歐洲人克服乳糖不耐，少拉肚子就是達爾文贏家？

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜林庭葦
• 責任編輯｜田偲妤
• 美術設計｜蔡宛潔

上古中國最常見的武器是「戈」？

說到中國的兵器，你可能會想到金庸武俠小說中的倚天劍、屠龍刀。事實上，我們熟悉的劍是從歐亞草原傳入中國。早在劍成為主流兵器前，在上古中國的戰場上，廣泛使用的兵器是青銅製的「戈」。中央研究院「研之有物」專訪院內歷史語言研究所李修平助研究員，透過研究殷墟出土的「銅三角援戈」，分析這些兵器之於墓主的意義，並解開晚商社會與區域互動的謎團。

在中央研究院歷史語言研究所的研究室裡，李修平助研究員揮舞著一把仿銅戈模型，一邊講解、一邊模擬商代士兵的作戰情形。

銅戈這類青銅器是用銅、錫、鉛為主的礦物冶煉鑄造而成，跟非金屬材料做的兵器截然不同。第一，銅戈相當鋒利，就算沒有正中敵人要害也會造成大量失血，攻擊效率極高。第二，石器要花時間打磨，但銅戈只要有夠多模具，就能大規模量產。第三，石器斷了就斷了，但銅戈就算鈍掉，磨一磨就能再用；就算爛掉，也能重鎔再製。

「銅戈彰顯了商代的軍事和科技實力，你不覺得這類兵器超猛的嗎！」李修平讚嘆古人的智慧，娓娓道來自己對銅戈與青銅器著迷的原因：

青銅器的鑄造技術就像當代的半導體，是上古中國最尖端的科技！

的確，與石器、玉器或陶器相比，青銅器的製造技術更複雜，從開採礦物、冶煉金屬，乃至鎔鑄器物，整套製程都需要高超的知識體系和工藝技術。

此外，李修平更從銅戈觀察到複雜的區域互動關係。目前，學界普遍認為「戈」是中國本土發展出的兵器，源自黃河流域，並往四周流傳。而青銅鑄造則是來自歐亞草原的外來技術，傳入中國後逐漸本土化，被用來製作各式禮、兵器，也包括銅戈。

根據目前的考古發現，在被視為「晚夏時期」的二里頭文化（西元前約 1750 至 1520 年）、「早商時期」的二里岡文化（西元前約 1510 至 1300 年）就已出土少量的銅戈。到了中、晚商時期，銅戈不僅大量出現於黃河中游的小屯文化（包括「花園莊期」與「殷墟文化」，西元前約 1320 至 1050 年），更散布於上古中國境內各地。不同地區銅戈的形制變化與出土脈絡，成為考古學家研究上古中國區域互動的重要材料。

考古學家如何還原文物身世？

在殷商時期，銅戈已是中國廣為使用的兵器，一支銅戈基本上具備：青銅製的「戈頭」、固定戈頭並可手執的「柲」、柲上端的「冒」，與柲下端的「鐏」。

戈頭又可大致分為用來攻擊的「援」、支撐柲的「內」（常見的造型有直內、曲內、管銎），以及位於兩部位銜接處的「闌」（分為上闌、側闌、下闌）。

為了讓戈頭在作戰時不會從柲上脫落，會在「援」或「內」上設計稱為「穿」的孔洞，可穿繩將戈頭和柲綁在一起。後來更出現了合瓦形的「管銎」，是形狀如兩塊瓦片圍成的孔洞，可讓柲直接穿過戈頭固定。

在形態各異的銅戈中，李修平注意到一種形狀特殊、數量稀少的「銅三角援戈」。與一般銅戈相比，銅三角援戈的主要特徵為：援呈三角形、援末有長方形穿、無上下闌。

銅三角援戈不僅造型特殊，更令人矚目的是，學者對於銅三角援戈的起源意見紛陳，目前至少包括「漢中盆地說」、「中原說」、「漢水流域說」與「涇渭三角地帶說」等不同說法。這也連帶影響其背後所反映的不同區域互動關係，形成眾說紛紜的局面。

根據目前的考古證據，在距今 3000 多年前的商代，銅三角援戈已見於上古中國各地，包括今日黃河流域的河南、河北、山東、山西、陝西，與長江流域的湖北、湖南與陝西南部等地。此外，殷墟所在的河南省安陽市，則出土近 20 件銅三角援戈。

為了藉由銅三角援戈此一個案，進一步探索商代複雜的區域互動關係，李修平首先分析史語所典藏的 4 件殷墟出土銅三角援戈。當中有 2 件「直內三角援戈」和 1 件「曲內管銎三角援戈」發現於洹河以西的小屯東北地（即一般所謂的「宮殿區」）。另有 1 件「直內三角援戈」發現於洹河以東的大司空村。

研究的起點，就得先從殷墟的地理位置，與文物的出土脈絡說起。

殷墟是商代晚期的王都遺址，其歷史可追溯至距今 3000 多年前，位於今日中國河南省安陽市的洹河流域，佔地廣袤，遍布大大小小的遺址。

史語所自 1928 至 1937 年間，陸續在殷墟進行 15 次考古發掘，在當年是首次由官方學術單位，在單一遺址中，進行長時間、大規模、系統性的考古發掘工作，奠定了中國考古學往後 90 餘年的發展。

為了尋找中國最早的文字──甲骨文，經過多年調查，史語所的考古學家前往安陽市西北部的小屯村，進行田野考古工作。由於小屯村以北發現大量的夯土台基，顯示此處曾是商代晚期的宮殿和宗廟的所在地，因而稱之為「小屯宮殿區」。此外，更在小屯宮殿區的西北方、洹河以北的侯家莊以北，發現了「西北岡王陵區」。

考古學家藉由解讀出土於殷墟的甲骨文，證實了歷史文獻上殷商王朝的存在。墓葬中更找到各式青銅製的禮、兵器，與《左傳》「國之大事，在祀與戎」的記載相符。毫無疑問，在不晚於殷商時期，「祭祀」和「戰爭」就是一個國家立足的根本。

在殷墟發掘的文物，皆有賴考古學家就其出土「脈絡」，還原身世背景。

除了觀察文物本身的形制、材質、刻紋等外在特徵之外，文物出土的地層、在遺址中的位置、周圍的其他遺存等，都是協助考古學家研究古人思想行為的關鍵。

李修平舉例，一件銅器在遺址的不同地方被發掘，可能暗示它所處的不同生命週期。例如在作坊附近發掘，可能是半成品或廢料；在居住區發掘，可能是使用中的物品；在垃圾坑發掘，可能是毀棄品；在墓葬中發掘，則可能是陪葬品。

從墓葬風格推算墓主身份地位？從戈的形狀看出區域互動可能性？

史語所典藏的 4 件殷墟出土銅三角援戈，有 3 件出自墓葬、1 件出自水井。首先，李修平從墓葬所在的位置、墓室的規模、陪葬品數量，以及是否有殉葬者，推測墓主的身分，與文物對墓主的個人意義。

舉例來說，直內三角援戈 R002108、R002109 皆出自小屯宮殿區的墓葬（這兩座墓葬的年代，均埋於「小屯宮殿區」形成之前）。雖然這兩把銅戈都做工精美、鋒利依舊，但出土墓葬的「排場」卻有所落差。

R002108 出自墓葬 M232，規模頗大，不但有殉葬者，還有眾多銅、石兵器，暗示墓主的身分地位與眾不同，生前可能有指揮作戰的能力。R002109 則出自墓葬 M270，規模較小、陪葬品也少，推測墓主在當地社群大概屬低階貴族。

李修平指出，上述兩件「直內三角援戈」雖然都出自墓葬，但這兩件兵器對於它們的擁有者來說，意義可能大不相同。

對墓葬 M270 墓主來說，R002109 是他為數不多的陪葬品中相對珍貴的器物。反觀墓葬 M232 墓主，不只陪葬品豐富，胸前還放了一把比 R002108 更精美、鑲有綠松石的曲內銅戈。此外，就陪葬品放置的位置來看，M232 墓主可能重視鑲嵌綠松石銅戈，更勝於 R002108。

此外，李修平也透過分析出土脈絡，為大司空村發掘的「直內三角援戈」R015552 拼湊出不同身世。

R015552 的前鋒圓鈍、內上沒有可穿繩的孔洞，作戰時戈頭容易與握柄分離。因此，李修平推測，這把銅戈可能不是實用兵器，而是作為儀杖或有其他用途。

此外，R015552 所在的墓葬位於殷墟的「東部工業區」，該地已發現生產各式骨器、陶器的作坊，或許也鑄造銅器，而此墓葬的位置正好位於骨器作坊的範圍。

因此，墓主的身分地位和所屬社群，可能與小屯宮殿區的政治菁英較遠，而與大司空村南地的工匠社群較近。

另一方面，李修平也從造型特殊的「曲內管銎三角援戈」R002130，觀察到區域互動的可能性。

R002130 的出土地點特殊，位於小屯宮殿區北部的一處水井內。這座水井出土的考古遺存數量豐富、材質多元，包括占卜用的甲骨、銅渣（代表附近可能有鑄銅活動），以及至少 21 件青銅兵器與工具。李修平推測，這些青銅器物的擁有者可能是生活或服務於小屯宮殿區的人員。

為什麼說「曲內管銎三角援戈」反映出區域互動的可能性呢？

首先，在二里頭文化時期至小屯文化時期，中原地區（黃河中下游、今日中國河南省一帶）出土的銅戈，其援部大多呈長條形，外觀呈現三角形者相對較少。如前所述，援部呈三角形的銅戈，究竟源於何地，仍有進一步討論的空間。

此外，能插入握柄的管銎設計，是北方式青銅器的特色，殷墟雖然有出土管銎銅戈，但數量遠不及無管銎設計的銅戈。

最後，曲內設計是中原地區銅戈常見的造型，最早見於二里頭文化時期，但融合「三角形援」和「曲內」這兩種設計的銅戈卻非常罕見。

李修平認為，「曲內管銎三角援戈」展現了各地物質文化元素在晚商王都交融的現象，也體現了商代工匠勇於實驗各種創新的銅戈設計，致力打造出能讓戈頭和握柄緊密結合的完美兵器。

「研究史語所收藏的殷墟出土銅三角援戈，只是研究的起點。」李修平表示：「直到今日，殷墟的考古工作已持續進行約 100 年，不僅累積龐大的材料，更發現種類豐富的『舶來品』。此外，在上古中國境內各地，也陸續發現五花八門的外來遺存。換句話說，運用脈絡比較分析法來研究上古中國的區域互動，其實才正要起步。」

跳脫「華夏中心史觀」！區域互動有多複雜？

「區域互動」的研究看似有很多材料可做，但李修平坦言，如果單純相信眼前的證據，很可能會誤入陷阱。

舉例來說，假設 3000 年後，外星人來到地球考古，發現臺灣是全世界晶片製造廠最密集的地方，他們可能會以為臺灣是半導體的發源地，但其實真正的發源地在美國。光是當代社會的物質文化都能推敲出多種可能，要推斷 3000 年前殷墟文物背後的區域互動關係，就更加困難。

李修平進一步指出，在中國考古學的研究中，當墓葬中出土了外來遺存，經常採用較籠統的說法。例如，某地「影響」了某地，又或者兩地之間存在某種「關係」，但詳細原因無法具體說明。特別是進入了夏、商、周時期，「華夏中心史觀」成為詮釋區域互動的基本預設。

其中一個例子，就是被學界視為夏朝晚期的二里頭文化與周邊地區的關係：一般認為，二里頭的物質文化就像太陽般輻射四方，只要在周遭地區看到類似的物質文化，很可能就是受到二里頭的「影響」。

「但這樣的論述其實有待商榷。」李修平點出爭議：「只因為看到這邊出土的陶器跟二里頭的陶器類似，就能斷定它被二里頭「影響」嗎？物質文化流傳的動力，是文化？是政治？是經濟？還是偶然的巧合？又或者是其它多重、複雜的因素？」

有關區域之間的「互動關係」，其內涵充滿各種可能性，諸如交換、模仿、貿易、移民、戰爭或殖民等原因，真相並沒有那麼單純。

因此，自 2020 年接手史語所安陽工作室以來，李修平就試圖跳脫「華夏中心史觀」，將上古中國的區域互動關係進行更細緻的梳理。

然而，研究過程並不容易，因為做研究必須跟著材料走，而不是跟著既有的、主流的論述走。如果有新的材料出土，就要接受已有的認識很可能被挑戰、甚至推翻的可能性。

「現代社會都這麼複雜了，古代社會也有它複雜的一面。」李修平望著眼前正在進行的研究，僅管還有許多難題未解，卻擋不住他躍躍欲試的心情。

「新的考古材料持續出土，不斷更新我們對古代世界的認識。儘管如此，考古學家仍要竭澤而漁，盡力蒐羅所有材料，試圖在相對穩固的基礎上，還原古代社會的複雜性，並提出比較合理的解釋。這是我做研究的基本態度。」

本文由 江欣樺營養師 委託，泛科學企劃執行。

健康是無價之寶，想要有好的健康，有很多種方法，像是規律作息、持續運動或是飲食管控，但在忙碌的生活之中，要做到以上這些，並不容易。益生菌或許是另一個解方，輕巧的小包裝，便於攜帶，沒有重量，沒有負擔。別小看這些益生菌，雖然外表不起眼，卻暗藏許多健康密碼。

2012 年，國衛院實驗團隊發現腸道菌和大腦發炎、神經退化、 阿茲海默症有關，腸道菌的健康可能影響大腦和各器官健康狀況，經更多實驗後，發現腸道菌健康與益生菌的使用，跟身體器官的運作有密切關聯。

益生菌、腸道健康與身體健康的關聯性

腸道是人體最大的免疫器官，存在許多共生細菌，以及僅次於大腦的神經細胞數量，全身近一半的淋巴球也分佈在此。

淋巴球和神經元又與各器官產生相關的免疫及神經反應，像是常聽到腦－腸軸線、肺－腸軸線，都是指腸道與其他器官的連結。換句話說，腸道內的菌相，牽動的不只有腸道系統，而會透過腸道上的免疫及神經反應去影響其他器官。

腸道菌受飲食左右，像是亞洲人偏好澱粉，腸道用來分解醣類的普氏菌也較多；西方人喜好油炸物，腸道幫忙分解油脂的擬桿菌也較多。同理，補充益生菌也能改善菌相，進而影響身體健康。

益生菌？益生元？哪裡不一樣

益生菌可分為兩種：活菌、死菌，活菌能定殖在腸道，並不斷產生短鏈脂肪酸（如：乳酸、醋酸、丙酸、酪酸），能使腸道偏酸性，讓壞菌不易生存，有助於腸胃蠕動，降低腸道毒素。

死菌雖然不能像活菌一樣定殖在腸道，但有部分益生菌死掉之後所產生的代謝物，被研究證實是有幫助的，那麼這類型的死菌也可以被稱為後生元。
。腸道內存有好壞菌及伺機菌，益生菌的工作在於製造好菌、帶領伺機菌和抗衡壞菌，事實上益生菌並不會完全消滅壞菌，而是平衡好壞菌，讓菌相穩定，且適當的壞菌也有助於腸道健康。

在選購益生菌時，會發現市面上流通著許多種類，像是常見的 A 菌（嗜酸乳酸桿菌）、B 菌（比菲德氏菌）等，益生菌是以不同菌屬的開頭字母命名，不同的益生菌，就有不同的後生元，保健效果也不同。但這些菌都是指菌種，而菌種會因各廠商培育出的菌株產生差異，通常會以不同的專利名字區分（例如：TW01），效果當然也有差別。

另外還會注意到，有些產品標示「益生質／益生元」，指的是益生菌的食物，益生元常見的成分為果寡醣、半乳寡醣等，由 2～10 個單醣所構成，不易被人體分解，能提供碳源成為益生菌的養分。益生菌與益生元結合的產品稱為合生素，兩者等同於補好菌加上養好菌，可大大提升保健效果。

益生菌怎麼吃

補充益生菌能夠維持腸胃道健康、幫助排便和調節過敏體質，但也須注意食用方法，否則就功虧一簣。為了確保益生菌能發揮作用，食用時不可搭配過熱的開水，避免失去效用。

在選購益生菌時要注意！市面上常能看到各種口味的益生菌，希望透過豐富口味變化與繽紛的色彩來吸引消費者購買，但這類型的商品往往會添加大量的香料、甜味劑或者是果汁粉，但每條益生菌僅有兩公克的空間，你想吃的，是廉價添加物還是真正有幫助的好菌呢？

這類型的產品除了添加物的問題，還會養成小朋友嗜糖的習慣，糖類更是過敏的元凶之一，因此建議可以選擇有 100% 無添加認證的益生菌，來避免攝取不必要的人工添加物。基於健康考量，民眾可考慮選購含有益生元的產品。若是有服用抗生素的人，記得一定要使用益生菌恢復腸道菌相，但須與抗生素間隔 1－2 小時。

益生菌功效有哪些

常見的益生菌功效為保持腸道健康、調整過敏體質，但益生菌功效遠不僅如此。目前台灣有一株三效合一益生菌 Lactobacillus acidophilus TW01 證實可降低大腸癌風險、抗 PM2.5、活化免疫平衡。

TW01 是由創辦人——江欣樺營養師領軍耗時三年開發，研發經費高達已高達 2 千萬台幣。於 2023 年獲得國家新創獎，獲得國家肯定，也是該年度益生菌品類中唯一獲獎者。

TW01 是從國人日常飲食所延伸的靈感，根據統計，台灣人平均每年喝掉 122 杯咖啡，TW01 則是從古坑咖啡豆發酵液裡的上千株菌中，發現的唯一有效菌株，符合台灣人的飲食習慣。

TW01 進行 TH1 和 TH2 的免疫調節，降低過敏反應，還能促使免疫球蛋白 IgA 分泌，阻擋細菌對上皮細胞破壞，減少腸漏現象，跑到呼吸道的 IgA 可以對抗細菌、病毒和 PM2.5。從科學實驗來看，TW01 還能抑制大腸癌並幫助傷口修復，效果十分廣泛。

益生菌的好處非常多，小至腸道順暢，大至身體機能，江欣樺營養師表示：「吃益生菌有一個很重要的目標就是占地盤，好菌越多，就可以壓制壞菌地盤，又影響伺機菌，往好的方向走，穩固整個腸道菌相。」

益生菌的重要性在於增加好菌，持續服用。在忙碌的生活中，找到適合自己的方式，養成健康的習慣是對身體最好的保障。找到將益生菌納入日常生活的方式，並保持適當的飲食、規律的作息和適量的運動，健康相伴左右。

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本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。