疑慮。

• 接近自然感染

和蛋白質類型疫苗比較，mRNA 疫苗更接近病毒自然感染細胞的過程，讓細胞表面布滿病毒棘蛋白，能有效刺激細胞免疫（cellular immunity）反應。

從卡林柯飛往美國那天開始，她已經在 mRNA 療法領域耕耘數十年。誰也沒想到，她當初的堅持與科學界的棄兒，至今已成了拯救世界、終結大規模傳染病的關鍵技術，未來更可能戰勝癌症、克服罕病。現在不少人都認為她的卓越表現，應得到諾貝爾獎的肯定。你認為呢？

〔註一〕被免疫系統判定疑似細菌 DNA 的 CpG 序列，由於它可以引起發炎反應，所以反倒在疫苗領域被作為佐劑使用。如國產高端疫苗，其佐劑就是使用 CpG 序列。

〔註二〕有趣的是，許多病毒（如流感、腺病毒、單純皰疹等）的 RNA 也有大量的修飾。這此現象暗示這些病毒和人類共存極久，可能從我們的細胞偷學了這招，以更好地模仿宿主特徵，騙過我們的免疫系統。

〔註三〕粒線體是古代細菌殘留在我們體內的痕跡。

〔註四〕在真核生物 mRNA 鏈第 1 個鹼基的前方，尚有個以 3 個磷酸聯結的鹼基（G），被稱為 5’ 端帽。若缺乏此修飾，mRNA 在細胞內會快速被降解。

延伸閱讀

1. Katalin Karikó et al., Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA, Immunity, Vol. 23(2): 165–175, 2005.
2. Ugur Sahin et al., mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 13: 759–780, 2014.
3. Katalin Karikó et al., Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability, Molecular Therapy, Vol. 16(11): 1833-1840, 2008.

〈本文選自《科學月刊》2021 年 5 月號〉

科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。