科學終會勝利。Science will win.
人工蛋白質疫苗是疫苗科學的第四個里程碑。上世紀的八零年代，臺灣的政治家和科學家合作，讓小孩子們遠離了癌症，B 型肝炎疫苗的開發，不僅是疫苗科學的重大里程碑，更挽救了世世代代台灣人的健康。當年一群台灣科學家、政治家的堅持，讓 1986 年後出生的台灣囝仔，遠離肝癌。
自 18 世紀起，牛痘、狂犬病、小兒麻痺病毒等，各種病毒一個個地被做成疫苗。然而，這些疫苗的抗原，都必須「養出整顆病毒」。對於難以培養，或僅在人體內存活的病毒，要開發疫苗，仍無法可解。
而科學家也從卡特事件的悲劇了解到，面對高毒性的病毒，若使用整顆病毒做為抗原，仍有相當的風險。然而，抗體並非辨認整顆病毒，而是辨認其表面蛋白質的部分結構。換言之，若能找到可激發抗體的蛋白質，就可做為疫苗抗原，進而避免使用整顆病毒；而這項突破，發生在上世紀 80 年代的 B 型肝炎疫苗。
肝炎患者體內的標誌
讓我們把時間拉回到 1965 年，那時美國科學家巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）發現有種蛋白質十分獨特，僅在肝炎患者體內被發現，而不存在健康人體內 [1]。之後它被證實為 B 型肝炎病毒的表面蛋白，也就是 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）。
B 型肝炎病毒感染細胞後，被劫持的細胞不只產生病毒顆粒（直徑約 42 nm）外，也會產出僅由 B 型肝炎表面抗原組成、直徑約 22 nm 的蛋白質顆粒。而 B 型肝炎表面抗原不僅在分佈在病毒表面，更是病毒結合、入侵肝細胞的關鍵蛋白 [2]。換言之，若能用 B 型肝炎表面抗原作為疫苗，訓練白血球產生辨認抗原的抗體；不僅能咬住病毒，更能黏在抗原身上，阻止病毒侵入細胞；因此 B 型肝炎表面抗原可能是肝炎疫苗的最佳設計。
1968 年，布隆伯格和歐文·米爾曼（Irving Millman）為了開發 B 型肝炎疫苗，開始著手研究生產純化 HBsAg 的方法 [1]，並於七零年代逐步進入臨床試驗。然而，當時生產 HBsAg 的方式，是收集 B 肝患者的血清，經過分離、加熱、化學藥劑消毒後再製成疫苗。而在耗費大量財力、人力的臨床試驗階段，大型藥廠開始接手；法國巴斯德、美國默克藥廠分別在 1975 和 1978 年，針對成人進行臨床試驗。此時飽受 B 肝病毒摧殘的台灣，也正在關注著藥廠的試驗。
試驗的隔年，兩藥廠的疫苗都誘發出驚人的保護力（超過 80%）[3, 4]，並在 1981 年，巴斯德和默克藥廠皆獲得母國發出銷售許可，B 型肝炎疫苗成為人類史上第一支蛋白質類型疫苗 [5]。但可惜的是，儘管該技術的 B 肝疫苗在 1981 年上市，但高昂的成本（原料為病患血液，採集、純化、消毒等需大量成本，且血液來源不穩定），加上同時間爆發的愛滋病引起大眾對血液製品的恐慌，已注定此疫苗無法有良好的商業模式。
有鑑於此，構思一種全新技術，讓細胞生產出純粹、乾淨的人工蛋白，是突破的必要手段。此時，逐漸興起的重組 DNA 技術成了希望。
人類，你渴望抗原嗎？重組 DNA、人工蛋白
1973 年，人類開始學會組合兩種生物的 DNA、塞進細胞，叫它做出人工蛋白。1979 年，威廉·拉特（William Rutter）等成功地將 HBsAg 的雙股 DNA 基因，轉殖塞進大腸桿菌。三年後的 1982 年，同個團隊將 HBsAg 剪輯入酵母菌的質體，並成功地讓酵母菌分泌 HBsAg（選擇酵母菌的原因，可能是酵母菌的生產效率較大腸桿菌高，也可能是酵母菌更接近人體細胞，可進行更複雜的蛋白質修飾）。酵母菌可高產能地分泌出 HBsAg，更重要的是，從電子顯微鏡底下觀察到 HBsAg 自然地形成直徑 22 nm 的蛋白質顆粒，可誘發人體高效的免疫反應 [2]。1986 年是人類疫苗史上重要的里程碑，基因工程製造的 B 型肝炎疫苗正式上市。此類不含 DNA 或 RNA 的蛋白質類型疫苗，是疫苗發展的巨大突破。它幫助人類征服無法培養出病毒的疾病，並且不含 DNA 或 RNA 的特性，更減輕了民眾的接種疑慮。酵母菌製程的 B 型肝炎疫苗可工業化生產的特性，保護了無數的人類，讓他們免於肝炎、肝硬化，甚至肝癌的命運。
對抗「家族的詛咒」——台灣的肝炎聖戰
上個世紀，B 型肝炎在台灣狂妄地肆虐，幾乎所有人都曾被病毒感染、約 20% 終身帶有病毒。台灣的 B 肝傳染有家族群聚性，父母極易傳染給子女 [6]，一代傳給一代，B 肝→肝硬化→肝癌的詛咒纏繞家族、仿彿永無止境。
B 型肝炎是獨特的傳染病，僅在東亞、非洲諸國擁有高盛行率，主要是由帶病毒的父母傳染給嬰兒；因此若要募集高風險的嬰幼兒，進行 B 型肝炎疫苗的臨床試驗，不可能在低盛行率的歐美地區執行，僅能在台灣等國尋找願意合作的家庭。
因此當藥廠尚在進行成人的臨床試驗時（1980年），在台研究 B 型肝炎的畢思理博士（R. Palmer Beasley）團隊和默克藥廠接觸，準備在台灣進行嬰幼兒的 B 肝疫苗試驗。然而，卻遭到輿論和媒體莫大的阻礙。
當年台灣的醫藥法規不成熟，並沒有訂立臨床試驗法規，因此畢思理團隊只能在幼稚園向父母諮詢，尋求同意後對兒童施打。未料消息曝光後，媒體開始指責研究團隊拿台灣小孩當天竺鼠、為何讓洋人在台灣做試驗等，甚至衛生署也扛不住輿論、擋下了試驗用的疫苗，畢思理團隊只得暫停了計畫 [5]。
為了根絕 B 肝而四處奔走的先輩們
當時畢思理博士在台深耕已久、對台灣 B 肝有卓越貢獻（陳建仁、涂醒哲博士皆曾加入其團隊）。透過牽線，他向當時李國鼎政務委員介紹 B 肝疫苗；李國鼎認定此疫苗對台灣未來極為重要，即安排團隊再向最高決策者－孫運璿行政院院長說明。簡報之後，孫運璿大受震撼，認同對台灣之重要性。
而李國鼎亦將當時仍在 WHO（世界衛生組織）任職的許子秋挖角回來，在 1981 年接任衛生署長。許子秋熟稔疫苗政策，早在 1965 年就透過私人情誼，從日本募得 50 萬份的小兒麻痺疫苗捐贈給台灣民眾（另一趣聞：傳聞許子秋聽到女兒正在彈《給愛麗絲》與《少女的祈禱》，因此用此兩曲做為垃圾車的音樂）。就此，B 肝疫苗在台灣政治面的障礙漸被移除 [5]。1983 年，台灣的嬰兒 B 肝疫苗臨床結果發佈在頂級醫學期刊《柳葉刀（The Lancet）》，疫苗保護效果超過九成，而無疫苗的嬰兒，幾乎全都被病毒感染 [5]。有了本土兒童的臨床結果，全面接種的政策價值更漸鮮明。
在李國鼎支持下，衛生署長許子秋等官員策劃、推動全國性新生兒的保護計畫。時任防疫處科長的許須美，和地方衛生局的科長、承辦員合作，解決在地的問題（如：發現最前線的冰箱內儲存多種藥品。為避免多次開啟、影響冷藏溫度，直接購置 B 肝疫苗專用冰箱），完成徹底的衛教和施行 [5]。時任中研院研究員周成功、榮總內科蘇益仁醫師等，透過本土科學雜誌－《科學月刊》撰寫科普文章，正反並陳、簡潔地說明 B 肝疫苗的利弊、國際標準等 [7]。鑽研肝炎多年的學者－宋瑞樓、陳定信醫師，也走出研究室，上遍臺灣大小廣播、電視節目，甚至用台語介紹 B 肝疫苗，透過淺顯易懂的語言，告訴廣大民眾為什麼新生兒要施打 B 型肝炎疫苗 [8]。
公衛政策成效有目共睹，台灣兒童肝癌不再
1984 年，計畫先向高風險孕婦的新生兒接種，在 1986 年，新生兒全面施打；1990 年起，國小一年級以前的兒童，都可以免費施打 B 型肝炎疫苗 [5, 6]。台灣兒童們逐年、計畫地接種 B 肝疫苗，冀望此世代的孩子們長大、成年後，肝癌不再威脅他們。
這場肝炎聖戰，立基於本土學者扎實的研究、歐美科學家的牽線、政治家的遠見、前線官員的落地執行力，再加上無數人的宣導，B 肝疫苗的抗癌威力，終於在十多年後的這群台灣小孩們身上，被證實了。
1997 年，推動新生兒公費接種政策後第 13 年，至高學術地位的《新英格蘭醫學期刊（The New England Journal of Medicine）》，向全球公開了台灣 B 肝疫苗的卓越成效 [9]。如下圖，歸功於宣導和第一線公衛醫療的徹底執行，1986 年的全面施打後，幾乎所有的新生兒都接種疫苗；而 1990 年後開始讓國小一年級以下幼兒免費施打的政策，也讓六歲兒童的疫苗覆蓋率快速拉高到九成以上。而 1990 年以後的六歲兒童（1984 年首批接種疫苗嬰兒，長到六歲）病毒帶原比例，也巨幅地下降。
徹底執行疫苗政策、幾近完美的覆蓋率，所帶來的首項成果，是讓台灣兒童遠離了兒童肝癌。如下圖，在 1984 年後出生的小孩，兒童肝癌幾乎被消除殆盡，因幼兒肝癌而心碎的台灣家庭也逐漸不再 [9]。
政策推動的二十多年後，成人族群也逐漸看到成效。肝癌發生率在近年開始看到下降的趨勢，而慢性肝炎、肝硬化，也漸漸地退出國人十大死因 [10]（註：各項數據下降之因，包含新療法、健康意識提升等，無法完全歸因於單一策略）。
到了今天，當年站在 B 肝疫苗風口的台灣學者、政治家們，已陸續離世。他們著眼於台灣未來，即使早知道不可能活著看見堅持的成果，依然秉持著科學和對台灣未來的熱愛，推動 B 肝疫苗。因為他們對科學的堅持，纏繞台灣家庭的 B 肝詛咒已經解開；在可見的未來裡，肝癌也許真的會因為他們的貢獻、變成罕見疾病。
系列文章
參考文獻
- Farah Huzair, Steve Sturdy (2017) Biotechnology and the transformation of vaccine innovation: The case of the hepatitis B vaccines 1968–2000. Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. https://doi.org/10.1016/j.shpsc.2017.05.004
- Mirella Bucci (2020) First recombinant DNA vaccine for HBV. Nature
- P. Maupas, P. Coursaget, A. Goudeau, J. Drucker, P. Bagros (1976) Immunisation against hepatitis B in man. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(76)93023-3
- Wolf Szmuness, M.D., Cladd E. Stevens, M.D., Edward J. Harley, M.S., Edith A. Zang, Ph.D., William R. Oleszko, Ph.D., Daniel C. William, M.D., Richard Sadovsky, M.D., John M. Morrison, and Aaron Kellner, M.D. (1980) Hepatitis B Vaccine — Demonstration of Efficacy in a Controlled Clinical Trial in a High-Risk Population in the United States. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJM198010093031501
- 楊玉齡, 羅時成 (1999) 肝炎聖戰：台灣公共衛生史上的大勝利。天下文化
- 許須美 (1998) 台灣B型肝炎疫苗史。疫情報導
- 《科學月刊》第135期，台灣地區的肝炎及肝癌。第136期，對肝炎疫苗的幾點看法、乙型肝炎疫苗問題面面觀、世界衛生組織對乙型肝炎疫苗製作標準的建議
- 中央研究院院士陳定信專訪。衛福季刊。2018/12
- Mei-Hwei Chang, M.D., Chien-Jen Chen, Sc.D., Mei-Shu Lai, M.D., Hsu-Mei Hsu, M.P.H., Tzee-Chung Wu, M.D., Man-Shan Kong, M.D., Der-Cherng Liang, M.D., Wen-Yi Shau, M.D., and Ding-Shinn Chen, M.D. for the Taiwan Childhood Hepatoma Study Group (1997) Universal Hepatitis B Vaccination in Taiwan and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Children. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJM199706263362602
- Chun-Jen Liu and Pei-Jer Chen (2020) Elimination of Hepatitis B in Highly Endemic Settings: Lessons Learned in Taiwan and Challenges Ahead. Viruses. https://doi.org/10.3390/v12080815
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