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木乃伊曾被當作「藥物」使用?──《改變世界的碳元素》

PanSci_96
・2020/12/05 ・2158字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 536 ・七年級

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人類的歷史也可說是「與疾病的抗戰」。在此抗戰中,碳元素王國給予人類莫大的戰力。在碳元素王國的「居民」中,最讓人類感恩的應該就是藥物

生病發燒、受傷疼痛的時候,沒有什麼比消去痛苦的一帖藥物更讓人感激。可謂是上帝的恩寵。

人類與疾病對抗的長遠歷史中,藥物絕對是佔有一席之地。圖/pixabay

木乃伊過去被視為「萬靈藥」

人類經過長久的歷史,從自然界植物、動物、礦物等各種物質中尋獲藥物。這些知識原本是個人的經驗,靠著口述傳承下來,不久後轉為記錄成文章、書籍。

有關藥物的最古老記述出現在中國。據說西元前 2740 年左右的神話人物——神農氏,「親身力行嚐遍可作為藥物的植物」。統整其知識的書籍《神農本草經》,經過人們不斷傳鈔,長久以來流傳為中藥的原典

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古埃及也有編纂類似的書籍,據說在西元前 1550 年的莎草紙文書上,記載了約 700 種的藥品。埃及當時盛行製作木乃伊,就防止腐敗的觀點來看,他們也極需要藥物吧。過去,木乃伊是埃及貴重的輸出品,江戶時期的日本是其中一個大顧客。為什麼要進口木乃伊呢?據說將木乃伊敲碎磨成粉末,可當作「萬靈藥」使用。這可能是因為滲入木乃伊的防腐劑發揮某種藥效吧。

在古希臘,西元前 460 年左右出生的哲學家希波克拉底(Hippocrates)相當有名。據說,他被尊稱為醫學之父,相當熟習藥物,統整了數百種藥物的藥效。

希波克拉底。記載關於醫生使命、倫理的「希波克拉底誓詞」極為有名。圖/Wikipedia

10 世紀左右,伊斯蘭文化盛行,阿拉伯醫學、藥學興起。這些知識在文藝復興左右傳至歐洲,經由博物學家、鍊金術師發展起來,成為現代藥學、化學的基礎。說到鍊金術師,或許會覺得是一群不可信的騙子,但他們對現代化學、科學基礎的貢獻,應該要給予適當的評價。

毒和藥僅差在「分量不同」

如同「醫食同源」,所有食物都可視為藥物,自然界中存在著如此繁多的天然藥物。然而,需要注意的是,多數的天然藥物同時也是毒物。

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日本古典戲劇——狂言《附子》的「附子」,是一種有名的烏頭毒物。烏頭會開出美麗的紫色花朵,整株植物都有毒,尤其根部特別有毒。其根為塊莖,小小一塊便能成長茁壯,新長出來的塊狀子根宛若「孩子附著」母根,故取名為「附子」。

「附子」雖然有著美麗的花朵,整株植物卻都有毒性存在。圖/Wikipedia

愛奴人在有名的熊靈祭,會於弓箭上塗「箭毒」射殺棕熊。箭毒是許多民族固有的狩獵文化,但愛奴人為了讓民族免於挨餓,會將所知最強的毒物用於狩獵,而東北亞地區最毒的毒物就是附子。

然而,在中藥,附子可作為強心劑使用。當然,過量食用會令人撒手人寰。遵從醫生的指導,僅服用極少量才能發揮藥效。可見「毒和藥僅差在劑量不同」,用量非常重要。

即便在現代藥學,天然毒物的藥效仍然受到關注,愈強力的毒物,愈有可能出現強力的藥效。目前已經調查多數的天然物,最近備受注目的是芋螺。牠們是寶螺屬(Cypraea)的一種,但帶有強力的毒性。芋螺的毒一般稱為芋螺毒素(conotoxin),具有許多變種,目前尚未暸解其全貌。在已經解明的毒物當中,存在鎮痛效果比嗎啡強上 1000 倍的物質,而且已經認可為藥物。今後的研究非常令人期待。

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拯救邱吉爾的抗生素

在現代的天然藥物中,地位最高的莫屬抗生素。抗生素意為「微生物分泌,用來阻礙其他微生物生存的物質」。

抗生素有許多種類,最有名的是弗萊明(Alexander Fleming)1928 年在青黴菌中發現的青黴素(penicillin)。青黴素在第二次世界大戰末期,拯救了罹患肺炎的英國首相邱吉爾,這項事蹟傳遍了世界各地。

1928 年,弗萊明在青黴菌中發現了青黴素。圖/Wikipedia

後來,人們著手研究對抗世界各地細菌的抗生素,找到鏈黴素(streptomycin)、康黴素(kanamycin)等多種抗生素。然而,有些抗生素有副作用,例如作為肺結核特效藥的鏈黴素,會使部分患者產生聽覺障礙。

抗生素最大的問題在於出現抗藥性細菌。抗藥性細菌是指,細菌對某藥物產生耐受性、藥效無法發揮。若細菌具有抗藥性,抗生素就會失去藥物的效果。為了避免產生抗藥性細菌,應該避免濫用、大量使用抗生素。在化學上,我們可改變抗生素分子結構的一部分,讓抗藥性細菌無法分辨新的抗生素而消滅。

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──本文摘自《改變世界的碳元素》,世茂出版,2020 年 09 月 30 日
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來點刺激的研究!吃下這朵蘑菇就可以通靈、戒菸酒還能止痛……?
PanSci_96
・2024/04/11 ・6745字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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有人在討論大麻合法化,那迷幻蘑菇呢?

迷幻蘑菇這個吃了會 chill 的酷東西在國內歸屬於第二級毒品,但全世界用這玩意兒的人可不少。

它不只會出現在墨西哥的通靈體驗,神經科學家也認為它可以用來研究大腦;精神科醫師想看看它對精神疾病的療效;甚至連專門查禁毒品的 CIA,都曾經想要「利用利用」這個好東西! 迷幻蘑菇有多神奇?裡頭的「裸蓋菇素」除了讓你 chill,還有哪些神奇效果?

人類使用迷幻蘑菇已經九千年了?

九千年前就有人在吃迷幻蘑菇?

有歷史學家認為,這類致幻菇早在距今九千年前,就已經是北非原住民愛不釋手的好物,他們甚至還把菇菇們刻到岩畫裡。中美洲則有阿茲特克人當嗑菇代表,嗑的是一種名叫⋯⋯teonanácatl 的東西。我也不會念,反正大概是「眾神之肉」的意思。如今我們知道,當時他們使用的就是墨西哥裸蓋菇。當時人們認為用了它,就可以和神明溝通無礙了。

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中美洲阿茲特克人認為用了墨西哥裸蓋菇,就可以和神明溝通無礙了。
圖|PanSci YouTube

1950 年有人驗證了這件事,真菌學家高登・沃森為了更瞭解墨西哥裸蓋菇的神奇之處,來到墨西哥南部的瓦哈卡州,見證馬薩特克民族的薩滿儀式。之後,沃森的好友亞伯特・霍夫曼從這些墨西哥帶回的菇中,成功萃取出「裸蓋菇素」和「脫磷酸裸蓋菇素」。他們將藥丸送回瓦哈卡,交到了負責執行秘密儀式的巫師莎賓娜手中。1 看到莎賓娜親自服下這顆「仙丹」後回報的體驗,霍夫曼等人大喊「警察杯杯就是它」(逼)——看來古老儀式的通靈效果,八九不離十就是裸蓋菇素在那邊作怪。

不只通靈巫師,連 CIA 也想好好利用迷幻蘑菇!

裸蓋菇素的研究引起了美國中央情報局 CIA 的注意,不過不是因為什麼違法亂紀的問題,而是他們⋯⋯也想「瞭解更多」!1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 2 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。他們的實驗藥物包括裸蓋菇素、迷幻藥 LSD、嗎啡、海洛因、一種萃取自仙人掌的致幻劑麥斯卡林等,並在監獄、醫院、學校,甚至從巧立名目的慈善基金會裡招募試驗對象。3

結果不試不知道,一試嚇一跳,裸蓋菇素的幻境令許多人為之瘋狂。據傳,曾參與這項實驗的美國歌手羅伯特・亨特曾經這樣點評這個奇幻旅程:「看在上帝的份上,請允許我保持精神錯亂吧。」雖然如此,MK-Ultra 計畫後來還是受到負評居多,畢竟這當中許多藥物都有危害健康的可能性,違反了法律裡的知情同意權之外,也踩了人道底線。

1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。
圖|PanSci YouTube

除了被強迫食用,很多人也「自願」嗑菇?

1960 年代的哈佛大學心理學家蒂莫西・利禮,就在經歷過致幻菇帶來的深刻體驗後,馬上回到哈佛建立「裸蓋菇素計畫」,利用實驗室製作的裸蓋菇素,與團隊夥伴在美國麻州一棟豪宅的客廳裡集體嗑菇。

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利禮不只邀請當時主要的宗教研究者休斯頓・史密斯,以及英國作家奧爾德斯・赫胥黎加入,還前後找來了超過兩百位的受試學生。後來有大半的參與者認為,這不僅是一趟愉快的旅程,還改善了他們的生活。而且,利禮自己也嗑了一些裸蓋菇素,對此他曾解釋,研究者得跟受試者處在相同的精神狀態中,才能在實驗發生的那一刻,理解對方經歷了什麼。嗯⋯⋯真是個好藉口?但有部分人士擔心「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,也高聲疾呼研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯欸不是,根本就是啊!後來他與團隊中的學者夥伴,也確實陸續遭到解雇。4

「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯
圖|giphy

所以,裸蓋菇素到底真的對身心靈有好處,還是只是讓你 chill 的迷幻藥?別急,先讓我們看看如果接觸到迷幻藥,我們的身體會產生哪些變化。

迷幻蘑菇是毒還是藥?

迷幻藥物有哪些?

除了裸蓋菇素以外,一般所說的致幻劑或迷幻藥物,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。5 這些具有精神活性的物質,能夠穿越血腦屏障、直接作用在中樞神經系統上,改變大腦神經的傳導。6

一般所說的致幻劑或迷幻藥物,除了裸蓋菇素以外,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。
圖|giphy

人們會迷戀致幻劑,通常來自於使用後思想和情緒因而改變的效果,或是體驗到情感與精神上不可名狀的愉悅。於是有些人服用這類藥物,便是為了改善心理狀態,或是緩解疼痛和壓力。

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那麼,吃下裸蓋菇素會有什麼反應呢?

這玩意吃了之後,除了造成精神層面的影響,不少研究都指出在生理方面會導致血壓上升、心率加快、瞳孔放大、視覺扭曲等方面的可能變化,也曾有調查發現,近四分之一的體驗者出現嘔吐和噁心等症狀。緊隨其後的,則是放鬆、暈眩、欣快感和視覺增強等知覺扭曲。美國國家藥物濫用研究所 NIDA 的官方資料則是提到,服用這類致幻劑,人們的行為可能會產生快速波動,比方說從激動好鬥到鎮靜放鬆。聽起來要麼嗨嗨的,要麼就是有點 chill,沒什麼不得了的,但如果劑量沒有把控好,或因為身體條件等因素,也可能會發生心律失常、癲癇、肌肉強直或急性腎功能衰竭等問題 7

為什麼裸蓋菇素能有迷幻的效果?

事實上造成迷幻感的主角並不是裸蓋菇素本人。當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。這個脫磷酸裸蓋菇素能和大腦皮質錐體細胞上的血清素受體 5-HT2A 結合 8,進而阻斷大腦前額葉皮質處、包含預設模式網路在內的諸多神經傳導。這邊提到的預設模式網路指的是一個存在於大腦內的網路,連接了許多區塊。與「自我意識、自我參照、內省」的腦部活動有關,通常在你放空、陷入回憶時,沒有明確任務時,這片網路就會自動開啟。而當你開始處理有目標的重要任務時,這個網路又會關閉。這樣你就知道這個網路為什麼會被稱為「預設模式」。

當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。
圖|PanSci YouTube

預設模式網路過度活躍,可能會導致焦慮。反過來說,當裸蓋菇素降低預設模式網路的活性,就會關閉這種自我反思的內省行為,人們的自我邊界變得模糊,導致一種「自我溶解」的感覺,放大對周圍世界和他人的開放性和連結感。這種自我意識的減弱,可以促使人們突破固有的思考模式和行為模式,使他們能夠從更廣泛、更整體的視角來看待自己和世界!

沒錯,有看過 EVA 一定馬上發現,這不就是人類補完計畫嗎!碇源堂你還造什麼使徒,直接把裸蓋菇素發下去啊!

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迷幻蘑菇的好處?

迷幻蘑菇能帶來好處嗎?

看到這裡,是不是覺得裸蓋菇素除了帶領人類進入超現實的世界,還有⋯⋯通靈之外,似乎沒什麼太大的用處?

事實上,最近幾年陸續有證據指出,在醫療監督下對病患施予裸蓋菇素,用來治療某些精神疾病是有潛力的。比方說,它能改善強迫症患者在情緒、社交、工作與生活品質上的表現 9,也能減輕憂鬱症狀長達兩週的時間 10,甚至對「重度或難治型憂鬱症」也有用。

迷幻蘑菇甚至能反過來解決患者對其他物質的濫用問題。在以裸蓋菇素輔助的心理治療中,酒精成癮患者大量飲酒的天數明顯下降。11 至於菸癮,接受兩到三次中度至高劑量的裸蓋菇素後,老菸槍們居然能戒除菸癮長達十六個月以上。12 更驚人的是,不只有菸酒,服用中高劑量的裸蓋菇素,竟然也有機會減少大麻、鴉片類藥物和興奮劑的用量。13

欸等等,迷幻蘑菇為什麼對戒菸、戒酒有幫助?

研究發現,施用裸蓋菇素也能降低情緒中心杏仁核的活性,促使情緒穩定。更能提升大腦神經可塑性,讓神經網路功能性連接能力變得更強。14 這意味著什麼呢?答案可能就是「靈活」這兩個字。

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明明嗑了迷幻藥的人看起來就超鏘(ㄎㄧㄤ),到底關靈活什麼事?大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。15 像是執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關,還有警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。16

大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。
執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關。
圖|PanSci YouTube
警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。
圖|PanSci YouTube

過去有研究發現,裸蓋菇素的使用,能降低這些網路過度活躍的問題,輔助治療物質濫用和憂鬱症。由於這些網路往往有著豐富的 5-HT 受器,加入裸蓋菇素能和這些受器作用,讓大腦任務之間的切換變得更靈活、更不受既有框架的約束。

迷幻蘑菇還能治療許多疾病?

除了精神上的難題,嗑菇還能解決一些生理症狀。主要是疼痛方面的困擾。

例如一旦發作,會出現比一般頭痛更難受,痛到想把頭給砍下來的「叢發性頭痛」。這個叢發性頭痛相當特別,它的痛點通常集中在一側眼眶周圍或顳側,也就是太陽穴附近,還常常伴隨同側眼結膜充血、流鼻水、流淚等等的症狀。而且有別於偏頭痛,叢發性頭痛在休息的時候會顯得更痛,甚至大多數就像設了鬧鐘一樣,會定時發作。17 目前在一個小小的試驗中,研究者就發現,服用裸蓋菇素可以大幅降低這種頭痛的發作頻率。18

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幻肢痛指的是截肢患者明明手臂或腿部被切掉了,卻還是能感覺到「那個部位」隱隱作痛。目前認為這種奇異的疼痛,可能源自大腦頂葉中的初級體感覺皮質區訊息重組出現一些錯誤。
圖|PanSci YouTube

聽起來,迷幻蘑菇還有很多用途等著我們去探索。

而且除了今天提到的故事,還有很多更 ㄎㄧㄤ 的迷幻蘑菇研究故事我們來不及講。例如第一個萃取出裸蓋菇素的霍夫曼,竟然也是 LSD 的發明人。

最後我們也必須提醒,現階段臺灣仍把迷幻蘑菇歸類於第二級毒品,請不要以身試法。

但我們也想問看看,如果迷幻蘑菇合法化了,你會想嘗試看看嗎?

  1. 當然,可以通靈又能放鬆,這麼好的東西我還不嗑爆?
  2. 我非常期待作為慢性疼痛與精神疾病的藥物使用
  3. 先不要好了,我看泛科學的 Shorts 就夠 High 了

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註腳

  1. A Brief History of Magic Mushrooms – How Magic Mushrooms Work | HowStuffWorks ↩︎
  2. MKUltra – Wikipedia ↩︎
  3. The CIA’s Secret Quest For Mind Control: Torture, LSD And A ‘Poisoner In Chief’ : NPR ↩︎
  4. Harvard Psilocybin Project – Wikipedia ↩︎
  5. Hallucinogen – Wikipedia ↩︎
  6. Psychoactive drug – Wikipedia ↩︎
  7. Psilocybin – Wikipedia ↩︎
  8. Vollenweider FX, Smallridge JW. Classic Psychedelic Drugs: Update on Biological Mechanisms. Pharmacopsychiatry. 2022;55(3):121-138. doi:10.1055/a-1721-2914 ↩︎
  9. Single-dose psilocybin for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: A case report – PMC (nih.gov) ↩︎
  10. Single-dose psilocybin-assisted therapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, double-blind, randomised clinical trial – eClinicalMedicine (thelancet.com) ↩︎
  11. Percentage of Heavy Drinking Days Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy vs Placebo in the Treatment of Adult Patients With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial | Substance Use and Addiction Medicine | JAMA Psychiatry | JAMA Network ↩︎
  12. Long-term Follow-up of Psilocybin-facilitated Smoking Cessation – PMC (nih.gov) ↩︎
  13. Frontiers | Persisting Reductions in Cannabis, Opioid, and Stimulant Misuse After Naturalistic Psychedelic Use: An Online Survey (frontiersin.org) ↩︎
  14. Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin | Scientific Reports (nature.com) ↩︎
  15. Functional and Structural Alteration of Default Mode, Executive Control, and Salience Networks in Alcohol Use Disorder – PMC (nih.gov) ↩︎
  16. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression | Nature Medicine ↩︎
  17. 醫生,我頭痛的想撞牆啊! 談「叢發性頭痛」 (kmuh.org.tw) ↩︎
  18. Can Psilocybin Treat Cluster Headache? | American Migraine Foundation ↩︎

參考資料

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世上最貴的藥——血友病基因療法
PanSci_96
・2023/02/25 ・3182字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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對有些人來說,凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病,患者生活不輕鬆,治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元,一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣?為何那麼難治癒?在討論這些問題之前,首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時,會先收縮血管,降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管,然後啟動凝血機轉,形成更加穩固的纖維蛋白,使血管完全堵塞,形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑,凝血太慢,臨時的血栓就會被血流沖垮;因此在血友病等疾病影響下,凝血因子數量不足或失去正常功能,就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」(Coagulation cascade)是關鍵的一步,Cascade 指的是眾多凝血因子(coagulation factors)瀑布式的級聯機制,在一連串繁複的生化反應下,在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶,能加速另一種蛋白質分解,每一個被啟動的凝血因子,會啟動下一個凝血因子,最終形成血塊。

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凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序,訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時,就會將其活化;被活化的凝血因子,會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示,例如,因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血因子的命名為編號 1 到 13; “a” 則為被活化的。圖/維基百科

凝血機轉的關鍵在於:不斷讓因子活化成因子 a,因子 a 再去活化下一個因子,直到形成血塊。

在整個過程中,有個因子 IIa 特別重要,又稱為凝血酶 Thrombin,它不僅能活化血小板,讓原本圓圓小小的血小板長出觸手,跟其他血小板勾勾纏在一起。此外,它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步,它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網,讓血塊穩定下來。

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血友病成因

既然凝血過程那麼複雜,而我們又要追求凝血速度,那麼要是在哪個環節出了差錯,不就止不了血了嗎?沒錯,這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙,通常是由於基因缺陷所導致;然而,儘管是遺傳疾病,但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史,代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型:A 型與 B 型,A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的,B 型是凝血因子 IX;兩種血友病的臨床表現很相似,需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較,來分為重度(1% 以下)、中度(1%~5%)、跟輕度(6%~40%)。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人,其中大多數為男性,台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血,造成腫脹、疼痛、無法活動,長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺,若是發生不可逆的損傷,就算注射凝血因子也無法恢復;因此,若是罹患重度血友病,最好從小開始預防性定期施打凝血因子,維持濃度,讓關節出血的機會盡量降低。

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此外,在正常的初級止血過程中,活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質,如果因子 VIII 沒辦法與其結合,就會在血液中被迅速降解;因此,若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題,也會有類似血友病的症狀,在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」(von Willebrand disease, VWD)。

血友病的成因為,在凝血過程中出了差錯。圖/Envato Elements

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中,從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上,不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII,到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子;補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質,但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外,療法非常昂貴,且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外,由於病患沒有因子 VIII 或 IX,他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原,因而產生抗體;儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高,但要是遇上這種情況就非常棘手,病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物(bypassing agent),繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血,但效果並不如直接補充凝血因子。

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在治療血友病的歷史中,最主要還是透過輸入大量血漿。圖/Envato Elements

既然抗體是問題,那把抗體消除不就行了?這的確有可能,曾有醫師發現,若刻意頻繁且大量地給予凝血因子,可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失,但這起碼要執行超過一年,而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上,才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療(immune tolerance induction, ITI),執行起來非常辛苦、藥物耗費也多,而且要在很小,大概兩三歲的時候就盡快開始執行,要是長大了才做,成功率就會大幅降低,實在很不划算。

350萬美元其實並不貴?

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了!

美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration)在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix:為一種基因療法,透過改造過的腺相關病毒 AAV,將基因運送到患者的肝臟細胞後,就能靠自己製造出凝血因子 IX,讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能,同時兼顧安全性跟有效性。

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基於對 54 名患者的臨床實驗資料,在一次性的靜脈注射後,7~8 個月左右,幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了,預估效果起碼能維持八年以上,甚至更長。即使臨床實驗裡,有患者製造的因子 IX 比較低,但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微,例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀,而追蹤 24 個月之後,跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元,對患者來說,若有機會接受新療法,當然是好消息,但是這價格實在驚人。不過,以美國的情況來說,CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者,可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用,患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX,省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

Hemgenix 每次治療為 350 萬美元,對多數患者來說,這價格實在驚人。圖/Envato Elements

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示,台灣成年 B 型血友病患者,每年大約要花台幣 400~500 萬注射因子 IX;不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀,但也提醒,肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者,仍無法使用基因療法;此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體,因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

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然而,不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法,對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說,都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠,需要各方面共同努力。

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為什麼不問問神奇海螺呢?因為你恐怕會永遠聽不到答案了——淺談芋螺及其毒素
Evelyn 食品技師_96
・2022/12/09 ・2989字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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織錦芋螺(Conus textile)。圖/農業知識入口網

——你為什麼不問問神奇海螺呢?

神奇海螺是《海綿寶寶》第 42 集中出現的一種玩具,故事中,海綿寶寶、派大星和章魚哥三人在森林中迷路,當海綿寶寶和派大星有疑問的時候,拉一下神奇海螺的繩子,牠就會隨機以預錄好的聲音回答問題。

而他們倆居然堅信,只要聽從神奇海螺說的話,便能順利脫困,卻未曾想過靠自己主動找出逃生辦法。

因但如果今天海綿寶寶他們拿到的不是玩具海螺,而是神奇的「真.芋螺」,他們可能永遠沒機會走出森林了……

你為什麼不問問神奇海螺呢?圖/YouTube

芋螺有致命刺毒!小心撿拾的時候被刺傷中毒

芋螺是海洋中常見的有毒軟體動物,廣泛分布在熱帶或亞熱帶海域之潮間帶砂礫、石堆或珊瑚礁處,其種類繁多,光芋螺屬(Conus)這支族群目前大約有 500 至 700 餘種。

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因芋螺具有美麗的外殼,是許多採集者喜歡收藏的螺類。然而其體內卻暗藏著致命刺毒(使人刺傷中毒),國外就曾發生過有潛水者或遊客,因撿拾芋螺或進行海上休閒娛樂時,遭芋螺刺傷導致死亡的案例。

臺灣雖然不曾發生過類似的案例,但在北海岸、花東海岸、屏東縣恆春半島、澎湖、東沙島、宜蘭縣蘇澳、小琉球及南沙群島等,都有芋螺的蹤跡,加上國人海上休閒活動多元,對有毒芋螺應要有所認識,才能小心防備[1]

但是芋螺哪裡有刺?怎麼會有刺毒呢?

北海岸常見的芋螺,其貝殼呈現倒立的圓錐形,螺塔低,體螺層大,佔據了殼長的一半以上。其殼口長且狹窄,貝殼的表面以各式各樣的顏色呈現,如圓點、雲狀斑、軸線等形狀。圖/參考資料 2

芋螺攻擊獵物的武器,有如毒箭的齒舌

芋螺是肉食性的熱帶貝類,有些芋螺更具有捕食魚類的能力,其具有很特殊的捕食器官及毒液系統,攝食方式是以含有芋螺毒素、具有倒鉤的「齒舌」作為攻擊獵物的武器。

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當芋螺準備捕食時,會利用其特化的長吻偽裝成蟲餌,待獵物靠近後,迅速將含有毒液的齒舌如同弓箭般射入獵物,毒液能夠瞬間使獵物麻痺而喪失運動能力,再將獵物吸入可伸縮的胃中被消化。

這整個誘捕過程相當快速,如掠魚性的紫金芋螺(Conus purpurascens),平均只需花兩秒鐘即能制伏一隻和牠體型相當的餌魚[1]

國外有人錄下用小魚餵食芋螺的影片,可點進連結觀看芋螺進食畫面——男子用小魚餵雞心螺 進食畫面超駭人!

芋螺以含有芋螺毒素的齒舌捕食小魚。圖/YouTube

芋螺毒素的種類、結構多變,有利於在大自然中生存

芋螺擁有這個如毒箭的齒舌屬於一種刺毒害[註],在刺傷獵物的同時,也把毒液注入獵物體內。其毒液的毒理性質,依芋螺種類的不同,有數十至數百種不等的芋螺胜肽(conopeptides)混雜在毒液裡,統稱為芋螺毒素(conotoxin, CTX)。

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這些毒素多半是具有神經毒素性質的短鏈胜肽,可結合細胞膜上各種神經傳導物質、受器或離子通道,進而干擾神經或細胞間訊息的傳遞。且毒素種類繁多、結構多變,對於芋螺在生態系中的競爭有非常大的幫助[1, 3]

典型的中毒症狀,最初為輕微的局部疼痛,接著發生肌肉麻痺,後期可能會出現眼瞼下垂、視力模糊、言語和吞嚥困難、意識喪失及呼吸困難等,嚴重時會因停止呼吸而喪命,這些症狀約發生在被芋螺刺傷後 40 分鐘到 5 小時之內[4]

故在進行捕撈漁獲或在海邊撿拾貝殼時,需小心防範遭芋螺刺傷,若不慎被刺傷導致中毒時,應儘速就醫。

芋螺的構造。圖/水試所

芋螺毒素還能開發成藥物,甚至是生化武器?!

芋螺毒素最大的特性之一,就是分子量非常小,意謂著它的分子結構穩定,不容易被破壞,也很容易化學合成。所以很多毒物學家對芋螺非常有興趣,因為芋螺毒可以發展成止痛藥、鎮定劑或用於治療神經系統疾病等藥物[3]

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在 2004 年,美國食品藥物管理局核准上市一種從僧袍芋螺(C. magus)毒液中分離出,可減輕疼痛的芋螺毒素所製成的止痛藥 PRIALT®(學名 ziconotide)。該止痛藥具有比鴉片類藥物效力強 1,000 倍的止痛效果,且較不具成癮性[1]

最近也有研究發現,芋螺毒液中含有特殊的胰島素,可快速降低獵物的血糖。科學家將芋螺的胰島素與人類的胰島素結合在一起,開發出更快速降低血糖的胰島素,開拓了合成胰島素藥物的可能性[5]

另一方面,有研究認為芋螺毒素具有成為「生化武器」的可能性,毒素不需從芋螺體內採集,直接使用化學合成來製造。然後透過污染食物讓人吃下毒素,或者在人口集中的地區進行空中散播使人吸入毒素(且發生中毒的作用可能比芋螺直接刺傷來得快),便是一種恐怖的生化武器……。

因此為了防止恐怖分子獲得芋螺毒素的研究資料,美國衛生與公眾服務部(Department of Health and Human Services)要求,處理超過 100 毫克的芋螺毒素案件時,需要進行註冊、背景調查和一些生物安全程序等[6]

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地紋芋螺(Conus geographus),又稱殺手芋螺,在澳洲、菲律賓、新幾內亞有中毒死亡的紀錄,為世界上最毒的動物之一,所幸該芋螺在臺灣並不常見。其殼長約 8.5~10 公分,主要棲息在珊瑚礁岩附近沙中[3]。圖/維基百科

神奇海螺利用刺毒得以在大海中生存

臺灣是四面環海的美麗寶島,在這得天獨厚的地理環境中,海洋生物種類豐富。而具有刺毒的美麗芋螺,以其特化的捕食器官與毒液系統,使牠在危機四伏、物競天擇的大自然生態環境中,得以生存在各大海域中。

不過,為了維護海洋生態的多樣性以及自身安全,還是盡量避免撿拾或捕抓這些海洋生物吧!

註解

刺毒害:為一種常見的海洋生物毒害,包括芋螺、喇叭毒棘海膽、獅子魚、魟魚、棘冠海星或海蛇等之毒刺、毒棘或毒牙,當被牠們刺傷時,毒液可能進人體中而引起中毒[7]

參考資料

  1. 陳柏瑋,2008。應用 PCR-RFLP 技術鑑定芋螺之種類及毒素溶血性之探討。國立臺灣海洋大學食品科學所碩士學位論文。基隆。
  2. 陳柏瑋、陳高松、黃登福、曾振德,2015。海洋中的刺毒-芋螺。水試專訊 050:6,45-47
  3. 李彥錚,2011。東北角的深海稀有貝類(二) 會射毒箭的芋螺。蘭博電子報 080:9。
  4. Haddad Junior, V., Coltro, M. and Simone, L. R. L. 2009. Report of a human accident caused by Conus regius (Gastropoda, Conidae). Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 42: 446-448.
  5. 羅傑斯,2022。芋螺毒液合成胰島素。科學人知識庫 246:8
  6. Anderson, P. D. and  Bokor, G. 2012. Conotoxins: Potential weapons from the sea. J. Bioterror. Biodef 3: 1-4.
  7. 行政院農委會水產試驗所,2015。刺毒害。農業知識入口網
Evelyn 食品技師_96
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一名食品技師兼食品生技研發工程師,個性鬼靈精怪,對嗅覺與味覺特別敏銳,經訓練後居然成為專業品評員(專業吃貨)?!因為對食品科學充滿熱忱,希望能貢獻微薄之力寫些文章,傳達食品科學的正確知識給大家!商業合作請洽:10632015@email.ntou.edu.tw