對政府科專計畫的正確認識：回應「投資一百賠九十 經濟部科專計畫年燒142億給官方研究機構」一文

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

「發現」是看到別人所看到的，但思考著別人所沒想到的。（Discovery is seeing what everybody else has seen, and thinking what nobody else has thought.）

　

Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt——1937 年諾貝爾醫學獎

科學史上那些來自「意外」的大發現

許多謮者可能覺得科學的進展是有條有理的：每年向國科會提出研究計劃，然後按部就班地完成。但事實上科學上的許多大發現可以說大都是「意外」的：例如德國理論物理學家普朗克 (Max Planck) 謂他是靠「幸運的直覺 (lucky intuition) 」而意外地敲響了量子力學革命之鐘聲！一位名不見經傳，任教於東巴基斯坦的講師玻色 (Styendra Bose) 也以一篇 1500 字的論文糊里糊塗地意外開啟了量子統計力學之大門（見「量子統計的先鋒——波思」）！

除了上面那類「意外」外，科學上還有一種靠天幫忙的「機緣巧合幸運的意外發現」（英文稱為 serendipity ）。

例如諾貝爾 (Alfred Nobel) 炸藥之發現，有一傳說是因為儲存的硝化甘油意外泄漏，與用來包裝儲存鐵桶之板狀矽藻土混合，使他想到了試用此板狀矽藻土。經實驗後，他發現兩者相混之固體不但安全可靠（硝化甘油為液體，非常不穩定，一不小心就爆炸），而且還可保持原有之爆炸威力──這不正是他研究甚久而未能找到的「穩定炸藥」嗎（見「量子統計的誕生」）？！

醫學上這類的幸運發現更是層出不窮。例如 1889 年，為了瞭解胰臟的功能，法國兩位外科手術醫生梅倫 (Joseph von Mering) 及明考斯基 (Oskar Minkowski) 將狗的胰臟割除，發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小便。

數日後，一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來⎯⎯尤其是在狗小便過的地板處。分析狗尿及其血液後，梅倫及明考斯基很驚奇地發現裡面充滿了糖份！顯然地，胰臟具調解體內糖份的功能，它一旦受損，將導致糖尿病！就這樣，梅倫及明考斯基無意中發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源（見「胰島素與生技產業誕生的故事」）。

在「認識病毒全攻略！病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制」一文裡，筆者提到了抗生素的發現是醫學史上最重要的突破之一。但多少謮者知道英國細菌學家弗萊明 (Alexander Fleming) 是靠機緣巧合及運氣而發現第一個抗生素——盤尼西林（ penicillin，或稱「青黴素」）——嗎？

發現青黴素還把專利交給政府的辣個男人

弗萊明 (1881-1955年) 出生於蘇格蘭的洛克菲爾德 (Lochfield) 小城，七歲時父親去世。 弗萊明在當地學校接受了良好的基礎教育，13 歲時跟隨同父異母兄弟前往倫敦，十幾歲的時候就在攝政街理工學院 (Regent Street Polytechnic) 上課。在貨運公司工作了四年後，進入倫敦聖瑪麗醫院醫學院 (St. Mary′s Hospital Medical School)。

原想成為一名外科醫師；但 1906 年在疫苗治療的先驅賴特 (Almroth Wright) 爵士帶領下的研究使他確信他的未來在於細菌學的新領域。他於 1908 年獲得學位後，便留校當講師，直到 1914 年因第一次世界大戰而從軍擔任陸軍醫療隊的上尉。1918 年回到了聖瑪麗醫學院，1928 年昇等為該學院教授，1943 年當選為皇家學會會士 (fellow) ，1948 年當選為倫敦大學細菌學名譽教授，於 1944 年獲封為爵士。 

1999 年，弗萊明被《時代》雜誌評選為 20 世紀的 100 位最重要人物；2002 年，他在英國廣播公司 (BBC) 的電視民意調查中被選入為 100 個最偉大的英國人。弗萊明爵士不是因為發現了可拯救數百萬生命的抗生素而非常受人尊敬，而是他並沒有因專利成為一個很有錢的人。

相反地，他了解青黴素具有克服梅毒、壞疽、和結核病等疾病的潛力，必須將其釋放給世界，以服務更大的群眾。因此在第二次世界大戰前夕，弗萊明將專利移交給了美國和英國政府，使他們能及時大量生產青黴素，救治了那場戰爭中的許多傷員。

在「胰島素與生技產業誕生的故事」一文裡，筆者也提到了發現胰島素之加拿大多倫多大學講師班廷 (Frederick Banting) 也應可賺大錢，但卻在取得胰島素萃取的專利後，將其使用權完全免費地轉給加拿大多倫多大學！這種清高的學術研究，在今日生物研究已成為一場金錢遊戲的社會裡（見「你的基因是別人的專利？生技產業的金錢遊戲由此開啟」）已經幾乎看不到，實在讓筆者非常懷念象牙塔的學府！

粗心致培養皿發霉，竟意外發現盤尼西林

弗萊明是一位粗心的實驗室技術員，1928 年夏在研究葡萄球菌¹的某一天，他忘了將含有葡萄球菌培養物的培養皿放在培養箱中，留在實驗室工作台上就匆匆忙忙地離開實驗室去度假。命運就是這樣作弄人：那時室內的溫度及濕度均適合霉菌（mold，或譯「黴菌」）的生長；因此兩個禮拜回來後，弗萊明發現在敞開窗戶旁的培養皿因未加蓋而發霉。

一般的研究者大多會將這些被霉菌孢子污染的培養皿丟掉；但弗萊明這次卻心血來潮⋯⋯。他回憶說：

基於以前「溶菌酶」的經驗，也像許多細菌學家那樣，我應會把污染的培養皿丟掉，⋯⋯某些細菌學家也有可能（早就）注意到我（那時）看到的相似變化，⋯⋯但是在對天然產生的抗菌物質沒有任何興趣的情況下，都會順手地將培養物丟棄。⋯⋯但（這次）我沒有找個藉口丟掉受污染的培養液，相反地，我做了進一步的探討。

弗萊明細心觀察到：霉菌掉落處周圍的瓊脂凝膠 (agar gel) 被溶解和清除；他隔離霉菌並鑑定其為由「真核細胞」組成的青黴屬成員。進一步研究後他發現抑製或預防細菌生長的不是黴菌本身，而是霉菌產生的某些「黴汁 (mold juice) 」，因為產生它的霉菌為 Penicillium notatum，故將之稱為 Penicillin（盤尼西林）；中文因為是由藍綠色黴菌分離出來的黴素，故又稱為「青黴素」。

在隨後的十年中，因在分離和穩定青黴素方面遇到的困難，弗萊明只能專注於青黴素作為傷口和表面感染的局部殺菌劑。

在哈密瓜上發現大量生產青黴素的方法

因之當時弗萊明本人並沒有真正意識到他的發現有多麼重要；而醫學界也很少注意到他發表在《英國實驗病理學雜誌》 (British Journal of Experimental Pathology, 1929 年 6 月) 上的論文。

1938 年由牛津大學的弗洛里 (Howard  Florey) 和錢恩 (Ernst Chain) 領導的化學家團隊終於分離和純化了青黴素²，生產足夠做臨床試驗的青黴素，於 1940 年證明青黴素可以用作抵抗多種細菌性疾病的治療劑［抗生素 (antibiotic)³］。1945 年，弗萊明、弗洛里、與錢恩因「青黴素的發現及其在各種傳染病中的療效」獲得諾貝爾醫學獎。

弗萊明後來回憶說：

有時候，人們會發現不是自己在找的東西。我 1928 年 9 月 28 日拂曉後醒來時，當然沒打算通過發現世界上第一個抗生素或細菌殺手來徹底改變所有藥物。 但是我想那正是我（當時）所做的。

早期青黴素無法大量生產，弗萊明實驗室一個月所生產的青黴素，僅能供一個病人治療用，因此如何大量生產青黴素便成為重要關鍵。大量生產之方法的發現事實上也是屬於「機緣巧合意外的發現」。

為了趕上可能救治二次世界大戰傷兵的需求，弗洛里還飛到美國諮詢如何提取及製造青黴素。1943 年的一天，在伊利諾州皮奧里亞 (Peoria) 的農業部北部區域研究實驗室 (NRRL) 工作的亨特 (Mary Hunt) ，無意中在一雜貨店裡發現了一顆表皮長滿漂亮及金色青黴的哈密瓜。

將它帶回實驗室，篩選出能大量分泌青黴素的菌株後，她發現該菌株產生的青黴素數量是 notatum 的 200 倍——她因之贏得「發霉瑪麗 (Moldy Mary) 」的綽號。在許多研究團隊紛紛加入菌種及製造方法的改良後，青黴素產量由 1943 年只能醫治不到 1000 人，一下子跳到 1944 年時，已有足夠的青黴素來治療每位需要的士兵，為第二次世界大戰提供了功不可沒的貢獻！也啓動了尋找其他抗生素的研究，開創了醫學的新紀元。

結論

青黴素被稱為是一種「神奇藥物 (wonder drug) 」，而事實也確名副其實： 在發現青黴素之前，今天看起來非常小的傷害和疾病（不管是由被感染的小傷口或是由鏈球菌性咽喉炎等疾病引起的），那時候都可能導致死亡；而梅毒和淋病等性病則更不用說。

因此在二次世界大戰後，青黴素以及其他抗生素的使用成幾何級數地增加，導致細菌耐藥性也以驚人的速度增強。 2019 年，世衛組織因此將細菌耐藥性增強列為對全球健康的十大威脅之一。事實上早在 1945 年，在諾貝爾獎領獎典禮的演講中，弗萊明就已經警告說: 「過度使用青黴素可能會導致細菌耐藥！」

弗萊明意識到自己的發現是偶然與機遇，他因此謙虛地說：「青黴素的故事蘊含著十足的浪漫色彩，有助於說明機遇及命運在一個人職業生涯中所佔有的影響。」

但儘管如此，因為「命運較照顧已有準備的人」⁴，請不要痴痴地等著機遇及命運來敲門！勸君惜取少年時，多一份準備，免得黃金掉到家門前都不知道！

註解

1. 葡萄球菌感染是由葡萄球菌引起的「疾病」；在少數情況下，這些細菌只會導致皮膚感染。但是如果細菌深入到體內，進入血液、關節、骨頭、肺、或心臟，則葡萄球菌感染可能致命。
2. 牛津大學的 Dorothy Crowfoot Hodgkin 於 1945 年用 X 光晶體繞射確定了青黴素的化學構造（獲 1964 年諾貝爾化學獎）；因為合成困難，麻省理工學院的John C. Sheehan 遲至 1957 年才完成了青黴素的首次化學合成。
3. 早在 19 世紀，人類就已經觀察到某些細菌和黴菌之間的拮抗作用，並且將這種現象稱為「抗生作用 (antibiosis) 」。
4. 「Fortune favors the prepared mind」出自因接種疫苗、微生物發酵、和巴氏滅菌法原理的發現而聞名的法國生物學家、微生物學家、和化學家巴斯德 (Louis Pasteur) 。

延伸閱讀

1. 「量子統計的先鋒——波思」、「量子統計的誕生」、及「胰島素與生技產業誕生的故事」的內容，均收錄在《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017年12月出版）一書中。
2. 有關量子力學發展的故事請參考《量子的故事》（第2版，新竹市凡異出版公司, 2005年），及《我愛科學》內的相關物理內容。

1. Roberts, R. M. (1989). Serendipity: Accidental discoveries in science. Published by Wiley
2. 賴昭正（1982）。〈量子統計的先鋒——波思〉，收入於《科學月刊》1982 年第 13 卷第 4 期，總卷號 148 期，39頁。
3. 賴昭正（2015）。〈量子統計的誕生〉，收入於《科學月刊》2015 年第 46 卷第 1 期，總卷號 541 期，73頁。
4. 發現能治療糖尿病的胰島素——胰島素與生技產業的誕生（上） – PanSci 泛科學
5. 你的基因是別人的專利？生技產業的金錢遊戲由此開啟 – PanSci 泛科學
6. 認識病毒全攻略！病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制 – PanSci 泛科學

• 文／ Witold Rybczynski 摘自《轉動世界的小發明：螺絲釘與螺絲起子演化的故事》 

早期的螺絲，工匠們都拒用！

第一批由工廠製造的螺絲則完全不是這麼一回事。首先，雖然手工螺絲是有尖頭的，工廠製造的螺絲卻只有鈍頭，而且無法自行起動，必須先為它鑽個導孔。問題出在製造的過程。

鈍頭螺絲壓根兒沒法銼出一個尖頭來，螺紋本身也必須停止在尖端；但當時的車床沒有切削推拔螺紋的能力，螺絲製造商曾試著改變刀具下刀的角度，結果是螺絲的全長都得經過推拔。然而，這類螺絲的固定力很差，所以木匠都拒絕使用，當時所需要的是一台能同時在螺絲本體（圓柱狀）以及螺旋尖端（錐狀），切出連續螺紋的機器。

歷經幾十年的螺絲演進

一位有發明天分的美國技工找到了解決之道。美國最早的螺絲工廠於一八一○年成立於羅德島州，用的是經過改良的英國機器。該州首府普洛威頓斯成為美國螺絲工業的中心，於一八三○年代中期之前，其產品需求量日益激增。自一八三七年起，有一連串的專利都與具螺旋尖端螺絲的製造問題相關，但經過十年以上的試誤學習之後，才終於找出解決之道。

一八四二年，一名為新英格蘭螺絲公司工作、來自普洛威頓斯的技工惠波，發明了一種完全由機器自動製造螺絲的方法，七年之後，他有了新的突破，遂成功取得尖頭螺絲生產方法的專利。

斯隆設計出一個稍微不同的方法，而其專利則成為大企業美國螺絲公司的主力；另一位新英格蘭人羅捷斯則解決了將有螺紋的核心推拔至平滑頸幹的問題。諸如此類的改進，將美國螺絲業者穩定地推上了領導者的寶座，到了該世紀末，螺絲已演變至其最終的形式，美國的生產方法也已主宰全球。

自十五世紀以來，螺絲一向有著正方形、八角形或有槽的螺絲頭；前者以扳手轉動，後者則以螺絲起子轉動。溝槽的起源不難理解，正方頭必須非常精確才能與扳手配合；溝槽則是個能以手工大略銼出或切出的形狀。有槽螺絲也可埋頭旋入鑽孔中不至於凸出表面；這正是連結對接鉸鏈必須的一點。埋頭螺釘一旦於十九世紀早期普及之後，有槽螺絲頭（還有平刃式螺絲起子）就成了標準規範。

所以，儘管螺絲至此已全由機器製造，傳統式的溝槽卻得以留存下來。但有槽螺絲也有數項缺點。

螺絲起子很容易就自溝槽滑脫，結果經常是對需要固定的物件、操作者的手指——甚或兩者——造成損傷。溝槽僅能微弱地抓住螺絲，而在試著上緊一枚新螺絲或鬆開一枚舊螺絲時，磨壞溝槽也是司空見慣的事。

最後，有些不便的情況，如在摺梯上試圖保持平衡、在狹窄空間工作的同時，往往必須以單手拴上螺絲。這對有槽螺絲而言幾乎是不可能辦到的。螺絲搖晃不定，再一滑，掉到地上後又滾開，修理工氣得破口詛咒（也不是頭一回了）這令人發狂工具的始作俑者。

美國螺絲業者完全了解這些缺失。在一八六○和一八九○年之間，有一大堆的專利申請：磁性螺絲起子、收納螺絲的器具、不完全延伸整個螺絲頭的溝槽、雙溝槽，以及各式各樣的正方形、三角形和六角形的凹頭或凹洞等等，其中以最後一項最具潛力。

以凹洞代替溝槽，能把螺絲起子緊緊握牢，螺絲起子就不會自溝槽滑脫。然而困難又一次出在製造過程上，螺絲頭是經由機器在一根冰冷的鋼條上打印成型，若要印出一個深度足以握緊螺絲起子的凹洞，往往不是減弱螺絲的強度，就是會使螺絲頭變形。

取得專利的強力推銷員——羅伯森

二十七歲的加拿大人羅伯森發現了解決的方法。羅伯森是費城一家工具公司所謂的強力推銷員，一個在加拿大東部的街角和鄉間市集販賣他所有商品的旅行推銷員。他把空閒的時間花在自己的工作室裡，嘗試著各種機械發明。他宣傳自己發明的「羅伯森氏二十世紀扳手曲柄鑽」——一個集曲柄鑽、猴頭扳手、螺絲起子、檯鉗和鉚釘製造器於一身的組合工具。

他擁有一種改良式拔塞鑽、一種新型的袖釦，甚至改良式捕鼠器的專利，卻只是白費力氣而已。一九○七年，他取得了凹頭螺釘的專利。羅伯森後來說，他在蒙特婁為一群站在人行道旁觀望的行人展示一只彈簧式螺絲起子時，因為螺絲起子的刃部自溝槽滑脫傷了手，因而讓他得到凹頭螺絲的靈感。他這項發明的祕密在於凹洞精確的形狀：具去角緣的正方形、稍呈錐形的四邊，以及金字塔型的底部。

「很早之前就有人發現利用這種打印方式，根據指定的角度分毫不差地製造，冷金屬會流向四周而非被逼至刀具的前頭，結果是有益地緊密結合金屬原子，使其強度增加，卻絲毫不需浪費或切除所處理的金屬，這和一般有槽螺絲的製造迥然不同。」他相當自負地解釋。

身為一個熱心的推銷者，羅伯森找到了金錢上的後援，說服了位於安大略省的小鎮米爾頓，許他一筆免稅貸款以及其他特權，並成立了他自己的螺絲工廠。「大財富來自於小發明，」他向有可能投資的人士鼓吹，「很多人都認為，這是二十世紀目前最大的小發明。」

事實上，正方形的凹洞真的是個很大的進步，這種特殊的方頭螺絲有適貼的配合（羅伯森聲稱，其精確度達千分之三公分），而且螺絲起子從來不會滑脫。對工匠們尤其是製造家具和船隻的人而言，能自定中心並以單手拴入的螺絲所帶來的便利，真是讓人額手稱慶。