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「抗體中和效價」是什麼?看懂高端疫苗二期試驗的眉角

miss9_96
・2021/06/18 ・4636字 ・閱讀時間約 9 分鐘

台灣眾所矚目的國產高端疫苗在 6月10日 解盲二期試驗的結果,高端發佈的新聞稿除了說明安全性,還提及了「中和抗體效價」數據。

同一日稍早,食藥署發布的國產疫苗緊急使用授權(emergency use authorization,以下簡稱 EUA)評估標準裡,也提及了相似的實驗。其中的「病毒中和抗體平均效價」是什麼呢?

食藥署公布之國產COVID-19疫苗緊急使用授權標準。From: 食藥署

哪個抗體更有效?抗體中和病毒實驗

在科學上,不能直接把人丟進充滿病毒的環境感染看看,那要怎麼知道打了疫苗有產生免疫力?

多數疫苗在二期臨床試驗階段,會用各種方法評估「抗體」辨認病毒的能力好壞 [註1]。而食藥署公布的EUA標準中,提到的「中和抗體效價」就是其中一種評估方法。

「中和抗體效價」的評估重點,在於比較中和抗體(neutralizing antibody)的能力,此抗體能辨認出特定病毒、與之結合而阻止病毒侵入細胞的抗體。就冠狀病毒而言,棘蛋白(spike protein)是結合細胞、開啟感染的鑰匙,有效之中和性抗體應能結合棘蛋白的特殊部位「細胞受體結合區域」(receptor binding domain, RBD),進而阻止病毒侵入細胞 [1]。

「中和抗體效價」實驗操作概述

因為「中和抗體效價」實驗目前尚無一定的標準,以下以AZ牛津疫苗的實驗,作為說明。實驗步驟如下:

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  1. 將受試者血清在 56°C 環境下熱處理 30 分鐘,以去除血清內補體(complement)等,避免抗體活化補體導致非實驗目地的細胞死亡。(感謝網友 張文瑋 指正)
  2. 階梯式稀釋血清,也就是在此階段會獲得多個不同濃度的血清。
  3. 在不同稀釋倍數的血清裡,混入固定濃度的冠狀病毒(此處為起源於中國武漢的原始株)。並將混合液加入 Vero E6 細胞中;對照組為染疫康復者的血清,依相同方式處理、稀釋。
  4. 持續養細胞,數天後,觀察細胞。以細胞死亡狀態評估抗體中和病毒的能力。[2]

若疫苗能有效誘發免疫力、在人體內產生高量的中和性抗體。那麼接種者的血清,即使被稀釋到極稀的濃度下,內含的抗體依舊能辨認、中和病毒,進而減少細胞死亡,因此最後的實驗結果,有效的稀釋倍率越高,則代表抗體中和力越強

「中和抗體效價」實驗解讀概述

我們以諾瓦瓦克斯(Novavax)疫苗在一/二期結果,做為說明,介紹數據判讀 [3]。

如圖1,可觀察到以 IC>99%,即中和了 99% 病毒為標準,疫苗組的平均中和效價為 3,906;即疫苗組的血清最稀的狀態是稀釋 3,906 倍,可以中和 99% 的病毒。而對照組,平均的中和效價分別是無症狀者:254;有症狀門診患者:837;住院症者:7,457。

換言之,透過接種諾瓦瓦克斯疫苗,人體無須染病即可獲得抗體,而此處中和抗體強度介於有症狀者和重症者之間。

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以抗體中和病毒實驗,評估諾瓦瓦克斯疫苗誘發抗體能力。From: 參考文獻3

不同研究中和抗體數據可以互相比較嗎?有什麼問題?

《自然醫學》(Nature Medicine)於五月刊出的研究中,利用各家疫苗的中和抗體數據,建構出預測保護力的模型。

儘管該模型開啟了用中和抗體數據、預測疫苗真實保護力的可能性。然而,在文章的最末,該團隊也再次提醒,該研究裡參考的中和抗體實驗,其步驟細節都不同,因此「標準化」中和抗體實驗是重要的 [4]。

因為雖然都叫「抗體中和病毒試驗」,但各實驗室操作細節皆不同,有可能會讓不同的數據之間無法比較。以下簡列三項:

1.病毒株的選擇

不同的變異株,對細胞的結合、感染力不同。

儘管多數疫苗的中和試驗,其病毒皆採用最原始的版本。但疫情之下病毒演化至今,已有許多棘蛋白已突變的變異株,因此各個變異株對抗體的反應也不同。

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所以未來,若要比較不同疫苗的中和試驗數據,必須要定義「病毒株」的標準 [註2]。

2.「病毒被中和」的定義與評估法

理論上,實驗要觀測「抗體中和病毒上的特定蛋白質、阻止病毒侵入細胞」。但病毒、抗體非常小,不可能直接用肉眼看見病毒被抗體黏住,因此如前面的細胞培養等都是間接評估法。而各個實驗室的評估方法,也會有差異;多數實驗室都是培養細胞 3~4 日後,計算細胞死亡後產生的斑點,算出病毒殺死細胞的效果。

而輝瑞-BNT疫苗的評估,則合成了帶螢光基因的冠狀病毒,直接量測細胞發光的亮度,即可回算出病毒侵入細胞的程度(有錢就是任性啊)[4]。以理論而言,輝瑞-BNT疫苗更接近「抗體中和病毒」試驗的原始概念。可見目前各實驗室對觀測方法和終點,並未一致。

所以未來,若要比較不同疫苗的中和試驗數據,必須要定義「中和病毒」的標準

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3.對照組康復者血清的標準化

多數抗體中和病毒試驗,都以康復者血清為對照組。從圖1可以發現,不同嚴重程度的患者,體內抗體強度也大不相同。然而,各實驗室招募的康復者,其疾病的嚴重程度,很難一致。以Novavax為例,他們同時抽取了無症狀感染者、輕症,及重症者的血清為對照組 [3];而輝瑞疫苗的康復者血清,罹病程度是中等程度 [5]。各家疫苗在此處採取的對照組,並未一致。

所以未來,若要比較不同疫苗的中和試驗數據,就必須要標準化「康復者血清」

由於各國疫情與各種政治情勢,許多後起的 COVID-19 疫苗三期臨床試驗,已越來越難展開。採用免疫橋接研究如「抗體中和病毒實驗」,以評估 COVID-19 疫苗保護力的做法,一定會越來越多,但該如何標準化獲得科學上可靠的成果,尚需科學家繼續努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

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  • 註1:評估疫苗產生免疫力的實驗相當多樣。以抗體而言,可分析和抗原結合的能力、阻止病毒(可能經人為改造後)侵入細胞的能力。以T細胞而言,可分析接種疫苗後,血液的T細胞,用抗原刺激後活化的增加比例等。
  • 註2:國產高端疫苗的二期試驗解盲後,台大醫師批評試驗未使用α變異株(B.1.1.7,英國)。但我認為,國內的審查標準必須統一,且盡可能和歐美疫苗一致、先以原始株為標準。若食藥署覺得有必要,可要求藥廠新增對變異株之研究,做為審查附件。

    無論如何,原始病毒株之中和數據有其必要性,因為目前世界衛生組織緊急許可的疫苗,都至少擁有原始株的中和數據。
Nature Medicine 的研究,利用2期的中和抗體數據,建立了似乎能預測疫苗真實保護力的數學模型。

補充說明:國產疫苗的二期試驗成果專有名詞介紹與基本解析

台灣眾所矚目的國產高端疫苗在 6月10日 解盲二期試驗的結果,高端發佈的新聞稿除了說明安全性,還提及了「中和抗體效價」數據。本文的最後,帶大家來初步解析裡頭的名詞和數據。

  • 專有名詞一:安全性

新聞稿敘述:「安全性與耐受性良好,所有受試者未出現疫苗相關嚴重不良反應」,顯示高端疫苗的安全性有基本保障。

而頭痛、疲倦、發燒等不良反應,似乎也較AZ牛津、莫德納疫苗輕微、更接近另一款蛋白質疫苗,諾瓦瓦克斯日前發布的結果,展現其優勢 [註]。

表:AZ牛津、莫德納、高端疫苗和諾瓦瓦克斯疫苗之不良反應比較

不良反應比例AZ牛津莫德納高端疫苗Novavax
注射處痛54.2 %92.0 %71.2 %51.2 %
疲倦53.1 %70.0 %36.0 %40.3 %
頭痛52.6 %64.7 %22.2 %40 %
肌肉痛44 %61.5 %27.6 %40.3 %
發燒7.9 %15.5 %0.7 %4.8 %
From: 疾病管制署高端疫苗2021/06/10新聞稿Novavax三期試驗論文
  • 專有名詞二:有效性

新聞稿敘述,高端疫苗血清陽轉率(seroconversion rate)為99.8 %,代表幾乎施打的所有人,都能產生可中和原始株病毒的抗體

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在高興之餘,我們也必須知道,世界衛生組織(WHO, World Health Organization)緊急許可的6支疫苗,2期試驗的血清陽轉率也都很高,如:Moderna 100%嬌生97%科興 94%。換言之,高度血清陽轉率證明二期試驗成功,但並不代表能預測疫苗的三期試驗保護力

  • 專有名詞三:中和抗體

中和抗體(neutralizing antibody)的能力,此抗體能辨認出特定病毒、與之結合而阻止病毒侵入細胞的抗體。就冠狀病毒而言,棘蛋白(spike protein)是結合細胞、開啟感染的鑰匙。

高端疫苗的中和抗體幾何平均效價(GMT titer)為 662,GMT倍率比值為 163倍。是指受試者血清,最大稀釋數、662 倍時,還能中和、阻止原始株病毒感染細胞;而此抗體因疫苗,在人體內增加的幅度為 163 倍。但新聞稿並未釋出實驗方法,也未提及是否有對照組(染疫康復者血清),因此該數字無法做為「好」或「不好」或「比XX牌疫苗好/差」的評論

  • 專有名詞四:免疫橋接研究

要評估疫苗的保護力,除了進行三期試驗,科學家也有討論要對疫苗引起的免疫反應進行驗證,也就是免疫橋接研究(immuno bridging study)。而「抗體中和病毒研究」會是其中一個可能的選項。

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食藥署發布的國產疫苗緊急使用授權(emergency use authorization,以下簡稱 EUA)評估標準裡,也有提及免疫橋接研究。因為隨機安慰劑的三期臨床試驗,已越來越難展開,所以COVID-19疫苗的免疫橋接研究,一定會越來越多,如:法國Valneva藥廠也在四月展開免疫橋接的三期臨床試驗,對照組也是AZ牛津疫苗。[6]

我們祝福國產疫苗能通過台灣的EUA,同時也向台灣食藥署許願,能夠更加透明、開放,釋出更多和EUA相關的資料和實驗數據、相信人民吧。

高端疫苗的二期試驗數據而言,是令人充滿喜悅的。因為COVID-19已無法根除,因此未來每人、每年可能都須接種疫苗。而在疫苗稀缺的現實下,台灣具備自製COVID-19疫苗的工業,是維護國人健康的重要政策。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.


註:高端疫苗之新聞稿,未顯示不良反應嚴重程度的比例,故尚無法直接給予「接種高端疫苗,一定比XX牌疫苗安全」的推論。

參考文獻

  1. 中央研究院Facebook粉絲專頁2021/06/12 22:20貼文
  2. Pedro M Folegatti, Katie J Ewer. et. al. (2020) Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4 見Supplementary appendix之第32頁,Marburg SARS-CoV-2 Virus neutralization段落
  3. Cheryl Keech, Gary Albert. et. al. (2020) Phase 1–2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2026920
  4. David S. Khoury et al. (2021) Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8
  5. Edward E. Walsh, Robert W. Frenck. et. al. (2020) Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2027906
  6. 蔣維倫 (2021) 落後的COVID-19疫苗難進行三期臨床試驗,該怎麼辦?科技報導
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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無敵星星並非真的無敵!關鍵在於:有沒有接種疫苗
精緻型硬漢
・2022/07/17 ・1673字 ・閱讀時間約 3 分鐘

截至 2022 年 6 月 19 日,台灣的 COVID-19 確診數已達三百三十多萬人,已快到達總人口數的 15% 。最近許多研究及報導分別提出,即使是得過了 covid-19 ,仍然不能像瑪利歐兄弟中吃了「無敵星星」一樣刀槍不入,還是會有二次感染的風險。究竟,確診後到底能不能像吃了無敵星星一樣視病毒於無物呢?

延伸閱讀:為什麼無敵星星會失效?確診BA.5 症狀可能會更嚴重?

無敵星星到底存不存在呢?圖/泛科學YOUTUBE

不同的病毒株,不同的免疫效果

確診後是否會再次確診,應該分成二個部分來討論:

  1. 確診者是否會確診相同的病毒株?
  2. 確診者是否會確診不同的病毒株?

以台灣目前盛行的 Omicron 變異株為例,確診過 Omicron 後康復的人是否會再次被 Omicron 變異株所感染?或是未來是否會再被其他新的變異株所感染?
根據 Nature 期刊在 2022 年 5 月所發表的最新研究顯示1,研究者收集了感染不同變異株(包含WA1、Delta 和 Omicron)七天後的老鼠血清,觀察這些血清中的抗體對於不同的病毒株是否有中和能力(Neutralization),研究結果顯示感染這三種病毒株的老鼠血清對各自病毒株有一定中和能力[註一](NT50 304、422、113)。

然而,感染後對不同病毒株的保護能力不同, 感染 WA1 與 Delta 的小鼠血清雖然對於非自身病毒株中和能力較弱,但仍具有一定程度的中和能力。而感染 Omicron 的小鼠血清對於不同的病毒株,則幾乎沒有中和能力(NT50<10)。
結果顯示,在沒有打疫苗的形況下,若感染 Omicron 後,未來是否能避免再度感染 Omicron 的效果其實有限,尤其面對未來可能有的新變異株,保護效果可能幾乎沒有

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沒打疫苗,感染 Omicron 後,血清的中和病毒能力。圖/作者

該研究同時收集了 10 位未打疫苗的 Omieron 確診者血清,結果與小鼠試驗類似,這些確診者的血清只對 Omicron 病毒株有良好的中和能力(NT50 1452),而對於其他不同的變異株中和能力則較低(NT50<100)。

這樣的結果顯示,如果你未打疫苗而染上 Omicron ,產生的抗體對於保護你免於其他病毒株的感染效果是非常有限的。

想要「無敵星星」?先打疫苗吧

雖然染上 Omicron 後的保護力不是這麼高,但台灣目前的疫苗接種率第一劑、第二劑與追加劑分別為 91.18% 、 82.74% 與 69.47%2 ,那如果是有打完疫苗後又被感染,是否能在提供額外的保護力呢?

該篇研究針對了打完二至三劑默德那或輝瑞疫苗後又被 Omicron 或 Delta 突破感染的人進行研究,發現打完疫苗的人又被感染後,其血清對於不同的病毒株皆有非常好的中和能力,被 Delta 或 Omicron 突破性感染的人對皆對於 WA1 有最好的中和能力 (NT50 17994 與 23308),此外,其對於 Omicron 的中和能力雖相對較低,但仍然具有良好的中和能力 (NT50 1241 與 1692),值得注意的是,這些打完疫苗後又被突破性感染的案例,其血清對不同病毒株的平均中和能力為單純打完三劑疫苗的人的十倍!

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接種二劑疫苗以上,感染 Omicron 或 Delta 後,血清的中和病毒能力。圖/作者

須注意的是,無敵星星也並非真的無敵,該研究只利用血清中和病毒的能力來闡述研究結果,而未真的進行活體保護力相關實驗,且資料量未達到大規模分析的等級。

此外,對於未來新的病毒株是否能有保護力也是未知,可以確定的是,對於未打疫苗的人與完整接種的人相比,染疫後再度染疫的風險也較大。想要染疫後能夠避免再次感染?就目前數據上來說,完成疫苗接種才是最好的方法!

註解

註一:中和能力為抗體能防止細胞免於細菌或病原體感染,提供保護力之能力。NT50 即為能中和百分之五十病毒感染的血清稀釋倍數,數值越高,代表血清即使稀釋高倍後仍能中和百分之五十的病毒。亦即可能提供較佳的保護力。

參考資料

  1. Suryawanshi, R. K.; Chen, I. P.; Ma, T.; Syed, A. M.; Brazer, N.; Saldhi, P.; Simoneau, C. R.; Ciling, A.; Khalid, M. M.; Sreekumar, B., et al. Limited cross-variant immunity from SARS-CoV-2 Omicron without vaccination. Nature 2022.
  2. 衛福部疾管署COVID-19疫苗接種統計資料
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精緻型硬漢
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對生物醫學與新藥開發充滿興趣,期待可以為相關領域有所貢獻的男子

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通過 EUA 審查的國產高端疫苗,真的安全有效嗎?——從美國FDA許可審核的三大要點分析
Tina Chen_96
・2021/08/27 ・3743字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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高端疫苗(MVC-COV1901)的緊急使用授權(EUA)由申請、審查到現在審查核可,緊急使用授權也成為大家關注的議題。此外,也有人說高端疫苗是「趕鴨子上架」,是否是有這一回事呢?要回答這個問題,我們必須從藥物許可的審核三個重點[1]:「安全性」、「有效性」、「品質」來討論。

安全性(Safety)

臨床試驗上的「安全性」,主要觀察藥物在施打後,是否會有嚴重的不良反應,以及不良反應症狀發生的比例多寡。另外,也會考量該藥物針對的疾病,是否有其他可取代藥物?

過去有許多藥物因為安全性不合格而在臨床試驗失敗。例如 1960 年在美國進行的嬰兒 RSV 疫苗試驗中,「疫苗組」造成了比「對照組」更多的住院患者,甚至在 「疫苗組」中,還出現了死亡案例 [2],1993 年試驗的 B 肝藥物 Fialuridine,15 名受試者中有 6 名產生嚴重肝毒性,且有 5 名受試者死亡 [3]。而在 2006 年,測試治療白血病的免疫療法抗體「TGN1412」的臨床試驗一期中,僅使用少於動物試驗五百分之一的劑量,就造成了 6 名受試者產生嚴重的器官衰竭 [4]

值得一提的是,有些通過試驗安全性的藥物,反而是在上市後才被發現有問題。例如曾經用於治療孕吐問題的沙利竇邁(Thalidomide),在 1960 年之後被發現會造成新生兒海豹肢症 [5]。又如糖尿病用藥 rosiglitazone(商品名 Avandia)在 1999 年通過以後,後續報告卻逐漸顯示此藥會增加心肌梗塞與心衰竭的風險 [6]

臨床試驗上的安全性主要是觀察藥物施打後是否會造成嚴重不良反應。圖/Pexels

相較於過去的臨床試驗,這次新冠疫情造成的社會經濟影響與傷亡人數皆十分巨大,而疫苗研發在這段期間,也比往常來得更快。因此,有些疫苗在開始施打後,才發現其他安全性上的問題,例如 AZ 跟嬌生在上市後,才發現有些施打者出現了血栓 Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome(TTS)反應。

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在近期的統計中,AZ 疫苗 TTS 的發生率約為百萬分之十,發生 TTS 後的總死亡率則高達 5~44% [7] [8]。另外,mRNA 疫苗也被報導出有心肌炎的風險 [9]

在疫情仍肆虐的情況下,儘管接種這些疫苗有安全性的風險,但部分國家也有相對應的「解決方案」。例如因 TTS 的症狀多發生在年輕人身上,部分國家會給年輕人在疫苗施打通知書中加上警語,或是直接改打 mRNA 疫苗。

而根據食藥署所提供的會議紀錄,高端疫苗在臨床試驗第二期中總共有近 4000 名受試者,在這些受試者中,似乎沒有發現嚴重的不良反應 [23]然而, AZ 、BNT、Moderna 不僅在第三期試驗中有數萬人進行測試,目前全世界施打這些疫苗的人口總數,已超過數億人,並有超過半年的觀察時間。相較於目前高端疫苗的受試者數量以及時間,其安全性仍應審慎評估。

有效性(Effectiveness)

藥物(疫苗)的發展目的是「治療或預防疾病的發生」,因此「有效性」(也就是常聽到的「保護力」)是必須考慮的重點。就當前各種新冠疫苗的三期數據來看, BNT 的有效性是 95% [10]、Moderna 為 94.1% [11]、AZ 為 70.4% [12]

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那麼,這些數字是怎麼跑出來的呢?假設有一個對照組與疫苗組各有 10000 名受試者(兩組人數相同)的試驗,若結果為對照組有 200 名感染者,疫苗組有 40 名,這表示在 10000 人中,原本應該會有 200 名感染者,但有 160 人因施打疫苗而避免感染,因此有 80% 的有效性。此外,「預防重症跟死亡率」也是類似的邏輯,如果對照組有 20 名重症死亡,但疫苗組只有 1 名,那就有 95% 的預防重症跟死亡率。 

目前 WHO 的疫苗有效性標準是「能夠達到預防疾病 50% 的效果」,亦即在上述的假設中,對照組有 200 名感染者,而疫苗組有 100名感染者就能達標。

有效性評估是第三期臨床試驗的重要研究內容。 但隨著各種新冠疫苗陸續獲得緊急授權,這樣的實驗設計會在試驗倫理上出現疑慮,例如:明明就有獲得許可的疫苗,卻還讓受試者施打安慰劑暴露在感染風險中。因此,一些替代試驗也開始被提出討論,像是「非劣性試驗」,或「免疫橋接試驗」。

非劣性試驗,是指將對照組的安慰劑,換成目前已經獲得許可的藥物(疫苗),來比較新藥與原有藥物的有效性,若兩組最終的感染人數沒有顯著差異,則可以說明新藥與原有藥物具有相似的保護力。目前,日本第一三共公司的疫苗第三期研究有打算採取此試驗方法 [13]

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目前 WHO 的疫苗有效性標準是能夠達到預防疾病50%的效果。圖/Pexels

而免疫橋接是指「用其他可替代指標來評估有效性」,在施打疫苗後,身體所引起的免疫作用包含產生抗體,也會引起T淋巴球的反應,這些都具有對抗病毒的效果。因此,理論上可藉由比較新疫苗與取得授權的疫苗,在人體施打後產生的抗體量等各種指標上是否有差異,來說明新疫苗的有效性。

目前認爲跟疫苗所產生保護效果相關指標包含:中和抗體的量 [14] 、 CD4 T淋巴球及 CD8 T淋巴球 [15]。不過,單用抗體似乎無法完整預測有效性,Curavac(CVnCoV)在第一期的實驗中看到很高的抗體效價[16],但實際上的有效性卻只有 47% [17].由此可知,光是抗體效價並不能完全代表有效性。

不過,未來 T 淋巴球的相關指標,可能會是免疫橋接的重要指標。目前市面上的新冠疫苗,皆是設計成對抗最原始的病毒株,而在新冠肺炎流行一年多的現在,病毒也產生了變種,這導致施打疫苗後所產生的抗體,對於變種病毒的中和效果變差。但是,T 淋巴球的功能卻沒有減弱,因此 T 淋巴球被認為在對抗變種病毒中扮演重要角色。

在衛福部公布的「COVID-19 疫苗緊急使用授權審查標準」中的「療效評估標準」提到,國產疫苗的有效性評估是使用免疫橋接來確認,將國產疫苗所產生的抗體濃度與 AZ 疫苗做比較,然此條件僅考慮中和抗體。另外,在「疫苗專家審查會議」的會議紀錄中提及,高端疫苗臨床二期試驗數據,並未包含相關 T 淋巴球及變種病毒株之相關資訊,因此疫苗有效性尚待更多驗證 [23]

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目前市面上新冠疫苗的設計是對抗最原始的病毒株。圖/Pexels

品質(Quality)

在確認有效性跟安全性後,品質也是非常重要的,必須確保藥物(疫苗)的「安定性」無虞。

「安定性」包含不同批次生產的藥物(疫苗),有效成分是否過低或超量,是否有其他物質或微生物污染之虞,以及包裝完整性 [18]。2018 年世界曾發生過多款血壓藥物因致癌物質污染而回收藥物 [19],日前嬌生疫苗銷毀 6000 萬劑,便是因為生產線交叉污染而導致。去年國內知名藥廠也曾因製程異常及產品安定性規格偏離,而需回收藥品 [20]

Novavax 疫苗在六月發表的第三期試驗,總試驗人數有 14012 人,實驗設計採 1:1 隨機分配,實驗結果說明其有效性可達 89.7% [21]。但因為必須向 FDA 展示製程的一致性,而再度延遲了向美國申請 EUA [22]

在疫苗專家審查會議的會議記錄上,可以看到高端疫苗在原料製程放大的過程中(2L-50L)出現了不一致的結果,而 高端有條件通過 EUA 的「條件」,正是要求未來逐批檢驗每一批疫苗是否合於安定性,直至能確定 50L 製程穩定 [23]

結論

根據以上三點,高端疫苗的安全性在目前臨床試驗二期中,似乎沒有出現嚴重的不良反應,但長期需要持續追蹤。有效性雖有中和抗體指標做為參考,但仍需更多證據支持,品質則為蛋白質疫苗的一大挑戰,因為高端及 Novavax 疫苗都出現了這個問題,尚須積極克服。

參考文獻

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  20. 陳偉婷. 杏輝、世達、博謙藥廠出包 食藥署列嚴重違反GMP藥商. 中央通訊社. 2020/10/4.
  21. Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, Boffito M, Browne D, Burns F, et al. Safety and Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2021.
  22. O’donnell MRaC. Novavax again delays seeking U.S. approval for COVID-19 vaccine. August 5, 2021.
  23. 新冠肺炎(COVID-19)疫苗專家審查會議會議紀錄
所有討論 6
Tina Chen_96
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雖不是天資聰慧 但勤讀不懈 潭鯉終會躍成龍 讀博變成老太婆 但我還是想透過簡單易懂的文字分享所學 讓科學不再是遙不可及的蜃影 而是貼近大家的日常生活