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【Gene思書齋】生物與非生物之間-生命是最精彩的推理小說

Gene Ng_96
・2012/09/11 ・700字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 528 ・七年級

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生命是最精彩的推理小說

生物と無生物のあいだ

《生命是最精彩的推理小說:一個生物學家眼中的奇妙世界》(生物と無生物のあいだ)是一本對生命科學研究(具體來說是對細胞分子生物學和生物化學)有興趣的高中生、大學生和研究生都適合閱讀的科普書。

在《生命是最精彩的推理小說》裡, 日本青山學院大學教授福岡伸一,用半自傳的方式同時勾勒出分子生物學研究和生命的分子現象,對生命科學的門外漢來說,可以吸收一些分子生物學的知識;對有 心想要就讀生命科學(尤其是分子生物學)方面的高中生,可以稍微看看是否真的對分子生物學感興趣;對想要唸研究所的學生,可以稍微看看生命科學研究是怎麼 一回事。

《生命是最精彩的推理小說》的日文原文書名『生物と無生物のあいだ』是「生物與非生物之間」的意思。可能編輯跟我一樣看太多日本推理小說,就把書名改成《生命是最精彩的推理小說》,不過並不失原味,因為作者在《生命是最精彩的推理小說》一 書中,的確作了一些推理,他在大師如雲的美國洛克斐勒大學,對著野口英世(1876-1928)的塑像思考日本人和美國學術界對他的科學貢獻觀感的矛盾; 然後從華生(James D. Watson,1928-)和克里克(Francis Crick,1916 – 2004)的DNA的雙重螺旋、物理學大師薛丁格(Erwin Schrödinger,1887-1961)的《生命是什麼》(What Is Life?)、舍恩海默(Rudolph Schoenheimer,1898 – 1941)的「動態的平衡狀態」來推理生命現象的分子本質;然後用在洛克斐勒大學及哈佛大學醫學院當博士後研究員的經歷,述說生命科學實驗室沒日沒夜的生活,還有用實驗推理GP2分子的功能之過程。

 

閱讀全文:

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生物與非生物之間-生命是最精彩的推理小說

文章難易度
Gene Ng_96
295 篇文章 ・ 30 位粉絲
來自馬來西亞,畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班,以及美國加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)遺傳學博士班,從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員,現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所,從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」(Sciscape.org)總編輯,現任台大科教中心CASE特約寫手Readmoo部落格【GENE思書軒】關鍵評論網專欄作家;個人部落格:The Sky of Gene;臉書粉絲頁:GENE思書齋

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

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人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

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喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

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帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

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然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

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帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

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首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

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這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

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到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
193 篇文章 ・ 1026 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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「科學家也需要 Art!」持續破解果蠅大腦神經迴路的李奇鴻
研之有物│中央研究院_96
・2022/04/11 ・6084字 ・閱讀時間約 12 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/歐宇甜、黃曉君、簡克志
  • 美術設計/林洵安、蔡宛潔

神經科學與視覺

我們怎麼「看到」顏色,「察覺」東西在動?大腦如何產生視覺?中央研究院「研之有物」專訪院內細胞與個體生物學研究所所長李奇鴻,他是國際知名的神經科學家,過去長期在美國國家衛生院(National Institutes of Health)做研究,2018 年回到中研院貢獻自己所學。李奇鴻的實驗室主要是以果蠅視覺系統為模型,研究神經元如何在發育過程形成複雜的突觸連結,以及神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。

李奇鴻是國際知名的神經科學家,研究神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。圖/研之有物

技術帶動神經科學研究

神經系統如何運作?這對以前的科學家來說是黑盒子。由於大腦發生錯誤或出問題時,會直接表現在外在行為上,早期科學家想了解人腦運作機制,只能透過腦部哪裡受傷壞掉或中風等,知道腦部的大概功能區域,但沒辦法進入細胞層次。

「在生物學的發展上,除了需要有智慧的思考,其他都要靠技術去推動。你可能想到一個有趣的題目,但也許要 30 年後,才出現足夠的技術來解決問題。」李奇鴻舉例,從光學顯微鏡、電子顯微鏡、電生理技術、分子生物學到結構生物學發展,每個都在細胞、分子、及系統層次開啟了新的世界。

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隨著顯微技術與遺傳工程日益完備,果蠅成為現今熱門的腦科學研究對象。李奇鴻指出,「果蠅的生長速度快,相較老鼠要幾個月成熟,果蠅只要兩週。果蠅的大腦複雜程度介於人和單細胞生物中間,結構跟人高度相似,成果可應用在人身上。」

因此,近 10 幾年來是神經科學大起飛時代,科學家透過遺傳學方法控制果蠅的神經元活性、觀察行為,藉此了解哪些基因會影響大腦發育和運作,逐漸破解神經迴路的奧祕。

「我在選博士後研究時,想到底要做線蟲、老鼠、魚、果蠅或其他模式生物?最後才選果蠅。回想起來,近年剛好碰到果蠅相關技術蓬勃發展,選果蠅是很正確的決定!」李奇鴻笑道。

李奇鴻引用知名神經科學家 David Marr 的三層假說(tri‐level hypothesis),認為大腦運作有三個層次:

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  1. Computation level(運算):神經系統在做的事,如分辨顏色、觀察東西移動、辨認物體是圓是方、是蘋果或橘子等。
  2. Algorithm level(程序):神經系統的操作方式、程序怎麼做。 
  3. Implementation level(實行):神經系統如何透過神經元、神經網路來達成這個程序。

李奇鴻表示,「過去多數神經科學家都在討論 computation,再探究 algorithm,卻沒辦法解決 implementation 。現在因為具備技術,科學家終於能找出 implementation,再回推上層問題,甚至發現 algorithm 跟原本想的不一樣。」

視網膜感知系統怎麼運算?

關於神經系統的操作方式(Algorithm level),也有因為技術進步而解決爭議的案例。李奇鴻舉例,以前神經科學家在研究視覺系統感受物體運動的機制,曾出現幾種理論,HR 理論認為神經訊號是用乘法,另一派 BL 理論認為是用減法,爭議了很久。

近年科學家發現,原來視網膜感知系統的運算機制是混合的,一共三種,稱為 HR-BL 混合視覺運動偵測器。過去兩派都只對了一半。

關於視網膜感知系統的運算機制,過去 HR 理論和 BL 理論都只猜對其中一種方向(打勾處)。資料來源/Current Biology

Hassenstein-Reichardt(HR)模型:從昆蟲行為研究而來。

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  1. 當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,這個信號會被延遲(時間 τ),接著右邊的光感應神經元收到訊號,兩者的訊號會同時到達下游的神經細胞(X),訊號將會相乘,生成運動訊號。
  2. 當有非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,兩個訊號會在不同的時間到達,不會生成運動訊號。

Barlow-Levick(BL)模型:從兔子電生理研究而來。

  1. 當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,接著右邊的光感應神經元收到訊號,但它為抑制訊號且會被延遲(時間 τ),左邊的訊號會先到達下游的神經細胞,生成運動訊號。
  2. 當非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,左、右兩個光感應神經元的訊號會在相同時間到達,刺激訊號和抑制訊號互相抵銷,不會生成運動訊號。

持續分析果蠅大腦的神經迴路!

近代電腦的所有運算都能用 and、or、Xor 三個邏輯閘表達,科學家想知道,大腦裡有沒有類似但更高階的神經迴路運作方式?「從感官到行為比較容易觀察和操作,目前在視覺運動方面的神經迴路運作,我們知道的最多。」

李奇鴻近年在做昆蟲視覺與行為研究,發現昆蟲在感受顏色,如綠光和紫外光時,感光細胞的處理方式是先將紫外光跟綠光的強度做比較,把兩個光的強度相減,讓原本兩個訊號變成一個訊號,所謂的「顏色拮抗」。

「這種神經迴路能解析、比較兩個顏色強度的差異性,因為大部分在視覺上最重要的正是對比。拮抗運算模組能在一片訊號裡找出哪裡最強、其他較弱。其他感官機制也一樣,像觸摸物品時有凸出來的部分較重要,聽覺上要找出哪個聲音特別高等,讓最重要的訊號能凸顯出來。」李奇鴻補充道。

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2021 年李奇鴻的團隊首次發現果蠅視覺系統堆疊了多套拮抗運算模組,以達成顏色及空間接受域雙拮抗的效果,成果發表在《Current Biology》。這樣的神經迴路可以比較相鄰的顏色,產生色彩區間對比感。「沒這樣的功能,我們就看不出紅配綠很悲劇了!」李奇鴻笑道。

科學家們正努力鑽研果蠅大腦的神經運算迴路,希望逐步整理出基本運算模組。或許有一天,看似複雜的大腦功能,都可能用基礎的迴路來破解!

李奇鴻實驗室所發現的顏色及空間接受域雙拮抗神經迴路。R1-R6 是吸收頻率範圍較廣的光接收器(輸出刺激訊號),R7 是吸收紫外光的光接收器(輸出抑制訊號),R8 是吸收綠光或藍光的光接收器(輸出刺激訊號)。從 R1-R8 接收光,輸出到神經細胞 Dm8 之後,會形成顏色拮抗效果。此外,相鄰的 Dm8 之間透過特殊的氯離子通道 GluClα 中介,會產生側向抑制作用(Lateral inhibition),形成空間拮抗效果。資料來源/Current Biology

老師是怎麼走上研究大腦神經科學這條路呢?

「我滿晚才走上科學研究的道路。我對電腦有興趣、喜歡寫程式,大學上中國醫藥學院醫學系,家裡也希望我當醫生。不過在實習時,我發現自己對治療病人沒興趣,反而對問題或疾病本身更有興趣。跟幾個老師談過之後,我決定不當醫生,跑去清華大學讀生命科學,後來就到中研院。」

因為有醫學背景,一開始比較想做能立刻解決問題的研究,像是用蛋白質跟毒素的綜合體來治療癌症。但後來了解,如果沒有深刻了解致病機制、沒有鑽進基礎科學研究,很難有突破。

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後來去美國洛克斐勒大學攻讀博士,在洛克斐勒讀書期間,大家常互相交流,對我有很大的啟發。那時我在鑽研結構生物學,希望了解疾病真正的生理過程,曾解開愛滋病病毒跟人體信號傳遞有關的蛋白質結構。

博士畢業前,我接觸到神經科學,感到很有興趣,就去加州大學洛杉磯分校(UCLA)讀博士後,學神經科學裡的發育學,想了解大腦在發育過程是如何用不同分子在細胞間傳遞訊息。那時我待在很大的實驗室,老師不太管學生,要自己想辦法或跟旁邊的人學習,很多人素質都很高,學習環境很好。

之後我進入美國國家衛生院(National Institutes of Health,NIH)開始開實驗室帶自己的團隊,待了 16 年,算是真正進入神經科學領域,直到現在依然在做相關研究。

每個人的人生選擇,都被以前的經歷主導,如果沒有醫學背景,恐怕我不會去學結構生物學或走入大腦神經科學領域。

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老師在美國的研究很順利,那是什麼契機才決定回臺灣呢?回來後是否有不適應之處呢?

「我 26 歲出國,在美國也待 26 年,幾乎完全融入美國生活,實驗室運作得蠻好,連太太也是美國人。但在美國很多年後,內心出現一個很深感覺:我在臺灣待過這麼久,臺灣是我進入科學的起點,也許該回來教教臺灣的子弟。」

剛開始有些想法,曾受邀回臺演講幾次,但沒有下決心。後來出現一個重要轉捩點。中研院分子生物研究所 30 週年慶時邀我回來演講,那時有機會跟歷任所長聊天,這些所長中許多是我過去在中研院碰過的老師。聊了後感觸很深,發現每任所長都要面對分生所的成長或各種問題,每個所長都有獨到的見解和重要貢獻。

我看到分生所運作得很好,覺得非常感動, 內心想:也許我回來能效法他們,也許對中研院細胞與個體生物學研究所的發展能有一點點實質貢獻。

雖然如果待在美國國家衛生院,我也會有這樣一個機會,但還是想帶自己的子弟,把力氣用在自家子弟身上,讓自己的國家和組織進步。我想將在美國國家衛生院學到的經驗,像哪些組織可以運作、哪些不行,嘗試帶回臺灣。

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我很清楚可能碰到的問題,像科學研究會受影響,要重新花幾年時間建立實驗室,但那次契機讓我徹底下定信心。我曾跟廖俊智院長開玩笑,就算不給我錢,我大概也會回來。因為真的覺得這是一個很好的機會,自己能為中研院、為臺灣做些事。畢竟中研院也一直都像我的家!

不過,畢竟過去在美國實驗室和家裡都是講英文,只有打電話給媽媽會說臺灣話,因此, 2018 年剛回臺灣時,國語講得不太流利,臺灣話反而比較流利。

老師覺得美國的研究環境有哪些優點?希望將什麼樣的新觀念、新風氣帶進臺灣呢?

「國外最大特點是學術交流很頻繁,雖然國內也蠻頻繁,但他們交流層次更深入。也就是說,我跟參與的老師交流之後,常能改變想法、做事方法或方向,且是正向的改變。」

國外老師受邀演講,會很積極在幾小時內一直談,在一天中完全沉浸其中,不單講出自己在做的東西,也要求聽眾給予批評或建議等,彼此有深度交流,我每次參加都覺得收穫很多並產生合作可能性。

國內我的經驗是,演講結束後比較缺乏機會跟其他老師深度溝通,領完演講費就屁股拍拍坐高鐵回來。這可能是國內的慣有模式,我覺得需要改變。現在所內我也要求大家,既然花錢請老師來,一定要做深度交流,請對方給予建議。

重要的不是形式或邀到諾貝爾獎得主之類,而是在演講結束後、這個人走出我的辦公室、這些人離開後,對我做的事或做事方法,是不是有什麼實質的改變?在其他科學家交談中是否能得到啟發,改變自己的思考或做實驗方式?或聽聽別人告訴你,你還有哪些沒想到的地方?

分享,也是一種很重要的技術,在交流過程中,當我們可以把一件事講清楚,自己也會茅塞頓開,知道問題在哪。

現在所裡的計畫是把老師分成各種不同興趣小組,組內做交流或有跨組活動。其餘像寫計劃、申請經費、經營實驗室或撰寫並發表文章,這些是基本技術問題。

做任何工作,一個是基本的核心技術,如果沒有「技」就無法生存;另一個是 「藝」(Art) , 可以驅動你一直做下去。訓練人才時,除了培養技術,還要訓練 Art。

老師提到工作上需要 Art,科學家的 Art 是指哪些部分?可以說明得更詳細嗎?

「我想在科學裡面,Art 有很多面向。例如,你怎麼選擇一個問題,怎麼找切入點,如何把一個大問題拆成幾個可攻破的部分,一步步去解開,這是一種 Art。尤其在選擇問題和切入點上,要有獨特的見解或洞燭先機才能成功。」

科學家必須創造有用的知識。什麼叫有用的知識呢?就是聽到學到後,會改變你想事情的方向或做事的方法。很多東西都可以研究,只要科學方法夠嚴謹,都可以得到一些知識。但到底要選擇什麼題目呢?什麼叫做有趣的問題呢?評斷這些就是科學的 Art 。

如果說在人類前面是一個黑暗深淵,知識像光照亮我們前面的路,科學家就像站在最前面,要知道如何踏出那一步?怎麼踏出去?這是 Art。

當科學家看到一個問題、問題成形後,最重要的關鍵是如何選擇一個核心問題去解決。就像玩拼圖時,要放下去最核心、最重要的那塊拼圖。

我回到臺灣後,覺得這裡的研究環境很好,儀器不輸人家,老師很優秀。但可能我們多半只是關注自己的研究,沒有花時間認真去思考,最重要的一塊拼圖在哪裡?當我們有更深度的交流,才能找到最核心的那一塊,做出最重要的貢獻。

李奇鴻說,科學家必須創造有用的知識,也就是會改變做事和想事情方法的知識。至於要選擇創造什麼知識,需要用 Art 來判斷。圖/研之有物

老師在國外的實驗室時是如何帶領研究團隊呢?對年輕的科學家有什麼樣的期待嗎?

「在碩士、博士訓練中最重要的關鍵,是從「讀」科學變成真正「做」科學。我們攤開一本教科書,看到裡面講這個、那個,只是讀人家的科學。即使去念了原始文章,仍然是看著科學怎麼被別人做出來而已。」

自己真正做研究才知道,教科書上每一頁、每一句,背後都可能有數千篇文章支持,那時才知道自己很渺小,懂得謙虛,了解自己一生能做的有限。

所以,每次要跨出一小步,要想該怎麼跨最有效率、得到最大效果。我認為,在碩士班或博士班,最重要的就是了解這種感覺。

有些學生可能覺得,反正我很渺小,世界這麼大,即使做一輩子,即使最成功的科學家,也不過是得到教科書上面的一句話而已,我怎麼做都沒關係啊。 但我們必須帶領學生了解,這個計畫不是老師叫你做才做,而是讓學生覺得這個計畫是自己的,有前進和發展的空間,就像自己的小孩,必須負責。

以前在碩、博士班,剛開始學會技術、實驗做出結果,或能像人家一樣發表文章,會很高興,但這很短暫,真正的轉捩點是我知道有什麼事,是全世界任何人都不知道的那種驕傲,才是真的能支持很久的。我還記得在某一天做到早上五點,從實驗室走出來,知道有個東西全世界只有我知道的喜悅!

當學生曾感受這種發現真實的快樂,你不用規定他早上幾點來、晚上幾點走,他自己就有動機做。

當一個人想這東西應該是怎樣,想辦法做實驗證明出來時,那真的是一種快樂。我想,這是任何其他行業都沒辦法比較的!

學生是要培養成未來的科學家、獨當一面,應該讓他自己走。即使在你看得到的地方,也要讓他自己走出來,而且,他自己想到的,比你告訴他來的有用。

其實,我當老師最興奮時,是學生告訴我那些我不知道的事,會覺得很喜悅,學生想到我沒想到的東西,表示他們有進步,比我還厲害,這很棒!

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研之有物│中央研究院_96
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