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不只預防,更要能治療!HPV疫苗的現況與前景——國衛院感疫所生物製劑廠 劉士任執行長 專訪

科技大觀園_96
・2021/08/25 ・3658字 ・閱讀時間約 7 分鐘

由於難以預防及治療,癌症一直是許多人心頭揮之不去的夢魘,只是儘管醫學尚無法完全確定多數癌症成因,仍有一些癌症已知可透過注射疫苗預防病毒感染來大幅減少罹病機率,像是在台灣好發率相當高的肝癌、子宮頸癌便同屬這種類型。

國家衛生研究院感染症與疫苗研究所劉士任博士解釋,這兩種疫苗之所以具有這種特殊性,是因為肝癌、子宮頸癌均與慢性病毒感染密切相關。以肝癌為例,目前已知台灣有近 8 成肝癌患者為慢性 B 型肝炎感染導致,而子宮頸癌更有近 9 成與人類乳突病毒(HPV)感染相關,這也是為什麼接種 B 肝、HPV 兩種預防病毒感染的疫苗同時也能大幅降低未來罹患相關癌症機會。

劉士任博士。圖/劉士任博士提供

然而就像所有疾病一樣,預防與治療手段必須並行發展才能有效圍堵疫情,除了傳統預防型疫苗和治療藥物,全新的治療型疫苗也正在發展中。

HPV 病毒與現有疫苗介紹

在談治療性疫苗之前,我們先來看看 HPV 疫苗的現況。

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與全球相同,台灣目前有二價、四價跟九價 3 種 HPV 疫苗可供選擇,三款疫苗的差距主要是在預防 HPV 型別數量上的差異,二價針對造成子宮頸癌主因的 16、18 型重點防護,四價進一步納入可能造成菜花的另外兩型 HPV 病毒,九價則納入共計 9 種型別提供更廣泛防護;儘管守備範圍略有不同,但考量到 70% 子宮頸癌均為 16、18 型演變而來,可以說不論哪一款疫苗都能有效減少子宮頸癌的發生。

HPV疫苗的分類及接種對象。資料來源:衛福部HPV疫苗仿單

當然,並非感染 HPV 就表示未來會罹患癌症。劉士任指出,絕大多數的 HPV 感染都能被人體免疫系統自動清除,但仍有非常少數的情況中潛藏的病毒逃過免疫系統,感染的細胞經過漫長時間產生癌化,讓患者在數十年後罹患相關癌症,也因此在及早預防上相當重要。

HPV 主要傳染途徑是性行為,為了提高防護效果,一般會建議在還沒有性行為前的青少年階段施打,但也並非有過性經驗後施打就全然無效。劉士任指出,HPV 有相當多型別,其中約有十幾型與致癌相關,即使已感染一種或以上,疫苗還是能協助預防其他型別感染進而減少可能罹癌機會,才會聽到甚至是性工作者也還是會鼓勵施打。

由於能有效預防子宮頸癌,HPV 疫苗過去也經常被稱為子宮頸癌疫苗,但並不表示男性就不會受 HPV 感染影響。劉士任解釋,過去實驗主要以女性為主,加上男性外生殖器癌症發病率低於女性子宮頸癌,且男性感染檢體採集、與 HPV 感染建立連結性困難,才會讓人有這種錯覺,但從研究發現女性感染多來自男性可以確定,不論男女均都有感染 HPV 風險,也並非只有女性可能因感染罹癌,男性同樣也存在感染罹癌風險,因此現在才會建議男性也及早施打減少自己與伴侶威脅。

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施打HPV疫苗可以減少伴侶雙方感染HPV的風險。圖/pexels

治療性疫苗是什麼?

談到疫苗,人們第一時間聯想到的可能是用來預防某種疾病,但許多人不知道的是,除了預防性疫苗,科學家也正在「治療性疫苗」領域中努力。

與傳統疫苗預防個體感染疾病的目的不同,治療性疫苗主要在個體受感染影響後才施打,也就是說,治療性疫苗的施打對象的是已經罹患疾病的人,目的是協助他們對抗體內現有的感染。過去數十年間,現任職於國衛院的劉士任博士便持續投入在 HPV 治療型疫苗的開發中,也曾因此獲得許多獎項,在最近採訪中,他也為我們簡單介紹了一般人較為陌生的治療性疫苗領域及國際上的開發狀況。

可能有人會好奇,治療性疫苗與常規治療藥物有何不同?劉士任解釋,常規藥物是針對疾病標的直接起作用,而治療型疫苗則是透過誘發患者自身的免疫反應來提升體內清除受感染細胞能力,作用上與傳統疫苗更為相近,由於主要利用免疫系統反應,治療性疫苗也可以算是一種免疫療法,只是因為免疫療法涵蓋甚廣,且近年來抗體藥物更加有名,為了更精準區分才會加會以此加以稱呼。

目前治療性疫苗多針對癌症、慢性病毒感染治療進行開發,因為這些患者的免疫系統難以有效對抗疾病,包含 HPV、HIV、慢性肝炎及癌症都是主要研究標的,儘管還是相當新穎的領域,但因為能涵蓋到其他治療方式所不及之處,目前全球治療性疫苗研究已相當廣泛,劉士任指出,除了已獲得美國 FDA 批准、針對癌症的 3 款治療性疫苗,美國、歐洲也都有 HPV 治療型疫苗正在臨床三期,HIV 疫苗的開發也聽聞有一些好消息傳出,而日本甚至有團隊正在針對「高血壓治療型疫苗」的奇想在進行研究。

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在預防傳染病上,疫苗接種已經取得了巨大的成功,如果能未來能同樣運用人們體內自身的免疫系統帶來治療效果,將是所有人都期盼的好事。

預防治療並行打造病毒防護網

在 HPV 預防型疫苗和定期抹片檢查的推廣下,先進國家子宮頸癌的罹病率與死亡率已逐年下降,未來 HPV 治療性疫苗的問世可能幫助這一切更往前進一步。雖然現在仍無法斷定能夠達成什麼樣的效果,但有時候生活中最微不起眼的小事往往是改變一切的關鍵。

根據世界衛生組織統計,2018 年全球約有 58 萬人罹患子宮頸癌,是女性第四大常見癌症,儘管 HPV 疫苗現在已經相當有名,但第一款 HPV 疫苗其實直到 2006 年才正式上世,許多人早已錯失施打的黃金時機,更何況並非所有人都能注射到預防性疫苗。「即使有了預防型疫苗,能夠施打的也都還是已開發國家,開發中國家的婦女沒有這項選擇。」

在預防性疫苗、藥物、各種治療手段結合的防護網下,治療型疫苗或將能補足缺口,打造全方位的病毒防護網來協助人們對抗難以痊癒的疾病。

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回顧過去,劉士任提及其實他直至碩班都主要攻讀藥學領域,與免疫治療領域可以說完全沾不上邊,是在碩班畢業時偶然讀到一篇文章,講述癌症抗原與破解免疫逃脫的想法,文章描繪的願景自然一下就吸引了他的注意。作為藥學系背景出身,劉士任很明白癌症治療藥物可能帶來的強大副作用及對患者身體造成的傷害,而這些問題數十年來都並未獲得解決,操縱自己的免疫系統來達到抗癌目的的想法提起他的興趣,也影響他隨後博班決定轉往相關方向進行研究。

「當時覺得這個主題太神奇了,想著如果未來能用免疫系統治療、靠自身免疫系統來對抗癌症,將能夠讓患者在治療過程中少受很多苦,那是一件多美好的事啊。」

研究所畢業後,劉士任短暫進入生技公司進行研究,並在當時參與了針對癌症細胞的治療型疫苗,正式踏入治療型疫苗研發的領域。至於為什麼後來選擇 HPV 病毒為研發主題,劉士任笑著表示,因為當初進入國衛院時 HPV 預防型疫苗還沒有出現,而常見的 HPV 病毒帶來的影響廣泛,除了難以控制慢性感染,更可能造成細胞癌化導致子宮頸癌,也比較容易在臨床上看到刺激免疫系統活化帶來的實際效果。

談到研究過程,劉士任表示,其實治療型疫苗的研究困難相對小,唯一問題是製程產量不足的問題可能造成成本提高,但考量到治療型並非廣泛施打,標的人群為已確定的患病族群,成本稍高應該是尚可接受的問題。

2016 年將研究技轉給廠商後,劉士任在 HPV 治療型疫苗的研究已經告一段落,但在治療型疫苗的努力上仍在持續。劉士任表示,目前團隊的研究方向是以 HPV 疫苗研究作為技術平台基礎嘗試應用到不同疾病上,針對不同慢性病毒感染開發治療型疫苗。

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儘管台灣研究環境不如國外完善,市場規模小、研究最終推到臨床的難度也高,但劉士任認為,這些努力還是相當有意義,而且作研究也帶給他許多樂趣。「人生難得能找到有興趣的主題來做,從碩班那篇文章埋下種子,動物實驗到臨床實驗再到生產路途相當漫長,只能說有時作事得遇到契機,在天時地利人和下才能更進一步。」

當然,HPV 治療型疫苗能夠帶來的效果還無法預知,劉士任以肺炎鏈球菌疫苗為例,指當初疫苗涵蓋了主要的 13 型,後續普及後反而造成其他型別成為主流,在HPV的感染是否也會產生,致癌主流型別的改變,一切都還需留待更大規模研究才會知道,但考量到子宮頸癌有近 98% 均與 HPV 感染相關,在預防加治療的防護網展開下,也許有一天,WHO 消除子宮頸癌的願景也並非不可能之事。

在微小努力的累積下,人類對抗癌症的進展或終將往前邁進。

參考文獻

文章難易度
科技大觀園_96
82 篇文章 ・ 1124 位粉絲
為妥善保存多年來此類科普活動產出的成果,並使一般大眾能透過網際網路分享科普資源,科技部於2007年完成「科技大觀園」科普網站的建置,並於2008年1月正式上線營運。 「科技大觀園」網站為一數位整合平台,累積了大量的科普影音、科技新知、科普文章、科普演講及各類科普活動訊息,期使科學能扎根於每個人的生活與文化中。

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男生也要打「子宮頸癌疫苗」?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/11/21 ・2525字 ・閱讀時間約 5 分鐘

為什麼男生也要打子宮頸癌疫苗?

你知道嗎?其實子宮頸癌疫苗應該被正名為「人類乳突病毒疫苗(HPV 疫苗)」,因為並不是只有子宮的人才要打!在過去的研究報告中,女性的子宮頸上皮細胞因感染人類乳突病毒(HPV )的高危險型別(會致癌的型別如16、18型)後,受到病毒蛋白的作用而使正常健康的子宮頸細胞會出現癌前病變,之後就有極高可能變為子宮頸癌 1,因此在這樣的認知基礎與方便宣傳下,HPV 疫苗漸漸被以「子宮頸癌疫苗」代稱,但這反而讓大眾形成「只有女性需要施打」的迷思。其實,男性也該依醫囑施打 HPV 疫苗唷!

為什麼男生也會感染 HPV?病毒感染症狀、傳播方式?

人類乳突病毒(Human Papillomavirus ,簡稱 HPV)是一種 DNA 病毒,目前已有兩百多種型別被發現,雖然被稱為「乳突」病毒,但實際上跟乳頭沒關係,千萬不要混淆了。是因為感染 HPV 病毒的病患,會造成感染部位的表皮細胞增生,在臨床病理切片下看起來像是鐘乳石般突起而有這樣的命名 3。大多數 HPV 類型會感染皮膚上皮細胞,並引起常見的皮膚疣,約有 40 種型別會感染黏膜上皮細胞。

除了上述 HPV 16、18 型會引起侵襲性子宮頸癌與其他男女生殖部位癌症外,若感染 HPV 6、11型人類乳突病毒可能會引起尖形濕疣(俗稱菜花)或其他生殖器病變,但由於致癌機率相對小,被分類為低危險型別 2, 7

依照感染部位的不同(黏膜與非黏膜部位),與感染的 HPV 類型而有不同的病徵或病變。 圖/美國疾病管制中心(CDC)

HPV 的傳染途徑主要是經由性行為的接觸傳染,極少數是經由母嬰垂直感染 (子宮內 HPV 可能是經由精液由下生殖道上升感染,或嬰兒出生時產道直接接觸感染)。在性行為過程中,病毒會透過接觸皮膚、黏膜或體液而感染。

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有時,若外部生殖器接觸帶有 HPV 的物品,也可能造成 HPV 感染。根據統計資料,不論男女生,每個人一生中約有 5-8 成的機會感染到 HPV。儘管大多數感染 HPV 的情況,是無症狀且可透過身體的免疫系統而自行消退,但若是持續感染的情況,則會發展為肛門生殖器疣、癌前病變以及子宮頸癌、肛門生殖器癌或頭頸部位癌症。因此,如果是伴侶的性經驗較複雜、自身有長期免疫力低落等情況,都可能增加 HPV 的感染風險。

最新研究指出,全球三分之一的男性感染 HPV

過去許多有關 HPV 的研究,皆主要探討「如何預防女性因感染 HPV 而罹患子宮頸癌」,但 2023 年 9 月國際頂尖期刊 Lancet 系列的 Lancet Global Health 中發表的論文帶來了新的視角。

研究團隊回顧 1995 年到至 2022 年間發表的 65 份研究報告中,評估一般男性族群生殖器 HPV 感染的盛行率,發現在 15 歲以上的男性中,每3名就有1名感染至少一種 HPV 類型,每 5 名就有 1 名感染一種或多種高致癌型別的 HPV,導致男性罹患生殖器疣以及口腔癌、陰莖癌和肛門癌等疾病。研究團隊認為不管是在哪個年齡層的男性,又或特別是性行為較活躍的男性,其生殖器官就是「 HPV 病毒重要的儲存庫」4

世界衛生組織(WHO)也針對研究內容表示:「男性生殖器 HPV 感染盛行率的全球研究證實了 HPV 感染的廣泛性。高危險 HPV 類型的感染可導致男性頭頸部位的癌症(如口腔癌、口咽癌)、陰莖癌和肛門癌。我們必須繼續尋找機會預防 HPV 感染,並降低男性和女性 HPV 相關疾病的發生率 5。」

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另外,根據台灣2020癌症登記資料中,頭頸癌是台灣男性發生率第3名的癌症,而在頭頸癌中的口咽癌,被發現有 30% 是與 HPV 感染相關 6。從這樣的數據資料來看,若要全面性預防 HPV,更需要兩性一起施打疫苗。

男性也會感染 HPV 病毒。圖/wikimedia

全球跟進,台灣不可置身事外。世界男性的施打情況為何?

全世界已有 126 個國家將 HPV 疫苗納入國家疫苗接種計畫,其中已有 58 個國家提供男女共同施打 HPV 疫苗,其中包括美國、英國、德國、澳洲等國家。以美國為例,從 2019 年統計的 HPV 疫苗覆蓋率來看,男性中約有 69.8% 的人至少接種過 1 劑 HPV 疫苗 7

反觀台灣目前只提供國中「女生」公費接種 HPV 疫苗,雖然已經有地方政府自行編列預算讓轄區內國中「男生」同樣享有公費接種疫苗服務,但以台灣現階段的公衛政策而言,還是將 HPV 疫苗接種的主要目標放在 9 至 14 歲、未開始有性行為的女生上,不只未跟上國際趨勢,兩性健康平權也尚有努力空間。

HPV 疫苗種類及補助

國內目前提供三種為食品藥物管理署核准的 HPV 疫苗,不論施打哪一種疫苗,皆可預防最重要的第 16 型及第 18 型所引起的高致癌風險,保護力約 8 年,分別為下列種類 9, 10

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種類保蓓 Cervarix(二價)嘉喜 Gardasil 4(四價)嘉喜 Gardasil 9(九價)
適用對象9-14 歲女性 (2 劑)
15 歲以上女性 (3 劑)
9-13 歲女性 (2劑)
14-45 歲女性 (3劑)
9-26 歲男性 (3劑)
9-14 歲男女性 (2 劑)
15-45 歲男女性 (3 劑)
預防型別16、18 型6、11、16、18 型6、11、16、18、31、33、45、52、58 型
價位每劑疫苗市價約 3000-7000 元
*補助:國民健康署自 107 年 12 月底開始,全面推動國中女生免費接種 HPV 疫苗服務。
表格資料來源:台北市政府衛生局、衛福部健康署

參考資料

  1. https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=1799#list0 國民健康署
  2. https://www.commonhealth.com.tw/article/82881 康健網站
  3. https://www.syh.mohw.gov.tw/?aid=626&pid=112&page_name=detail&iid=384 新營醫院
  4. https://www.who.int/news/item/01-09-2023-one-in-three-men-worldwide-are-infected-with-genital-human-papillomavirus WHO文章
  5. https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(23)00305-4/fulltext Lancet Global Health期刊論文
  6. https://www.cna.com.tw/news/ahel/202309280241.aspx 新聞
  7. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hpv.html 美國CDC
  8. https://www.who.int/news/item/20-12-2022-WHO-updates-recommendations-on-HPV-vaccination-schedule WHO指引
  9. https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=1752&pid=11889 國民健康署
  10. https://health.gov.taipei/cp.aspx?n=239A1E89D0295C00&s=437A8C567509EB04 台北市政府衛生局
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腸病毒不可輕忽!孩童是重症高危險群,該如何保護家中孩童?疫苗真的有用嗎?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/09/13 ・4305字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託,泛科學企劃執行。

2023 年,截至 7 月 8 日,感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例,而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱,也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議,幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童,經醫師診斷為腸病毒感染時,班上應停課7天」,對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」? 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效?而目前的研究現況是什麼?

腸病毒到底是什麼?

我們經常聽到的「腸病毒」,其實並非特定指向某一種病毒,而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

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這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科(Picornaviridae)「腸病毒屬」(Enterovirus)之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬,主要因為它們有許多共同的特性,包括在宿主體內的傳播方式、致病方式,以及它們的結構特徵,當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒(poliovirus)克沙奇病毒,以及 68 型、71 型腸病毒

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒,或者是接觸到被病毒污染的物品,進而感染人體。一旦進入宿主體內,它們就會在腸道裡繁殖,並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼?

最常見的就是手足口病疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後,在手上腳上這些肢體末端,以及口腔容易會發炎產生水泡;而「咽峽」是位在口腔深部,這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感,容易使人胃口不好,不想吃飯。

疱疹性咽峽炎(俗稱口腔水泡)患者的咽俠。圖/wikipedia

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種?

根據衛福部的腸病毒監測週報,實驗室監測顯示,社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型(EV71)為主,EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型,其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型,而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

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透射電子顯微鏡(TEM)下的腸病毒 A71 型病毒顆粒。圖/wikipedia

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了?再補充一句,目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型(頭腦爆炸)

總之,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀,但特別值得注意的是,雖然被稱為「腸病毒」,但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上,這些病毒可以影響到身體的許多部位,尤其在受感染的孩童身上,嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎,或是中樞神經系統被攻擊,而產生腦炎,或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒,曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情,當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

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在腸病毒 71 型重症個案患者中,大多數年齡小於 5 歲,特別是 3 歲以下的孩童,臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫,甚至會產生不可逆的後遺症,像是類似小兒麻痺的神經症狀,造成肢體無力或萎縮的症狀;或是腦脊髓炎,中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題,造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症,腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究,雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童,在腸病毒發病率相比較低,但重症風險高出 5 倍以上,死亡風險也高出 25 倍以上,整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長,真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒?

首先,我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高,當病毒離開人體後,通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天,而且使用酒精消毒,也不容易使腸病毒失去活性,必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔,才能除去附著在物體表面的病毒,讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外,就學齡階段的孩童,在幼兒園或是學校內互相接觸,就很容易傳播病毒;再加上上述提到,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺,家長也就比較容易成為感染源,這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

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維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。圖/envatoelements

不過除此之外,「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染,降低腸病毒造成重症的風險,,這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗,這三支疫苗都完成了三期人體試驗,並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢?我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了!而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前,我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標,當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組,透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑,並且在腸病毒流行的真實世界中,觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會,藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」,這裡面指出,在疫情緊急的時候,考量到公共衛生以及社會經濟的負擔,可採用我國新藥查驗登記加速核准機制,以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血,看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

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若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗,在疫苗標示上,必須加註「本品係以加速核准機制審查上市,尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」,以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎?保護效果如何呢?

要評估好不好,得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要?

除了要有效降低感染風險,可減少重症甚至死亡的保護力,也要對施打者有良好的安全性,畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性,一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高,另一個就是腸病毒有許多的基因亞型,

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我們需要驗證這支疫苗,除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外,再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定,因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗,是否能符合這些需求呢?

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗!

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發,是由國家衛生研究院(NHRI)在 2010 年完成一期臨床試驗後,在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發,並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗,並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet(刺胳針),而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年(2023) 四月,高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果!

首先就安全性來說,高端腸病毒 71 型疫苗,其常見副作用與一般不活化疫苗類似,如:注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等,並且在臨床試驗中,施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異,這也表示這支疫苗具有良好的安全性

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而關於疫苗的保護力,高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年,在施打疫苗的組別中無人感染!經統計模型推估,疫苗保護力有 96.8%,同時,施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4,證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染,而且可以證明,雖然只用 B4 基因亞型病毒製作,但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

高端的腸病毒 71 型疫苗對台灣、東南亞、中國流行之不同病毒亞型(B5、C4)具交叉保護力。圖/高端疫苗

疫苗打完後到底可以持續多久?要打幾劑疫苗才有用?

根據流行病學的統計,台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型,因此在疫苗施打的設計上,腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣:在較小年齡層(也就是兩歲以下的族群)設計了追加劑,也就是在一年之後額外施打一劑,可以有效延長抗體持續時間,幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外,高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤,結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗,到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後,高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外,更是在東南亞跨國進行,也表示高端的腸病毒 71 型疫苗,可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後,我們常常會攜家帶眷出國遊玩,當然就會接觸不同的亞型病毒,而且不同病毒也會進入台灣,因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下,目前國產的兩家疫苗中,安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證,並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗,則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。

施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。圖/envatoelements
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出國旅遊留意「腦膜炎雙球菌疾病」,進展快速、致死率高,接種疫苗提升保護力
careonline_96
・2023/08/29 ・2426字 ・閱讀時間約 5 分鐘

如果有出國旅遊的計畫,記得和醫師討論是否需要接種腦膜炎雙球菌疾病疫苗。淡水馬偕紀念醫院醫務部暨社區醫學中心主任詹欣隆醫師指出,世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例發生,遠離疾病最好要預作準備。

「曾經遇過一位青少年和家人到中國旅遊,幾天後開始發燒、頭痛。原本以為是感冒,但狀況快速惡化,出現噁心、嘔吐、頸部僵硬等症狀,最後確診為腦膜炎雙球菌疾病。腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,可能快速進展成敗血症,死亡率可能高達 40%[1],相當危險。」詹欣隆醫師說,「幸好在接受適當抗生素治療後,狀況才穩定下來,算是撿回一條命。」

腦膜炎雙球菌疾病主要是由腦膜炎雙球菌所引起,詹欣隆醫師指出,腦膜炎雙球菌屬於革蘭氏陰性雙球菌,能夠存在人體的鼻腔、咽部。帶菌者可能沒有症狀,但是已具有傳染力,能夠經由飛沫傳染病菌。根據統計,在健康者中約有 5 至 20%[2]可能呈現鼻咽部位帶菌,也因為檢測不易,盛行率可能被嚴重低估。

腦膜炎雙球菌已經超過有二十多種血清型,其中常見的血清群為 A、B、C、W、X、Y,在台灣,80% 都是 B 型感染[3],每年大概會有數名至十數名腦膜炎雙球菌疾病的個案。詹欣隆醫師說,世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例,造成流行的血清型也不太一樣。民眾如果有出國留學或旅遊需求,建議可在出國前一個月先至旅遊醫學門診諮詢。

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腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,死亡率可高達 40%[4],且存活者中有 20% 產生相關後遺症[5][6]。世界各國都會藉由接種腦膜炎雙球菌疫苗來預防。詹欣隆醫師指出,目前流腦疫苗有兩種,有針對 A、C、W、Y 型的疫苗,也有針對 B 型的疫苗,在出國旅遊前,可至旅遊醫學門診,醫師會依照目的地,選擇合適的疫苗。

各年齡層都可能出現腦膜炎雙球菌疾病,較好發的族群包括嬰幼兒、青少年及老年等。詹欣隆醫師也提醒,免疫功能不全、補體缺乏、脾臟切除、使用免疫抑制劑的族群也有較高的罹病風險。

腦膜炎雙球菌疾病初期的症狀包括發燒、頭痛,與一般感冒症狀雷同。詹欣隆醫師說,隨著病情進展,頭痛會越來越劇烈,合併噁心、嘔吐、畏光、頸部僵直、譫妄(精神錯亂)等,身體診察會出現典型克尼格氏徵象(Kernig’s Sign)或布里金斯基徵象(Brudzinski Sign),皮膚上可能出現瘀斑,嚴重會導致休克、多重器官衰竭,致死率很高。

因為腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,若延誤就醫,可能導致死亡。存活者高達 20% 可能有神經學後遺症,如智力受損、聽力受損、癲癇等,部分病人也可能因為嚴重栓塞導致後續肢體截肢,對患者與家屬造成極大的衝擊。

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針對腦膜炎雙球菌,主要是使用抗生素治療,詹欣隆醫師表示,適時接種疫苗、及早確定診斷、及早介入治療,才能夠降低死亡率,減少嚴重後遺症的發生。

腦膜炎雙球菌疾病,預防勝於治療

因為無症狀帶菌者可能高達 20%,且具有傳染力,高風險族群務必做好預防措施。詹欣隆醫師說,接種疫苗是相當有效的預防方式,目前我國有 B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗,以及 ACWY 4 價結合型疫苗,醫師可以根據每個人的狀況,協助選擇合適的疫苗。

B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗,最遲需要在出國前一個月完成接種。

ACWY 4 價結合型疫苗需要在旅遊門診接種,由於預防接種證明書於接種 10 天後生效,民眾最遲應在出國前 10 天完成接種;若是考量抗體生成的最佳狀態,建議在出國前 2 到 4 週完成接種。

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ACWY 腦膜炎雙球菌疾病疫苗的保護力大約可維持 5 年,若是暴露於高風險環境,建議每 5 年追加 1 劑[7];B 型目前證據顯示也有超過 7.5 年的持續保護力。

除了接種疫苗之外,戴口罩、勤洗手也有助於預防透過飛沫傳染的疾病,詹欣隆醫師提醒,面對進展快速、死亡率高的腦膜炎雙球菌疾病,預防永遠勝於治療。

貼心小提醒

腦膜炎雙球菌疾病是腦膜炎雙球菌所造成的疾病,能夠經由飛沫傳染。腦膜炎雙球菌會存在人體鼻咽,帶菌者可能沒有症狀,但已具有傳染力。詹欣隆醫師再次叮嚀腦膜炎雙球菌疾病進展快速、死亡率很高,且存活者常有神經學後遺症。

腦膜炎雙球菌疾病在各個年齡層都可能發生,尤其是嬰幼兒、青少年、老年人要特別注意,如果有出國的計畫,一定要留意當地疫情,並事先做好準備,接種合適的疫苗,提升保護力!

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參考資料

  1. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  2. 111年流行性腦脊髓膜炎傳染病防治工作手冊_111年6月版
  3. Harrison OB, et al. Emerg Infect Dis 2013; 19(4): 566–573
  4. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  5. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  6. World Health Organization (WHO). Meningococcal Meningitis Fact Sheet. WHO; February 2018. Available from: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en [accessed July 2019]; 3. Viner RM, et al. Lancet Neurol 2012; 11(9): 774–83
  7. 流行性腦脊髓膜炎疫苗,衛生福利部疾病管制署

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不只預防,更要能治療!HPV疫苗的現況與前景——國衛院感疫所生物製劑廠 劉士任執行長 專訪
科技大觀園_96
・2021/08/25 ・3658字 ・閱讀時間約 7 分鐘

由於難以預防及治療,癌症一直是許多人心頭揮之不去的夢魘,只是儘管醫學尚無法完全確定多數癌症成因,仍有一些癌症已知可透過注射疫苗預防病毒感染來大幅減少罹病機率,像是在台灣好發率相當高的肝癌、子宮頸癌便同屬這種類型。

國家衛生研究院感染症與疫苗研究所劉士任博士解釋,這兩種疫苗之所以具有這種特殊性,是因為肝癌、子宮頸癌均與慢性病毒感染密切相關。以肝癌為例,目前已知台灣有近 8 成肝癌患者為慢性 B 型肝炎感染導致,而子宮頸癌更有近 9 成與人類乳突病毒(HPV)感染相關,這也是為什麼接種 B 肝、HPV 兩種預防病毒感染的疫苗同時也能大幅降低未來罹患相關癌症機會。

劉士任博士。圖/劉士任博士提供

然而就像所有疾病一樣,預防與治療手段必須並行發展才能有效圍堵疫情,除了傳統預防型疫苗和治療藥物,全新的治療型疫苗也正在發展中。

HPV 病毒與現有疫苗介紹

在談治療性疫苗之前,我們先來看看 HPV 疫苗的現況。

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與全球相同,台灣目前有二價、四價跟九價 3 種 HPV 疫苗可供選擇,三款疫苗的差距主要是在預防 HPV 型別數量上的差異,二價針對造成子宮頸癌主因的 16、18 型重點防護,四價進一步納入可能造成菜花的另外兩型 HPV 病毒,九價則納入共計 9 種型別提供更廣泛防護;儘管守備範圍略有不同,但考量到 70% 子宮頸癌均為 16、18 型演變而來,可以說不論哪一款疫苗都能有效減少子宮頸癌的發生。

HPV疫苗的分類及接種對象。資料來源:衛福部HPV疫苗仿單

當然,並非感染 HPV 就表示未來會罹患癌症。劉士任指出,絕大多數的 HPV 感染都能被人體免疫系統自動清除,但仍有非常少數的情況中潛藏的病毒逃過免疫系統,感染的細胞經過漫長時間產生癌化,讓患者在數十年後罹患相關癌症,也因此在及早預防上相當重要。

HPV 主要傳染途徑是性行為,為了提高防護效果,一般會建議在還沒有性行為前的青少年階段施打,但也並非有過性經驗後施打就全然無效。劉士任指出,HPV 有相當多型別,其中約有十幾型與致癌相關,即使已感染一種或以上,疫苗還是能協助預防其他型別感染進而減少可能罹癌機會,才會聽到甚至是性工作者也還是會鼓勵施打。

由於能有效預防子宮頸癌,HPV 疫苗過去也經常被稱為子宮頸癌疫苗,但並不表示男性就不會受 HPV 感染影響。劉士任解釋,過去實驗主要以女性為主,加上男性外生殖器癌症發病率低於女性子宮頸癌,且男性感染檢體採集、與 HPV 感染建立連結性困難,才會讓人有這種錯覺,但從研究發現女性感染多來自男性可以確定,不論男女均都有感染 HPV 風險,也並非只有女性可能因感染罹癌,男性同樣也存在感染罹癌風險,因此現在才會建議男性也及早施打減少自己與伴侶威脅。

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施打HPV疫苗可以減少伴侶雙方感染HPV的風險。圖/pexels

治療性疫苗是什麼?

談到疫苗,人們第一時間聯想到的可能是用來預防某種疾病,但許多人不知道的是,除了預防性疫苗,科學家也正在「治療性疫苗」領域中努力。

與傳統疫苗預防個體感染疾病的目的不同,治療性疫苗主要在個體受感染影響後才施打,也就是說,治療性疫苗的施打對象的是已經罹患疾病的人,目的是協助他們對抗體內現有的感染。過去數十年間,現任職於國衛院的劉士任博士便持續投入在 HPV 治療型疫苗的開發中,也曾因此獲得許多獎項,在最近採訪中,他也為我們簡單介紹了一般人較為陌生的治療性疫苗領域及國際上的開發狀況。

可能有人會好奇,治療性疫苗與常規治療藥物有何不同?劉士任解釋,常規藥物是針對疾病標的直接起作用,而治療型疫苗則是透過誘發患者自身的免疫反應來提升體內清除受感染細胞能力,作用上與傳統疫苗更為相近,由於主要利用免疫系統反應,治療性疫苗也可以算是一種免疫療法,只是因為免疫療法涵蓋甚廣,且近年來抗體藥物更加有名,為了更精準區分才會加會以此加以稱呼。

目前治療性疫苗多針對癌症、慢性病毒感染治療進行開發,因為這些患者的免疫系統難以有效對抗疾病,包含 HPV、HIV、慢性肝炎及癌症都是主要研究標的,儘管還是相當新穎的領域,但因為能涵蓋到其他治療方式所不及之處,目前全球治療性疫苗研究已相當廣泛,劉士任指出,除了已獲得美國 FDA 批准、針對癌症的 3 款治療性疫苗,美國、歐洲也都有 HPV 治療型疫苗正在臨床三期,HIV 疫苗的開發也聽聞有一些好消息傳出,而日本甚至有團隊正在針對「高血壓治療型疫苗」的奇想在進行研究。

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在預防傳染病上,疫苗接種已經取得了巨大的成功,如果能未來能同樣運用人們體內自身的免疫系統帶來治療效果,將是所有人都期盼的好事。

預防治療並行打造病毒防護網

在 HPV 預防型疫苗和定期抹片檢查的推廣下,先進國家子宮頸癌的罹病率與死亡率已逐年下降,未來 HPV 治療性疫苗的問世可能幫助這一切更往前進一步。雖然現在仍無法斷定能夠達成什麼樣的效果,但有時候生活中最微不起眼的小事往往是改變一切的關鍵。

根據世界衛生組織統計,2018 年全球約有 58 萬人罹患子宮頸癌,是女性第四大常見癌症,儘管 HPV 疫苗現在已經相當有名,但第一款 HPV 疫苗其實直到 2006 年才正式上世,許多人早已錯失施打的黃金時機,更何況並非所有人都能注射到預防性疫苗。「即使有了預防型疫苗,能夠施打的也都還是已開發國家,開發中國家的婦女沒有這項選擇。」

在預防性疫苗、藥物、各種治療手段結合的防護網下,治療型疫苗或將能補足缺口,打造全方位的病毒防護網來協助人們對抗難以痊癒的疾病。

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回顧過去,劉士任提及其實他直至碩班都主要攻讀藥學領域,與免疫治療領域可以說完全沾不上邊,是在碩班畢業時偶然讀到一篇文章,講述癌症抗原與破解免疫逃脫的想法,文章描繪的願景自然一下就吸引了他的注意。作為藥學系背景出身,劉士任很明白癌症治療藥物可能帶來的強大副作用及對患者身體造成的傷害,而這些問題數十年來都並未獲得解決,操縱自己的免疫系統來達到抗癌目的的想法提起他的興趣,也影響他隨後博班決定轉往相關方向進行研究。

「當時覺得這個主題太神奇了,想著如果未來能用免疫系統治療、靠自身免疫系統來對抗癌症,將能夠讓患者在治療過程中少受很多苦,那是一件多美好的事啊。」

研究所畢業後,劉士任短暫進入生技公司進行研究,並在當時參與了針對癌症細胞的治療型疫苗,正式踏入治療型疫苗研發的領域。至於為什麼後來選擇 HPV 病毒為研發主題,劉士任笑著表示,因為當初進入國衛院時 HPV 預防型疫苗還沒有出現,而常見的 HPV 病毒帶來的影響廣泛,除了難以控制慢性感染,更可能造成細胞癌化導致子宮頸癌,也比較容易在臨床上看到刺激免疫系統活化帶來的實際效果。

談到研究過程,劉士任表示,其實治療型疫苗的研究困難相對小,唯一問題是製程產量不足的問題可能造成成本提高,但考量到治療型並非廣泛施打,標的人群為已確定的患病族群,成本稍高應該是尚可接受的問題。

2016 年將研究技轉給廠商後,劉士任在 HPV 治療型疫苗的研究已經告一段落,但在治療型疫苗的努力上仍在持續。劉士任表示,目前團隊的研究方向是以 HPV 疫苗研究作為技術平台基礎嘗試應用到不同疾病上,針對不同慢性病毒感染開發治療型疫苗。

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儘管台灣研究環境不如國外完善,市場規模小、研究最終推到臨床的難度也高,但劉士任認為,這些努力還是相當有意義,而且作研究也帶給他許多樂趣。「人生難得能找到有興趣的主題來做,從碩班那篇文章埋下種子,動物實驗到臨床實驗再到生產路途相當漫長,只能說有時作事得遇到契機,在天時地利人和下才能更進一步。」

當然,HPV 治療型疫苗能夠帶來的效果還無法預知,劉士任以肺炎鏈球菌疫苗為例,指當初疫苗涵蓋了主要的 13 型,後續普及後反而造成其他型別成為主流,在HPV的感染是否也會產生,致癌主流型別的改變,一切都還需留待更大規模研究才會知道,但考量到子宮頸癌有近 98% 均與 HPV 感染相關,在預防加治療的防護網展開下,也許有一天,WHO 消除子宮頸癌的願景也並非不可能之事。

在微小努力的累積下,人類對抗癌症的進展或終將往前邁進。

參考文獻

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