科學終會勝利。Science will win.
佐劑的發現，要從一個故意把麵包屑打進馬體內、故意讓傷口化膿的科學家說起。佐劑是疫苗科學的第三個里程碑，直至今日，它仍然在許多疫苗中扮演重要的角色。
這一章，我們不只談科學的進展，也談談歷史上的悲劇。近代史上，科學知識飛速發展，政府監管如未同時進步，將導致救命的疫苗變為致命的凶器，引發重大悲劇。
偶然發現的佐劑，為老人小孩帶來大大的便利
有些人的體質，疫苗無法在他們的身體裡產生足夠的免疫力。如：
- 老年人、服用抑制免疫力藥物（如：器官移植者、自體免疫疾病者）、特殊疾病患者（如：HIV感染者/愛滋病患者），他們的T細胞老化，或受到抑制，或受到感染
- 嬰兒，他們的免疫系統尚未成熟
相較於一般人，疫苗在上述族群體內，更難激發出足夠的免疫力。因此需要一種可幫助疫苗效力的物質，也就是佐劑（adjuvant。該詞源於拉丁語 adjuvare，意為「助人為樂」）。
1924 年，法國巴斯德研究所的獸醫－加斯頓·拉蒙 (Gaston Ramon) 正將白喉、破傷風毒素注入馬匹，讓動物產生中和毒素的抗體，再收集抗體，準備治療被白喉或破傷風感染的病人。然而，某日發現，若注射的傷口化膿，馬匹反而會產生更大量的抗體。因此他開始嘗試同時注入麵包屑、木薯粉等，結果發現，能引起局部發炎的物質，也能刺激身體生成更強的抗體 [1, 2]。
純化白喉毒素，找到最有效的佐劑
而在對岸的倫敦，免疫學家亞歷山大·格蘭尼 (Alexander Glenny) 也正在做白喉毒素刺激動物產生抗體的實驗。他在純化白喉毒素時，利用硫酸鋁鹽讓毒素沉澱（因為蛋白質多帶負電，而鋁鹽帶正電且難溶於水。加入鋁鹽後，正負電吸附毒素蛋白質後，即可在底部收集乳狀沉澱物），收集後再打進天竺鼠體內 [3]。格蘭尼驚訝的發現，相較於純粹的毒素，毒素/鋁鹽乳狀物能引起更強的抗體。1932 年，鋁鹽正式成為人類疫苗的佐劑，並且沿用至今；現行二價 HPV 疫苗（保蓓 Cervarix，荷蘭葛蘭素史克）、COVID-19 疫苗（CoronaVac，中國科興。MVC-COV1901，高端疫苗）也用鋁鹽作為佐劑。
佐劑的種類、原理，以及重要性
佐劑在疫苗領域上有高度重要的地位 [3]：
- 疫苗裡增加佐劑，可協助老年人、幼兒等特定體質的族群，在接種後產生和足夠的保護力
- 搭配佐劑，可減少抗原的使用。在緊急、須快速生產疫苗的情況，降低藥廠生產抗原的產線壓力
- 部分疫苗的抗原難以刺激免疫細胞（如：蛋白質類型的疫苗），佐劑的使用可讓抗原發揮效力
而且單一佐劑系統可以搭配多種疫苗，如：美國 Novavax 公司開發的 Matrix-M™ 佐劑系統，同時應用在流感、伊波拉出血熱、新冠肺炎／COVID-19 等疫苗。而最古老的鋁鹽系統，被應用在 HPV 疫苗（預防子宮頸癌，葛蘭素史克二價「保蓓 (Cervarix)」）、新冠肺炎／COVID-19 疫苗（中國科興「CoronaVac」、台灣高端疫苗）等不同藥廠、不同疾病上。
僅管佐劑在上世紀初已被發現，但原理直到近代才比較清晰。人體的免疫系統可分為：
- 先天免疫 (innate immunity)：不針對特定病原，只要疑似入侵者就吞噬、清除。反應快速，如：巨噬細胞、嗜中性白血球。
- 後天免疫 (adaptive immunity)：只有特定病原體才會啟動。反應較慢，如：產生抗體的 B 細胞、活化其他免疫細胞的 T 細胞。產生的記憶型免疫細胞可維持多年。
雖然疫苗的目標是活化 B 和 T 細胞，但近期研究認為，先天免疫對活化 B 和 T 細胞至關重要。局部發炎吸引巨噬細胞和樹突細胞 (DC, dendritic cell) 等到達現場並活化它們，而吞噬抗原後的樹突細胞，再將抗原傳遞給 B 和 T 細胞並活化後天免疫系統 [3]。因此，鋁鹽等佐劑能引起局部發炎，吸引樹突細胞、巨噬細胞聚集，進而活化後天免疫系統，以達到疫苗產生抗體、記憶型免疫細胞的目的。
而現今的佐劑多樣，可分為三類 [2]：
- 讓局部組織發炎／受損 (Damage-associated molecular patterns-type adjuvants)，如：鋁鹽
- 模仿病原體入侵訊號 (Pathogen-associated molecular patterns-type adjuvants)，如：未甲基化的 CpG 序列 DNA
- 讓白血球更有效地捕獲疫苗 (Particulate adjuvants)：製備成奈米等級的顆粒，以利淋巴系統捕捉
儘管科學對佐劑的原理尚未完全理解，但佐劑已在 B 型肝炎、HPV（子宮頸癌相關病毒）等疫苗中，用實戰證明了它的價值。未來面對無法培養的病原體（如：C 型肝炎病毒）、無法誘導免疫力的抗原，相信都會因佐劑的加入而逐步看見曙光。無論是現在或未來，佐劑的出現，都為疫苗科學帶來無窮的潛力。
疫苗科學在研究者的努力下，進步神速，彷彿疫苗即將幫助人民遠離所有惡疾。然而，政府監管卻沒能與時並進，一昧求快的壓力下，一宗慘案在上世紀 50 年代的美國發生了…
小兒麻痺肆虐的美國，急需疫苗來控制疫情
小兒麻痺在 20 世紀中期，仍是嚴重、兇殘的傳染病。病毒 (poliovirus) 透過糞口傳染，在腸道繁殖，藉由排泄物汙染食物和水，尋找新的宿主。少數病毒會侵入神經系統、破壞運動神經元，導致永久殘疾、癱瘓，甚至死亡。光是 1952 年，美國就有近 6 萬人感染，2 萬多人殘廢、數千人死亡。
1951 年，美國科學家喬納斯·沙克 (Jonas Salk) 開始研究小兒麻痺疫苗。他採取死病毒策略，用福馬林／甲醛殺死病毒，試圖在最安全的形式下誘發免疫力。初步結果發現，沙克疫苗 (salk vaccine) 活化了抗體，且安全無虞。不幸的是，暴發的疫情、劇增的死亡人數，讓監管疫苗的政府機關，壓力越來越大 [4]。
政府釀成的悲劇——殺人疫苗，卡特事件 (Cutter incident)
1955 年 4 月 12 日，數十萬人的臨床試驗結果公佈，沙克疫苗可以阻止小兒麻痺，媒體一片歡欣鼓舞。當天下午，美國政府僅花了 2 個半小時，就許可了五家藥廠生產沙克疫苗，其中就包含出事的卡特藥廠 (Cutter Laboratories) [5]。
圖／ wikipedia
4 月 26 日，疫苗大規模施打後僅兩週，兒童接種後癱瘓的消息開始湧入。追查發現，癱瘓患者都曾接種卡特藥廠生產的疫苗。政府緊急召回該廠的疫苗，但此時已有 38 萬劑注入孩童的體內。
調查後發現，原本只能有死病毒的疫苗裡，在卡特藥廠的製造下，竟高達 12 萬劑的疫苗裡有活病毒。出問題的疫苗不僅讓孩童染病、更引爆社區大流行，4 萬人發病、近兩百人癱瘓、10 人死亡。原可阻止疫情的疫苗卻導致人民死亡，成了科學史上的大悲劇。事後調查認為，此事件的最大責任為政府監管單位。政府未依照科學組織的建議，嚴格要求藥廠遵守嚴謹的生產規範 [6, 7]。儘管該事件提升了後續保護和監管，但人類應深刻的記住，若科學屈服在政治和輿論的壓力時，悲劇就可能會引爆，人命和公信力將危在旦夕。
系列文章
參考文獻
- Alberta Di Pasquale, Scott Preiss, Fernanda Tavares Da Silva and Nathalie Garçon (2015) Vaccine Adjuvants: from 1920 to 2015 and Beyond. Vaccine.
- Ian R. Tizard (2021) Adjuvants and adjuvanticity. Vaccines for Veterinarians. DOI: 10.1016/B978-0-323-68299-2.00016-2
- Amos Matsiko (2020) Alum adjuvant discovery and potency. Nature
- The tainted polio vaccine that sickened and fatally paralyzed children in 1955. The Washington Post. 2020/04/14
- Paul A Offit (2005) The Cutter Incident, 50 Years Later. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMp048180.
- Paul-Henri Lambert (2006) A successful vaccine that missed its target. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/nm0806-879
- 美國歷史系列147：卡特疫苗事件。美國在台協會
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