每天起床都不想上班？抗壓性強的人，工作倦怠比例竟然更高嗎？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）感染人類兩年至今，最新局勢是一款新的 Omicron 變異株正在南非肆虐，根據初步資訊估計，它的傳染力強於前半年廣傳全球的 Delta 變異株，殺傷力則仍不清楚。它從何而來，目前有三種假說。

Omicron 現身，大量突變一次出現

SARS 二世冠狀病毒（SRAS-CoV-2），突變通常緩慢新增，少數品系卻曾在短期內累積大量突變，堪稱總加速師。其中影響最大，最有名的莫過於英國誕生的 Alpha、南非的 Beta、巴西的 Gamma，以及印度的 Delta。

世界衛生組織（WHO）以希臘字母命名一系列值得注意的病毒品系，在此之前已經用到 Mu，原本應該繼續使用 Nu，不過 WHO 直接跳過 Nu 和接下來的Xi，直接以 Omicron 命名最新款的總加速師，理由是 Xi 為常見姓氏。這只能怪 Mu 姓沒有人出人頭地，假如有成員當上中國領導人，WHO 就會替其避諱了。

原籍南非的 B.1.1.529 之所以獲得 Omicron 名號，一方面是它現蹤以後，存在感迅速增加，明顯超過同一時空下的 Delta。另一方面是它的基因組上存在許多變異，算是至今已知，改變幅度最大的變異株。

冠狀病毒以表面的 S 蛋白質（spike protein）接觸宿主細胞，之前 4 款總加速師的 S 蛋白質上都配備大量變異，有些對病毒有利。而 Omicron 出現更多突變，多處變異和之前的總加速師們重複，效果如何仍有待觀察。

躲在暗處悄悄演化？

病毒累積突變需要時間，但是所有已知樣本遺傳上都和 Omicron 差異不少，缺乏中間型號。

Omicron 從何而來？目前有三大假說：第一，它一直潛伏在被忽視的角落，最近才冒出來。第二，它是在某位長期感染的患者體內演化而成。第三，它之前跨物種感染動物，最近又跳回人類宿主。

兩年下來，我們掌握極大量的病毒定序樣本，對照之下可知，Omicron 和之前的總加速師都沒有直接關係，包括之前同樣在南非肆虐的 Beta。

Omicron 的祖先似乎能一直回溯到 2020 年的中段，而現在是 2021 年底，也就是說它的祖先在某個角落，默默地存在超過一年。

不過 Omicron 演化成如今的遺傳狀態，肯定沒有經過一年那麼久，初步估計大概不會早於 2021 年 9 月。意思是它誕生至今，只過了幾個月。

有些專家認為，南非一直是疫情嚴重的地區，累積大量定序資料，以這兒取樣定序的密度，不太可能超過一年都沒有偵測到 Omicron 的前身。由此推論，它之前是在其他地區悄悄演化，如今傳到南非才被發現。

長期感染加速突變？

然而，真的會那麼久都沒有被注意到嗎？

也有專家主張，南非新星 Omicron 的前身原本只是普通病毒（同期生可能都已經滅團），入侵某位免疫力低落的患者後，在人體內長期演化，漸漸累積新的突變，最近才脫穎而出。所以乍看之下突然獲得一大堆新突變，其餘地方卻不存在中間型號。

• 延伸閱讀：長期感染武漢肺炎，一個人體內的病毒演化生死鬥

有人指出根據過去經驗，適合在一個人體內長期感染的突變效果，時常反而不利體外傳播（例如某些肺結核桿菌），因此懷疑長期感染的論點。但是 SARS 二世冠狀病毒的狀況，未必符合其他病原體的經驗。

事實上，上述兩個假說未必互斥。處於雷達之外默默生存一年，以及最近幾個月加速演化，無疑可以是先後發生的兩件事。Omicron 有可能是在南非某處醞釀，也可能是先在別的地方誕生，後來傳播到南非才脫穎而出。

第三個假說則主張，過去一年沒有見到 Omicron 的祖先，是因為它離開人類，改為在某種動物身上傳播；動物有別於人類，又因此衍生出一系列新突變，最近才回傳給人類。幾乎不清楚感染動物的病毒品系，這才沒有發現 Omicron 的前身。

我自己認為，人體長期感染後，醞釀出新品系的機會最大，動物總加速師的可能性不高。但是目前缺乏足夠證據，足以排除或證實某個假說。

初步估算：Omicron 傳染力超過 Delta 兩倍

另一方面，目前不確定南非新星 Omicron 的傳染力如何。初步分析估計，前一段時間它在南非的 Rt（有效傳染數，一位感染者平均傳染給幾個人）超過 2，而同一脈絡下的 Delta 小於 1。倘若直接換算，南非新星的傳染力超過 Delta 兩倍。

• 延伸閱讀：台灣防疫須有長期準備

不過南非的傳染狀況，未必和其他地方一樣。Omicron 的殺傷力多強，也需要更多資訊。隨著南非新星持續入侵世界各地，恐怕不久後我們就會知道結果。

• 本文轉載自 新公民議會 《南非新星Omicron變異株從何而來？》

延伸閱讀

• 英國、南非、巴西……武漢肺炎進入總加速師新階段？
• 長期感染新冠肺炎，一個人體內的病毒演化生死鬥
• 冠狀病毒常有新突變，不過很少傳染成功
• 人類與 COVID-19 互相適應，這是場長久的「無限之戰」
• 反正都是確診，為什麼還要定序病毒基因組？
• 身心皆需有長期規劃：防疫生效多天後，確診數才會下降
• 從印度傳遍世界的Delta 變異株，傳染力為什麼比較強？

參考資料

1. Where did ‘weird’ Omicron come from?
2. Trevor Bedford 11 月 30 日推特
3. Trevor Bedford 12 月 2 日推特

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）從何而來，是重要的問題。世界衛生組織 WHO 派出特遣隊前往武漢調查，並在 2021 年 3 月底交出 300 頁的報告。

在我看來，這份報告沒有提供任何新的訊息，而且方向偏差嚴重，持續劃錯重點，竟然還獲得一些科學家的稱讚，可謂科學界的恥辱。

被調查的當事人說沒事，所以報告說沒事

導致武漢肺炎的病原體，SARS 二世冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 如何產生，WHO 報告列出 4 種可能性：

• 第一，「非常非常可能」：由動物保毒者（如蝙蝠）先傳染給中間宿主，再感染人類。

• 第二，「有可能」：由動物保毒者（如蝙蝠）直接傳染給人類。

• 第三，「可能」：被感染的動物死亡後，被冷凍保存，再傳染給接觸到的人類。

• 第四，「極端非常不可能」：從實驗室外洩。

第四項「實驗室外洩」是怎樣排除的呢？就是 WHO 調查隊訪問了武漢病毒研究所的人員，看過他們提供的資料，發現查無外洩，於是宣佈查無外洩。

第三項非常明顯是中國官方大力推銷的「冷鏈」，不過 WHO 顯然沒那個恥力背書。

我個人覺得機會最大的是第二項。WHO 調查隊認為第一項機率最高也許正確，但是根據已知資訊判斷，所謂的「中間宿主」也可能根本不存在。

也許有，也許根本沒有中間宿主

許多專家假設中間宿主存在，是因為他們認為 SARS 二世冠狀病毒的祖先以蝙蝠為天然宿主，不可能一步跳到智人，就適應得如此之好。更合理的過程是，蝙蝠先傳染給某種較為類似人類的動物，在這種動物身上發生突變，而獲得感染人類的能力。

病毒演化出感染人類的能力，是一系列試誤的過程：從無法感染人類的祖先病毒，演變為極為適應人類的 SARS 二世冠狀病毒。而公認的事實是，我們知道的 SARS 二世一開始就極為適應人類，勝過任何動物，智人就是最佳的天然宿主。

這兒所謂的「中間宿主」，就是讓病毒試誤的動物。這種「試誤的動物」能不能直接就是人類？當然可以！

SARS 二世冠狀病毒的初期演化，可以分為兩大階段。第一階段是從對人類感染能力不佳的祖先冠狀病毒，經過一系列試誤，演變成以人類為最佳宿主。第二階段才是躍上舞台，成為震撼世界的武漢肺炎。

第一階段的試誤過程，可以在武漢，也可能在任何一個地方發生，不論雲南、廣東、柬埔寨，或是武漢病毒研究所都有機會。對人類感染能力不佳的祖先冠狀病毒，可以在某個地方持續嘗試感染人類，最終累積足夠的突變，成為我們所知道的那個殺手。

如果祖先冠狀病毒直接以人類為中間宿主，完成適應人類的過程，也就等於沒有中間宿主存在，當然是怎麼找都找不到了。堅持一定要找到某種作為中間宿主的動物，是偏執的想法。

當冠狀病毒獲得人傳人的能力，成為 SARS二世以後，仍不一定會造成大流行。假如它好不容易在某個偏鄉誕生，卻沒有接觸到更大的人群，傳播也許不久後就結束了。

不幸的是，SARS二世冠狀病毒出現在人口眾多、交通發達的武漢，又加上中國官僚的掩飾卸責，此後進入第二階段，大都會成為培養病毒的溫床，向全世界散播瘟疫的源頭。

武漢的市場和病毒起源無關

公開可考的感染者紀錄，最先在 2019 年的 12 月初。引起許多關注的「武漢華南海鮮批發市場」，在瘟疫最初期出現多位病患，而且又販賣不少種動物，符合病毒跨物種從動物傳人的想像。此處卻明顯不是病毒的發源地。

最遲在 2020 年的 1 月底（中國官方獲得資料的日期更早），分析第一批患者的紀錄便可得知，市場並非最初的起源。由已知證據歸納，已知 SARS 二世冠狀病毒的共同祖先，能追溯到 2019 年 12 月的幾個月前，那時已經完成第一階段的試誤過程，準備進入第二階段。

市場只是疫情初期比較明顯，最早被公眾注意到的地點，和病毒起源沒有直接關係；它是初期的輸入端，而非輸出端。病毒在市場廣傳的同時，早已傳播到其他地方，甚至出國深造，於多處同時醞釀。

知道上述資訊超過一年後，WHO 組織的專家團卻依舊將市場列為調查重點，完全是缺乏專業，搞錯方向，浪費資源做虛工。一開始就踏上錯誤的方向，無法取得新的線索毫不意外。

總之，在 SARS二世冠狀病毒的誕生過程中，中間宿主可能存在，但是不存在的可能性沒有比較低；WHO 報告認為極可能透過中間宿主傳播，不符合現有的證據。而 WHO 列為重點的武漢市場，絕對不是起源地。

• 本文轉載自新公民議會《中間宿主和武漢市場——病毒起源的兩大迷思》

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• 發現SARS的老將，武漢封城後不覺得WARS會世界傳播
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• 武漢肺炎病毒到底從哪來？沒有陰謀論以及蛇和HIV的版本
• 讓武漢肺炎席捲人類的關鍵變異有哪些？和穿山甲有關嗎？

參考資料

• ‘Compromise’ WHO report resolves little on pandemic’s origins, but details probe’s next steps 

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。