科學終會勝利。Science will win.
疫病一直以來，都是人類的重大威脅，疫苗尚未出現的年代，每當瘟疫來襲，人們便只能聽天由命。人類史上的第一支疫苗如何誕生？人類又是如何發現弱化病毒的方法呢？今天，就讓我們坐著時光機，回到 18、19 世紀，看看疫苗科學上最初的兩大里程碑。
駭人聽聞的天花，以及民間流傳的預防方法
天花（Smallpox）曾是屠戮人類的惡魔，它讓人發燒、劇烈背痛、嘔吐，臉和四肢出現紅疹，漸漸形成水泡、膿疱等，致死率高達三成[1]。它從第 4 世紀就開始出現在人類世界，駭人的病徵、過高的死亡率，也讓許多傳說的預防手法被記載了下來。
約 16 世紀，中國、印度出現了將天花粉末（應是患者病灶組織乾燥後的粉末）吹入一般人的鼻腔，以預防感染的敘述。而在蘇格蘭，成人會將被患者汙染的麻線纏在兒童手腕，以祈求遠離疾病[2]。從這些傳說可發現，人類可能觀察到－「感染天花且康復的人，不會再受天花侵襲」，因此將病灶組織，或被汙染的物品再接觸兒童，以期盼獲得保護力。而 18 世紀的英格蘭農民們，觀察到了更有趣的現象。
刻意接種牛痘病毒，抵抗天花病毒的侵害
牛痘病毒（vaccinia virus）是天花病毒的親戚，它們皆屬於正痘病毒屬（Orthopoxvirus）。被感染的牛，乳房會冒出膿疱；而每天接觸乳牛的擠奶工、農夫也會得到牛痘（cowpox），在手臂上出現病徵。天花相比，牛痘症狀輕微且不致命。1760 年起，開始出現牛痘病人，能躲過天花大流行的說法[2]。1774 年，英國農夫本傑明 · 傑斯蒂（Benjamin Jesty）將牛的膿疱接種在妻兒身上，而她們也在後續的天花流行中逃過一劫。可惜的是，他未做更大規模的試驗和發表。直至疫苗之父－愛德華·詹納（Edward Jenner）醫師出現。
詹納醫師可能意識到牛痘可以對抗天花，因此設計了一個有點爭議的實驗。1796 年 5 月 14 日，詹納醫師將牛痘患者膿疱，接種在 8 歲男童手臂，且在同年 7 月，用天花病人的膿疱，刻意地讓男孩感染天花（以現代人的眼光看，簡單粗暴、但有效），然而，男孩竟沒有因此染上天花。1798 年，詹納醫師整理、出版了 23 例感染牛痘（包含自然感染或接種）後，就不再被天花感染的報告（包括詹納醫師自己的小孩）[2]。從此時開始，疫苗成了人類對抗疾病最強大的武器之一。（接種疫苗的英文 “vaccination” 由詹納醫師發明，其字首 vacca 是牛 / cow 的拉丁文）
然而，幾乎同時，反對疫苗的運動也立刻興起。一張 1802 年的繪畫中看到，接種牛痘的人類，從手臂、臉上長出小牛；畫中的意象，展現出當時民眾對疫苗的恐懼。對照兩百多年後的現代，仍有許多荒謬言論反對疫苗（如：mRNA 疫苗會改變人類基因），令人不勝唏噓。
詹納醫師的牛痘疫苗是疫苗的第一個里程碑，他提供了可驗證的實驗記錄手稿，同時告訴我們，部分動物病毒侵入人體後，身體產生的免疫力也能對抗其他人類病毒。如今，我們仍使用「動物病毒」類型的疫苗。預防新生兒腸胃炎的口服輪狀病毒疫苗－「輪達停（RotaTeq, 默沙東）」，就是將牛和人類的輪狀病毒進行基因重組後的疫苗[3]。
意外發現弱化病毒的方法：減毒
疫苗科學的第 2 個里程碑由「微生物學之父」路易 · 巴斯德（Louis Pasteur）所豎立。他不僅開發了減毒疫苗（attenuated vaccines），更做出了全世界首支狂犬病疫苗，拯救了無數的人類。
十九世紀的科學界，逐漸發展出「微生物致病論」——傳染病由極小的微生物所致。因此科學家開始分離、培養，研究各種病原菌。1879 年，巴斯德偶然地發現雞霍亂（chicken cholera）的病原菌，在繼代、培養多次後，毒性會逐漸減弱。巴斯德交代助手將新鮮培養的細菌注入雞的體內，以觀察毒性變化。沒想到助手忘了老闆的交代，只用棉花蓋住菌液就度假去了。一個月後才想起這事，趕緊將乾燥了一個月的細菌打進雞隻體內；沒想到被感染的雞，只出現溫和的症狀，而且全數康復[4]。
巴斯德對這個意外非常有興趣。他用新鮮的病菌，再次感染那些已康復的雞，結果發現，那群雞仍保持健康，換言之，乾燥、降低毒性的病菌，能安全地刺激動物的免疫力。巴斯德進一步發現，讓病菌接觸空氣越久，毒性降低越明顯。巴斯德稱此過程為「減毒（attenuation）」，此詞也沿用至今，現今減毒疫苗的英文就是attenuated vaccines[4]。
比天花更兇殘的狂犬病毒
1881 年起，巴斯德轉向研究狂犬病疫苗。狂犬病是人畜共通傳染病，當人類被染病的狗抓、咬傷，就可能被傳染。狂犬病毒比天花更兇殘，它攻擊大腦和神經，患者只要呼吸，身體就會抽搐、扭曲、喉嚨痙攣、口吐白沫。而病人還會出現興奮及恐懼感，合併精神錯亂等，致死率近 100%[5, 6]。
狂犬病最早在 1271 年出現於西歐，因高死亡率又無藥可治，所以數百年來的療法都極端殘忍：用燒紅的烙鐵燒灼咬傷的部位、出現恐水症狀的病人被丟進水裡、只要四肢抽搐就截肢。無人性的療法和必死無疑的結局，使大眾對狂犬病極度恐懼[6]。
儘管巴斯德無法看到狂犬病的致病原（須等到電子顯微鏡發明後，病毒才為人所見），但他發現將染病狗的腦組織，注入兔子的大腦，再將染病兔子的腦組織，注入第 2 隻兔子。多次繼代的方式（passage），病毒的毒性會逐漸減弱（強迫病毒在異種間傳播，會造成突變，病毒毒性可能會減低）。而他再將病兔的脊髓暴露在空氣中，暴露時間越長、毒性越弱，藉此製備出毒性不同的減毒疫苗[5-7]。
巴斯德相信，治療狂犬病的方式已備齊，只要從毒性最低的疫苗開始注射，逐步、多針地提高毒性，就能慢慢提升動物或人體的免疫力，藉此殺滅高毒性的野生病毒。他以此方式進行了小規模的犬隻實驗，接種疫苗的犬隻，無一染上狂犬病。極佳的實驗結果於 1884 年 8 月公開。然而，儘管有動物實驗的支持，巴斯德仍不敢將疫苗用於人類，一再地在書信裡表示對人體試驗的遲疑。然而，一場意外迫使巴斯德下了決定。
救活 100% 致死率的狂犬病病患
1885 年 7 月 6 日，一名九歲的小男孩前來求助。原來他在兩天前被染有狂犬病的狗咬傷，男孩的家人懇求巴斯德救命。巴斯德陷入天人交戰，他沒有醫生執照，倘若疫苗失敗，不僅聲譽將毀於一旦，更會纏上永無止盡的訴訟；若不試試看，男孩幾乎肯定會因狂犬病而死。
在和兩名醫師助手討論後，巴斯德決定放手一搏，以動物實驗的劑量重新計算，在11 天內打了 13 劑巴斯德疫苗。三個月後，小男孩健康如昔，巴斯德宣布男孩已脫離狂犬病的威脅[5, 7]。他成為第一個用疫苗治療後，康復且倖存的狂犬病感染者（據手稿顯示，巴斯德在此之前曾治療兩人，一名病發死亡；另一名雖存活，但應無感染狂犬病）。
到 1986 年，巴斯德疫苗已經拯救了 350 名來自歐洲、俄羅斯、美國的病人。從此刻開始，減毒疫苗正式進入史冊，逐步發展成我們現在所使用的卡介苗（肺結核）、德國麻疹、帶狀泡疹（皮蛇）等疫苗。
系列文章
參考文獻
- 天花QA。衛生福利部疾病管制署
- Alexandra Flemming (2020) The origins of vaccination. Nature
- Angela Desmond, M.D., Ph.D., and Paul A. Offit, M.D. (2021) On the Shoulders of Giants — From Jenner’s Cowpox to mRNA Covid Vaccines. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMp2034334
- Caroline Barranco (2020) The first live attenuated vaccines. Nature
- 狂犬病介紹。衛生福利部疾病管制署
- 誰先來？：在自己身上做實驗的醫生。Dr. Lawrence K. Altman。天下文化。
- JMS Pearce (2002) Louis Pasteur and Rabies: a brief note. BMJ.
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