標靶藥物、免疫治療、化學治療？肺癌治療有哪些進步？

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肝癌是台灣重要的健康議題，因為沒有明顯症狀，患者往往會在較晚期才發現肝癌。高雄長庚醫院放射診斷科教授鄭汝汾醫師表示，當腫瘤較大、較多或侵犯重要血管時，可能無法直接進行切除或肝臟移植，必需考慮多種整合性治療，包括肝動脈栓塞、標靶治療、免疫治療、釔-90 微球放射治療等。接受這些治療後，如果能夠讓腫瘤降期，患者便有機會接受手術切除或肝臟移植。

釔-90（Yttrium-90）微球放射治療是經由肝動脈將放射性微球注入肝臟腫瘤，利用釔-90 釋放的 β 射線殺死癌細胞。鄭汝汾醫師說，有些患者的肝臟已經佈滿腫瘤，像滿天星一般，在接受釔-90 微球放射治療後達到完全緩解，而有機會接受後續的手術治療。

在六十多年前，有醫學論文發現針對原發部位進行體外放射治療後，轉移至遠端的腫瘤也跟著消失。鄭汝汾醫師說，釔-90 治療屬於體內放射治療，醫學研究也曾發表類似的結果，並稱之為「遠端效應（Abscopal effect）」。

「遠端效應」被認為與免疫系統活化有關，因為局部放射治療造成腫瘤細胞崩解，釋放出腫瘤抗原，進而誘發全身性的免疫反應，而一併消滅轉移至遠端的腫瘤。鄭汝汾醫師說，「有位七十多歲的肝癌患者，除了右側肝臟中的大腫瘤外，還有多顆散佈的小腫瘤。當時我們針對大腫瘤進行釔-90 治療，不過在後續的電腦斷層影像中，可以發現大腫瘤與小腫瘤皆完全消失。」

根據這樣的發現，大家開始思考釔-90 治療搭配免疫治療的可能性。鄭汝汾醫師說，Mazzaferro 是制定肝臟移植規範的重要人物，至今仍是肝臟移植的重要依據。Mazzaferro 發現接受釔-90 治療後約一個月時，患者體內的免疫反應達到高峰。若結合免疫療法增強治療效果，理想時機點可能落在此高峰期內。

下圖是一位晚期肝癌患者，原本有顆很大的腫瘤，在 2020 年 6 月接受釔-90 治療合併免疫治療。鄭汝汾醫師說，三個月後的電腦斷層影像顯示，腫瘤完全壞死，後續的胎兒蛋白 AFP 也降到小於 2ng/ml。至今已追蹤 4 年多，患者的狀況穩定，腫瘤沒有復發的跡象。

另一位晚期肝癌患者的肝臟佈滿腫瘤，像滿天星一般。鄭汝汾醫師說，經過肝癌團隊討論，決定先由外科醫師切除右側肝臟的大腫瘤，後續再進行釔-90 治療合併免疫治療。

接受釔-90 治療合併免疫治療後，電腦斷層影像顯示原本像滿天星般的腫瘤已全部緩解，幫助患者達到較佳的預後。

根據高雄長庚醫院的經驗，晚期肝癌患者接受釔-90 治療合併免疫治療後，若達到完全緩解，其兩年存活率達 100%，對晚期肝癌患者而言，是相當優異的結果。鄭汝汾醫師說，原本無法接受肝臟移植的晚期肝癌患者，有機會在降期之後，重新評估肝臟移植的可能性，釔-90 治療已是促使肝癌降期的重要工具，幫助患者達到較佳的預後。

肝癌的治療持續進步，即使是晚期肝癌，仍有機會獲得完全緩解。患者要和醫療團隊密切配合，共同選擇適合的治療方式！

筆記重點整理

• 肝臟腫瘤的血液供應約 99% 來自肝動脈，經由肝動脈能精準地將藥物或放射線聚集於腫瘤部位，減少對正常肝臟組織的影響。釔-90 是一種放射性同位素可釋放 β 射線，半衰期約 64.1 小時。β 射線的穿透深度僅 1.1 公分，使放射能量主要侷限於腫瘤內部，正常肝組織的輻射劑量相對較少
• 「遠端效應」被認為與免疫系統活化有關，因為局部放射治療造成腫瘤細胞崩解，釋放出腫瘤抗原，進而誘發全身性的免疫反應，而一併消滅轉移至遠端的腫瘤。
• 接受釔-90 治療後約一個月時，患者體內的免疫反應達到高峰。若結合免疫療法增強治療效果，理想時機點可能落在此高峰期內。釔-90 治療合併免疫治療有機會讓晚期肝癌患者達到完全緩解或部分緩解。
• 原本無法接受肝臟腫瘤切除手術或移植的晚期肝癌患者，有機會在降期之後，重新評估肝臟手術或移植的可能性，釔-90 治療已是促使肝癌降期的重要工具，幫助患者達到較佳的預後。

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• 本文轉載自 Care Online 照護線上《突破小細胞肺癌治療困境！免疫治療納入健保給付，顯著提升治療成效，胸腔專科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「免疫治療讓小細胞肺癌的治療成效顯著提升，對擴散期小細胞肺癌而言，是相當重要的突破！」彰化基督教醫院胸腔內科主任林聖皓醫師表示，「由於擴散期小細胞肺癌的治療選項十分有限，若符合健保給付條件，建議在接受化學治療時合併 PD-L1 免疫療法，以爭取較好的治療成效。」

肺癌主要可區分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌兩大類，根據 111 年癌症登記報告，小細胞肺癌（SCLC）的新診斷人數約為 1200 人，佔所有肺癌患者比例約 6.5%。彰化基督教醫院胸腔內科林俊維醫師分析，小細胞肺癌主要發生於 55 至 75 歲之間，以男性吸菸者為主，男女性比例約為 10: 1。林俊維醫師說，小細胞肺癌與吸菸密切相關，常發生在肺部中央區域，可能出現慢性咳嗽、痰中帶血、聲音沙啞、呼吸急促、胸痛、背痛、骨頭疼痛、體重減輕等症狀。

小細胞肺癌惡性高 生長迅速對化療易產生抗藥性 免疫治療問世打破困境

小細胞肺癌的惡性度高，癌細胞增殖速度快、進展迅速，容易出現遠端轉移。林俊維醫師說，九成以上的小細胞肺癌患者在確診時已無法開刀，只有少數小細胞肺癌患者能夠接受手術治療。針對小細胞肺癌的全身性治療以化學治療為主，再輔以放射治療。

林俊維醫師說，大約七成的病人在接受化療之後，一開始會有不錯的效果，病情會有明顯改善，不過麻煩的是大多數患者在經過幾個月之後，就會出現病情惡化的情況。當疾病進展時，代表癌細胞已對第一線化療出現抗藥性，雖然可以改用第二線化學治療，但相較於第一線化療，腫瘤對第二線化學治療的反應率會明顯下降，腫瘤受抑制的時間更短，擴散期的患者的存活期常不到一年。

隨著免疫治療的出現，終於讓小細胞肺癌的治療困境獲得顯著提升。免疫治療是藉由『喚醒』患者自身免疫系統來對抗癌細胞，林聖皓主任解釋，我們的免疫細胞原本具有辨識並清除癌細胞的能力，但是癌細胞可能利用『偽裝』來逃避免疫細胞的攻擊，也就是癌細胞利用表面的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，一旦兩者結合就會抑制免疫細胞的攻擊功能，使得癌細胞肆無忌憚地的生長及擴散。

PD-L1 抑制劑破除癌細胞偽裝！健保給付後擴散期第一線優先考慮免疫合併化療

運用在小細胞肺癌的免疫治療–『PD-L1 抑制劑』則能夠阻止癌細胞的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，進而解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，讓免疫系統恢復正常，可以有效地辨識並毒殺癌細胞。研究證實，PD-L1 抑制劑合併化療作為擴散期小細胞肺癌的第一線治療，可顯著延緩疾病惡化時間，降低 30% 的死亡風險，具有顯著存活效益。林聖皓主任說，後續的研究亦顯示，相較於單用傳統化療，加入 PD-L1 抑制劑後可以讓五年存活率提升，且實驗中沒有觀察到特殊之不良反應發生，進一步確認了免疫治療組合之生存效益，以及用藥之安全性。

PD-L1 抑制劑合併化學治療被視為小細胞肺癌治療近二十年來重要的進展，已被國際治療指引列入擴散期小細胞肺癌的一線治療推薦，健保亦已納入給付。

此外一般來說，PD-L1 抑制劑在治療擴散期小細胞肺癌時，前4個療程合併化療後，接續僅需使用單方 PD-L1 抑制劑作為維持治療。此款 PD-L1 抑制劑目前也已研發出新的皮下注射劑型，可將給藥時間大幅縮短，跟原本靜脈滴注需耗時約 60 分鐘左右相比，改採皮下注射僅需 10 分鐘即可完成，於無須合併化療單方使用時，可帶來大幅縮減留院時間，以及無須裝設人工血管之優點。台灣目前也已引進此款新的皮下注射給藥 PD-L1 抑制劑，不過皮下注射給藥需自費，患者可視需求與醫師詢問。

林聖皓醫師最後也提醒，患者雖普遍對於免疫治療耐受性高，但仍須定期回診，接受影像檢查與血液檢測，以及時評估治療反應，並適時調整治療計畫。若出現皮膚反應、疲倦、腸胃不適、自體免疫相關併發症等症狀，請務必告知醫療團隊，才能適時處理，獲得最佳治療預後。

小細胞肺癌&免疫治療筆記重點整理

此款 PD-L1 抑制劑目前也已研發出新的皮下注射劑型，可將給藥時間大幅縮短，跟原本靜脈滴注需耗時約 60 分鐘左右相比，改採皮下注射僅需 10 分鐘即可完成，可帶來大幅縮減留院時間。

小細胞肺癌主要發生於 55 至 75 歲之間，以男性吸菸者為主，男女性比例約為 10 比 1。小細胞肺癌與吸菸密切相關，常長在肺部中央區域，可能出現慢性咳嗽、痰中帶血、聲音沙啞、呼吸急促、胸痛、背痛、骨頭疼痛、體重減輕等症狀。

針對小細胞肺癌的全身性治療傳統以化學治療為主，可搭配放射治療，約七成的病人在接受化療之後，腫瘤都會有明顯的改善，但大多數患者在經過幾個月之後，就會出現疾病惡化的情況。

小細胞肺癌的治療成效隨著免疫治療的問世獲得顯著提升。免疫治療是藉『喚醒』患者自身免疫系統來對抗癌細胞，『PD-L1 抑制劑』則能夠阻止癌細胞的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，進而解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，讓免疫系統恢復正常，可以有效地辨識並毒殺癌細胞。

研究證實，PD-L1 抑制劑合併化療作為擴散期小細胞肺癌的第一線治療，可顯著延緩疾病惡化時間，降低 30% 的死亡風險，具有顯著存活效益。林聖皓主任說，後續的研究亦顯示，相較於單用傳統化療，加入 PD-L1 抑制劑後可以讓五年存活率提升，且實驗中沒有觀察到特殊之不良反應發生。

PD-L1 抑制劑合併化學治療被視為小細胞肺癌治療近二十年來重要的進展，已被國際治療指引列入擴散期小細胞肺癌的一線治療推薦，健保亦已納入給付。

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「那是一位 60 多歲女士，因為容易疲倦、食慾不振、全身不適等症狀到醫院檢查，結果發現腎臟有顆約5公分大的腫瘤。」臺北醫學大學附設醫院泌尿科葉劭德醫師表示，「由於高度懷疑為惡性腫瘤，在經過討論後患者決定接受根治性腎臟切除術及淋巴結廓清。」

病理報告證實為腎細胞癌且有淋巴結轉移，所以在術後開始使用口服小分子標靶藥物（TKI）合併免疫治療。葉劭德醫師說，經過治療後，患者的食慾改善，體重也漸漸回升，目前仍持續在追蹤治療。

腎細胞癌（renal cell carcinoma）是成年人最常見的腎臟惡性腫瘤，早期大多沒有症狀，患者通常是在健檢或因其他疾病進行電腦斷層、超音波等檢查時意外發現。葉劭德醫師說，隨著病情進展，患者可能出現血尿、腹痛、腹脹、發燒、體重減輕、容易疲倦等症狀，等到出現相關症狀時，往往已經比較晚期。

懷疑罹患腎細胞癌時，醫師會安排電腦斷層或磁振造影，評估腫瘤的位置與特徵。葉劭德醫師說，若影像學高度懷疑為腎細胞癌且腫瘤較小時，建議直接進行腎臟部分切除手術，避免切片導致癌細胞擴散，也可以保留大部分腎功能。

若腫瘤較大或懷疑有轉移，醫師會跟患者討論要直接做腎臟切除，還是先做腎臟腫瘤切片。葉劭德醫師說，經由病理檢查，才能確定診斷腎細胞癌。

臨床上會根據腫瘤大小、侵犯程度、淋巴轉移、遠端轉移來進行腎細胞癌分期。

第一期：腫瘤小於 7 公分且侷限在腎臟，無淋巴轉移，無遠端轉移。

第二期：腫瘤大於 7 公分且侷限在腎臟，無淋巴轉移，無遠端轉移。

第三期：腫瘤侵入主要靜脈，或侵入腎臟周遭組織但未超出腎臟筋膜（Gerota’s fascia），或有局部淋巴轉移。

第四期：腫瘤已超出腎臟筋膜（Gerota’s fascia），或侵犯腎上腺，或有遠端轉移。

早期腎細胞癌的治療以手術為主，若腫瘤較小且位置合適，一般會採用腎臟部分切除術，盡量保留腎功能。葉劭德醫師說，若腫瘤較大或位置無法部分切除，則考慮根治性腎臟切除術，並清除周邊淋巴結。

「最近有個患者是在健康檢查中意外發現右腎有顆約 2 公分的腫瘤，沒有任何症狀。進一步的影像檢查，也沒有發現遠端轉移。」葉劭德醫師說，「經過討論後，患者接受達文西輔助腎臟部分切除術，術後恢復相當良好。因為有及早發現、及早治療，應該會有不錯的預後。」

較晚期的腎細胞癌，必須使用全身性治療，不過若狀況許可，還是會建議動手術切除腫瘤，有助於提升全身性治療的成效^[1]。葉劭德醫師說，患者可以在全身性治療前做腎臟切除，或是在接受全身性治療後，腫瘤已經縮小到穩定的狀態，再評估手術治療的可能性。

由於腎細胞癌對傳統化學治療藥物的反應較差，所以腎細胞癌的全身性治療以標靶治療與免疫治療為主。葉劭德醫師說，口服小分子標靶藥物（TKI）可抑制多種酪胺酸激酶，阻斷腫瘤生長訊號傳遞，發揮抑制腫瘤生長與血管新生的效果。免疫治療是使用針對 PD-1、PD-L1 等的免疫檢查點抑制劑。

我們體內的免疫細胞具有消滅癌細胞的能力，但是癌細胞會與免疫細胞的 PD-1 接合，使免疫細胞的功能受到抑制。利用免疫檢查點抑制劑，可避免癌細胞與免疫細胞的 PD-1 接合，免疫細胞便能辨識並毒殺癌細胞。

目前腎細胞癌的全身性治療，會合併使用標靶治療與免疫治療，結合不同的治療機轉，進一步提升治療成效。葉劭德醫師說，合併使用口服小分子標靶藥物（TKI）與免疫治療，可提升腫瘤完全消失的比例，延長疾病控制時間，增加患者的整體存活期。患者要與醫師密切配合，才能達到較佳的治療成效。

筆記重點整理

• 腎細胞癌是成年人最常見的腎臟惡性腫瘤，早期大多沒有症狀，患者通常是在健檢或因其他疾病進行電腦斷層、超音波等檢查時意外發現。隨著病情進展，患者可能出現血尿、腹痛、腹脹、發燒、體重減輕、容易疲倦等症狀，出現相關症狀時，往往已經比較晚期。
• 早期腎細胞癌的治療以手術為主，若腫瘤較小且位置合適，一般會採用腎臟部分切除術，盡量保留腎功能。若腫瘤較大或位置無法部分切除，則考慮根治性腎臟切除術，並清除周邊淋巴結。
• 較晚期的腎細胞癌，必須使用全身性治療，不過若狀況許可，還是會建議動手術切除，有助於提升全身性治療的成效。患者可以在全身性治療前做腎臟切除，或是在接受全身性治療後，腫瘤已經縮小到穩定的狀態，再評估手術治療的可能性。
• 腎細胞癌的全身性治療以標靶治療與免疫治療為主。口服小分子標靶藥物（TKI）可抑制多種酪胺酸激酶，阻斷腫瘤生長訊號傳遞，發揮抑制腫瘤生長與血管新生的效果。免疫治療是使用針對 PD-1、PD-L1 等的免疫檢查點抑制劑。
• 目前腎細胞癌的全身性治療，會合併使用標靶治療與免疫治療，結合不同的治療機轉，提升治療成效。合併使用口服小分子標靶藥物（TKI）與免疫治療，可提升腫瘤完全消失的比例，延長疾病控制時間，增加患者的整體存活期。

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