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忘了收培養皿就去度假,回來後發現世上第一個抗生素!

賴昭正_96
・2020/12/23 ・4738字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 562 ・九年級

「發現」是看到別人所看到的,但思考著別人所沒想到的。(Discovery is seeing what everybody else has seen, and thinking what nobody else has thought.)

 

Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt——1937 年諾貝爾醫學獎

科學史上那些來自「意外」的大發現

許多謮者可能覺得科學的進展是有條有理的:每年向國科會提出研究計劃,然後按部就班地完成。但事實上科學上的許多大發現可以說大都是「意外」的:例如德國理論物理學家普朗克 (Max Planck) 謂他是靠「幸運的直覺 (lucky intuition) 」而意外地敲響了量子力學革命之鐘聲!一位名不見經傳,任教於東巴基斯坦的講師玻色 (Styendra Bose) 也以一篇 1500 字的論文糊里糊塗地意外開啟了量子統計力學之大門(見「量子統計的先鋒——波思」)!

許多科學上的大發現都是「不小心」的。圖/giphy

除了上面那類「意外」外,科學上還有一種靠天幫忙的「機緣巧合幸運的意外發現」(英文稱為 serendipity )。

例如諾貝爾 (Alfred Nobel) 炸藥之發現,有一傳說是因為儲存的硝化甘油意外泄漏,與用來包裝儲存鐵桶之板狀矽藻土混合,使他想到了試用此板狀矽藻土。經實驗後,他發現兩者相混之固體不但安全可靠(硝化甘油為液體,非常不穩定,一不小心就爆炸),而且還可保持原有之爆炸威力──這不正是他研究甚久而未能找到的「穩定炸藥」嗎(見「量子統計的誕生」)?!

醫學上這類的幸運發現更是層出不窮。例如 1889 年,為了瞭解胰臟的功能,法國兩位外科手術醫生梅倫 (Joseph von Mering) 及明考斯基 (Oskar Minkowski) 將狗的胰臟割除,發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小便。

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數日後,一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來⎯⎯尤其是在狗小便過的地板處。分析狗尿及其血液後,梅倫及明考斯基很驚奇地發現裡面充滿了糖份!顯然地,胰臟具調解體內糖份的功能,它一旦受損,將導致糖尿病!就這樣,梅倫及明考斯基無意中發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源(見「胰島素與生技產業誕生的故事」)。

兩位外科醫生在小狗身上發現人類糖尿病的成因。圖/Pexels

在「認識病毒全攻略!病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制」一文裡,筆者提到了抗生素的發現是醫學史上最重要的突破之一。但多少謮者知道英國細菌學家弗萊明 (Alexander Fleming) 是靠機緣巧合及運氣而發現第一個抗生素——盤尼西林( penicillin,或稱「青黴素」)——嗎?

發現青黴素還把專利交給政府的辣個男人

弗萊明 (1881-1955年) 出生於蘇格蘭的洛克菲爾德 (Lochfield) 小城,七歲時父親去世。 弗萊明在當地學校接受了良好的基礎教育,13 歲時跟隨同父異母兄弟前往倫敦,十幾歲的時候就在攝政街理工學院 (Regent Street Polytechnic) 上課。在貨運公司工作了四年後,進入倫敦聖瑪麗醫院醫學院 (St. Mary′s Hospital Medical School)。

弗萊明為發現盤尼西林的研究者。圖/G.cz

原想成為一名外科醫師;但 1906 年在疫苗治療的先驅賴特 (Almroth Wright) 爵士帶領下的研究使他確信他的未來在於細菌學的新領域。他於 1908 年獲得學位後,便留校當講師,直到 1914 年因第一次世界大戰而從軍擔任陸軍醫療隊的上尉。1918 年回到了聖瑪麗醫學院,1928 年昇等為該學院教授,1943 年當選為皇家學會會士 (fellow) ,1948 年當選為倫敦大學細菌學名譽教授,於 1944 年獲封為爵士。 

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1999 年,弗萊明被《時代》雜誌評選為 20 世紀的 100 位最重要人物;2002 年,他在英國廣播公司 (BBC) 的電視民意調查中被選入為 100 個最偉大的英國人。弗萊明爵士不是因為發現了可拯救數百萬生命的抗生素而非常受人尊敬,而是他並沒有因專利成為一個很有錢的人。

弗萊明紀念郵票。圖/Wikimedia common

相反地,他了解青黴素具有克服梅毒、壞疽、和結核病等疾病的潛力,必須將其釋放給世界,以服務更大的群眾。因此在第二次世界大戰前夕,弗萊明將專利移交給了美國和英國政府,使他們能及時大量生產青黴素,救治了那場戰爭中的許多傷員。

在「胰島素與生技產業誕生的故事」一文裡,筆者也提到了發現胰島素之加拿大多倫多大學講師班廷 (Frederick Banting) 也應可賺大錢,但卻在取得胰島素萃取的專利後,將其使用權完全免費地轉給加拿大多倫多大學!這種清高的學術研究,在今日生物研究已成為一場金錢遊戲的社會裡(見「你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟」)已經幾乎看不到,實在讓筆者非常懷念象牙塔的學府!

粗心致培養皿發霉,竟意外發現盤尼西林

弗萊明是一位粗心的實驗室技術員,1928 年夏在研究葡萄球菌1的某一天,他忘了將含有葡萄球菌培養物的培養皿放在培養箱中,留在實驗室工作台上就匆匆忙忙地離開實驗室去度假。命運就是這樣作弄人:那時室內的溫度及濕度均適合霉菌(mold,或譯「黴菌」)的生長;因此兩個禮拜回來後,弗萊明發現在敞開窗戶旁的培養皿因未加蓋而發霉。

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弗萊明忘了把培養皿收在培養箱裡,留在工作台上就去度假了,回來後發現了一些「驚喜」。圖/Pexels

一般的研究者大多會將這些被霉菌孢子污染的培養皿丟掉;但弗萊明這次卻心血來潮⋯⋯。他回憶說:

基於以前「溶菌酶」的經驗,也像許多細菌學家那樣,我應會把污染的培養皿丟掉,⋯⋯某些細菌學家也有可能(早就)注意到我(那時)看到的相似變化,⋯⋯但是在對天然產生的抗菌物質沒有任何興趣的情況下,都會順手地將培養物丟棄。⋯⋯但(這次)我沒有找個藉口丟掉受污染的培養液,相反地,我做了進一步的探討。

弗萊明細心觀察到:霉菌掉落處周圍的瓊脂凝膠 (agar gel) 被溶解和清除;他隔離霉菌並鑑定其為由「真核細胞」組成的青黴屬成員。進一步研究後他發現抑製或預防細菌生長的不是黴菌本身,而是霉菌產生的某些「黴汁 (mold juice) 」,因為產生它的霉菌為 Penicillium notatum,故將之稱為 Penicillin(盤尼西林);中文因為是由藍綠色黴菌分離出來的黴素,故又稱為「青黴素」。

在隨後的十年中,因在分離和穩定青黴素方面遇到的困難,弗萊明只能專注於青黴素作為傷口和表面感染的局部殺菌劑。

在哈密瓜上發現大量生產青黴素的方法

因之當時弗萊明本人並沒有真正意識到他的發現有多麼重要;而醫學界也很少注意到他發表在《英國實驗病理學雜誌》 (British Journal of Experimental Pathology, 1929 年 6 月) 上的論文。

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1938 年由牛津大學的弗洛里 (Howard  Florey) 和錢恩 (Ernst Chain) 領導的化學家團隊終於分離和純化了青黴素2,生產足夠做臨床試驗的青黴素,於 1940 年證明青黴素可以用作抵抗多種細菌性疾病的治療劑[抗生素 (antibiotic)3]。1945 年,弗萊明、弗洛里、與錢恩因「青黴素的發現及其在各種傳染病中的療效」獲得諾貝爾醫學獎。

起初弗萊明本人和醫學界並沒有意識到這個發現的重要,直到證明青黴素可以抵抗細菌性疾病。圖/flickr

弗萊明後來回憶說:

有時候,人們會發現不是自己在找的東西。我 1928 年 9 月 28 日拂曉後醒來時,當然沒打算通過發現世界上第一個抗生素或細菌殺手來徹底改變所有藥物。 但是我想那正是我(當時)所做的。

早期青黴素無法大量生產,弗萊明實驗室一個月所生產的青黴素,僅能供一個病人治療用,因此如何大量生產青黴素便成為重要關鍵。大量生產之方法的發現事實上也是屬於「機緣巧合意外的發現」。

為了趕上可能救治二次世界大戰傷兵的需求,弗洛里還飛到美國諮詢如何提取及製造青黴素。1943 年的一天,在伊利諾州皮奧里亞 (Peoria) 的農業部北部區域研究實驗室 (NRRL) 工作的亨特 (Mary Hunt) ,無意中在一雜貨店裡發現了一顆表皮長滿漂亮及金色青黴的哈密瓜。

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亨特在雜貨店發現一顆表皮長滿青黴的哈密瓜,並將它帶回實驗室分析。圖/Pexels

將它帶回實驗室,篩選出能大量分泌青黴素的菌株後,她發現該菌株產生的青黴素數量是 notatum 的 200 倍——她因之贏得「發霉瑪麗 (Moldy Mary) 」的綽號。在許多研究團隊紛紛加入菌種及製造方法的改良後,青黴素產量由 1943 年只能醫治不到 1000 人,一下子跳到 1944 年時,已有足夠的青黴素來治療每位需要的士兵,為第二次世界大戰提供了功不可沒的貢獻!也啓動了尋找其他抗生素的研究,開創了醫學的新紀元。

結論

青黴素被稱為是一種「神奇藥物 (wonder drug) 」,而事實也確名副其實: 在發現青黴素之前,今天看起來非常小的傷害和疾病(不管是由被感染的小傷口或是由鏈球菌性咽喉炎等疾病引起的),那時候都可能導致死亡;而梅毒和淋病等性病則更不用說。

因此在二次世界大戰後,青黴素以及其他抗生素的使用成幾何級數地增加,導致細菌耐藥性也以驚人的速度增強。 2019 年,世衛組織因此將細菌耐藥性增強列為對全球健康的十大威脅之一。事實上早在 1945 年,在諾貝爾獎領獎典禮的演講中,弗萊明就已經警告說: 「過度使用青黴素可能會導致細菌耐藥!」

弗萊明意識到自己的發現是偶然與機遇,他因此謙虛地說:「青黴素的故事蘊含著十足的浪漫色彩,有助於說明機遇及命運在一個人職業生涯中所佔有的影響。」

但儘管如此,因為「命運較照顧已有準備的人」4,請不要痴痴地等著機遇及命運來敲門!勸君惜取少年時,多一份準備,免得黃金掉到家門前都不知道!

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註解

  1. 葡萄球菌感染是由葡萄球菌引起的「疾病」;在少數情況下,這些細菌只會導致皮膚感染。但是如果細菌深入到體內,進入血液、關節、骨頭、肺、或心臟,則葡萄球菌感染可能致命。
  2. 牛津大學的 Dorothy Crowfoot Hodgkin 於 1945 年用 X 光晶體繞射確定了青黴素的化學構造(獲 1964 年諾貝爾化學獎);因為合成困難,麻省理工學院的John C. Sheehan 遲至 1957 年才完成了青黴素的首次化學合成。
  3. 早在 19 世紀,人類就已經觀察到某些細菌和黴菌之間的拮抗作用,並且將這種現象稱為「抗生作用 (antibiosis) 」。
  4. 「Fortune favors the prepared mind」出自因接種疫苗、微生物發酵、和巴氏滅菌法原理的發現而聞名的法國生物學家、微生物學家、和化學家巴斯德 (Louis Pasteur) 。

延伸閱讀

  1. 「量子統計的先鋒——波思」、「量子統計的誕生」、及「胰島素與生技產業誕生的故事」的內容,均收錄在《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017年12月出版)一書中。
  2. 有關量子力學發展的故事請參考《量子的故事》(第2版,新竹市凡異出版公司, 2005年),及《我愛科學》內的相關物理內容。

參考文獻

  1. Roberts, R. M. (1989). Serendipity: Accidental discoveries in science. Published by Wiley
  2. 賴昭正(1982)。〈量子統計的先鋒——波思〉,收入於《科學月刊》1982 年第 13 卷第 4 期,總卷號 148 期,39頁。
  3. 賴昭正(2015)。〈量子統計的誕生〉,收入於《科學月刊》2015 年第 46 卷第 1 期,總卷號 541 期,73頁。
  4. 發現能治療糖尿病的胰島素——胰島素與生技產業的誕生(上) – PanSci 泛科學
  5. 你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟 – PanSci 泛科學
  6. 認識病毒全攻略!病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制 – PanSci 泛科學

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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此獲有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪,IBM顧問研究化學家退休 。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲它轉載我的科學月刊上的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」。

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從奈米微塵到化學氣體, HEPA 與活性碳如何聯手打造純淨空氣?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2026/04/17 ・4433字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 Amway 委託,泛科學企劃執行。

很多人可能沒想到,無論是家用的空氣清淨機,還是造價動輒百億的頂尖晶圓廠,它們對抗污染的核心武器並非什麼複雜的雷射防護罩,而是一片外觀像紙一樣的 HEPA 濾網
在半導體產業的無塵室中,「乾淨」的定義極其殘酷:一粒肉眼看不見的灰塵,就足以讓造價數百萬美元的晶圓直接報廢 / 圖片來源:envato

到底怎樣才算是「乾淨」?這不是什麼靈魂拷問,而是一個價值上億的商業命題。

在半導體產業的無塵室中,「乾淨」的定義極其殘酷:一粒肉眼看不見的灰塵,就足以讓造價數百萬美元的晶圓直接報廢。空氣品質的好壞,甚至能成為台積電(TSMC)決定是否在當地設廠的關鍵性指標。回到你的家中,雖然不需要生產精密晶片,但我們呼吸系統中的肺泡同樣精密,卻長期暴露在充滿 PM2.5、病毒以及各種揮發性氣體的環境中。為了守護健康,你可能還要付費購買「乾淨的空氣」來用。

因此,空氣議題早已超越單純的環保範疇,成為同時影響國家經濟與個人健康的重要問題。

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很多人可能沒想到,無論是家用的空氣清淨機,還是造價動輒百億的頂尖晶圓廠,它們對抗污染的核心武器並非什麼複雜的雷射防護罩,而是同一件看起來平凡無奇的東西:一片外觀像紙一樣的 HEPA 濾網。但你真的相信,就憑這層厚度不到幾公分的板子,能擋住那些足以毀滅精密晶片、滲透人體細胞的「奈米級刺客」嗎?

這片大家都聽過的 HEPA 濾網,裡面到底是什麼?

首先,我們必須打破一個直覺上的誤解:HEPA 濾網(High Efficiency Particulate Air filter)在本質上其實並不是一張「網」。

細懸浮微粒 PM2.5,是指粒徑在 2.5 微米以下的污染物,它們能穿過呼吸道直達肺泡,並穿過血管引發全身性發炎。但這只是基本,在工廠與汽車尾氣中,還存在粒徑僅有 1 微米的 PM1,甚至是小於 0.1 微米的「超細懸浮微粒」(UFP,即 PM0.1)。 UFP 不僅能輕易進入血液,甚至能繞過血腦屏障(BBB),進入大腦與胎盤,其破壞力十分可怕。

如果 HEPA 濾網像水槽濾網或麵粉篩一樣,單靠孔目大小來「過濾」粒子,那麼為了攔截奈米微粒,濾網的孔目只能無限縮小到幾乎不透氣的程度。更別說在台積電或 Intel 的製程工程師眼裡,一般人認為的「乾淨」,在工程師眼裡簡直像沙塵暴一樣。對於線寬僅有 2 奈米3 奈米(相當於頭髮直徑萬分之一)的晶片而言,空氣中一顆微小的塵埃,就是一顆足以毀滅世界的隕石。

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因此,傳統的過濾思維並非治本之道,我們需要的是原理截然不同的過濾方案。這套技術的雛形,最早可追溯至二戰時期的「曼哈頓計畫」。

HEPA 的前身,誕生於曼哈頓計畫!

1940 年代,製造濃縮鈾是發展原子彈的關鍵。然而,若將排氣直接排向大氣,會導致致命的放射性微粒擴散。負責解決這問題的是 1932 年諾貝爾化學獎得主歐文·朗繆爾(Irving Langmuir),他是薄膜和表面吸附現象的專家。他開發了「絕對過濾器」(Absolute Filter),其內部並非有孔的篩網,而是石綿纖維。

有趣的來了,如果把過濾器放到顯微鏡下,你會發現纖維之間的空隙,其實比某些被攔截的粒子還要大。那為什麼粒子穿不過去呢?這是因為在奈米尺度下,物理規則與宏觀世界完全不同。極微小的粒子在空氣中飛行時,並非走直線,而是會受到空氣分子撞擊,而產生「布朗運動」(Brownian Motion),像個醉漢一樣東倒西歪。

當粒子通過由緻密纖維構成的混亂迷宮時,布朗運動會迫使它們不斷轉彎、移動,最終撞擊到帶有靜電的纖維上。這時,靜電的吸附力會讓纖維就像蜘蛛網般死死黏住微粒。那些狂亂移動的奈米刺客,就這樣被永久禁錮迷宮中。

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現在最常見的 HEPA 材料,是硼矽酸鹽玻璃纖維。

現代 HEPA 濾網最常見的核心材料為硼矽酸鹽玻璃纖維。這些玻璃纖維的直徑通常介於 0.5 至 2 微米之間,它們在濾網內隨機交織,像是一座茂密「黑森林」。微粒進入這片森林後,並非僅僅面對一層薄紙,而是得穿越一個具有厚度且排列混亂的纖維層,微粒極有可能在布朗運動的影響下撞擊並黏附在某根玻璃絲上。

除此之外,HEPA 濾網在外觀上還有一個極具辨識度的特徵,那就是像手風琴般的摺紙結構。濾材會被反覆摺疊、摺成手風琴的形狀,中間則用鋁箔或特殊的防潮紙進行結構支撐,目的是增加表面積。這不僅為了捕獲更多微粒,而是要「降低過濾風速」。這聽起來可能有點反直覺:過濾不是越快越好嗎?

其實,這與物理學中的流速控制有關。想像一條水管,如果你捏住出口,水流會變得湍急;若將出口放開並擴大,雖然總出水量不變,但出水處的流速會變得緩慢。對於 HEPA 濾網而言,當表面積越大,單位面積所需承載的空氣量就越少,空氣穿透濾網的速度也就越低。

低流速代表微粒停留在濾網內的時間也更久,增加被捕捉的機會。此外,越大的表面積也為 HEPA 濾網帶來了高「容塵量」,延長了使用壽命,這正是它能夠稱霸空氣清淨領域多年的主因。

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然而,即便都叫做 HEPA 高效率空氣微粒子過濾網 (High Efficiency Particulate Air filter),但每個 HEPA 的成分與結構還是會不一樣。例如 安麗逸新空氣清淨機 SKY ,其標榜「可過濾粒徑最小至 0.0024 微米」的污染物,去除率高達 99.99%。

0.0024 微米是什麼概念?塵蟎、花粉、皮屑或黴菌孢子,大小約在 2 至 200 微米;細懸浮微粒  PM2.5 大小約 2.5 微米,細菌也大概這麼大。最小的其實是粒徑小於 0.1 微米的「超細懸浮微粒」,大多數的病毒(如流感、新冠病毒)都落在此區間。對安麗逸新 的HEPA濾網來說,基本上通通都是可被攔截的榜上名單。

在過敏防護上,它更獲得英國過敏協會(Allergy UK)認證,能有效處理 19 大類、102 種過敏原,濾除空氣中超過 300 種氣態與固態污染物。

同樣的過濾邏輯一旦進入半導體無塵室,就必須換一條更為嚴苛的技術路線。因為硼矽酸鹽玻璃纖維對晶圓來說有個致命傷,就是「硼 (Boron)」 / 圖片授權:Shutterstock

然而,同樣的過濾邏輯一旦進入半導體無塵室,就必須換一條更為嚴苛的技術路線。因為硼矽酸鹽玻璃纖維對晶圓來說有個致命傷,就是「硼 (Boron)」。

在半導體製程中,硼是常見的 P 型摻雜物,用來精準改變矽晶圓的電性。如果濾網有任何微小的破損、老化或化學侵蝕,進而釋放出極微量的硼離子,就可能直接污染晶圓,改變其導電特性,導致晶片報廢。

此外,無塵室要求的是比 HEPA 更極致的 ULPA(超低穿透率空氣濾網) 等級的潔淨度。ULPA 的標準通常要求對 0.12 微米 的粒子達到 99.999% 甚至 99.9999% 的超高攔截率。在奈米級的競爭中,任何多穿透的一顆微塵,都代表著一筆不小的經濟損失。

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為了解決「硼」的問題並追求極限的過濾效率,材料學家搬出了塑膠界的王者,PTFE 也鐵氟龍。鐵氟龍不僅耐酸鹼、耐腐蝕,還能透過拉伸製成直徑僅 0.05 至 0.1 微米 的極細纖維,其細度遠勝玻璃纖維。雖然 PTFE 耐化學腐蝕,但它既昂貴且物理上也很脆弱,安裝時若不小心稍微觸碰,數萬元的濾網就可能報銷。因此,你只會在晶圓廠而非一般家庭環境看到它。

即便如此,在空氣濾淨系統中,還有一樣是無塵室和你家空氣清淨器上面都有的另一張濾網,就是活性碳濾網。

活性碳如何從物理攔截跨越到分子吸附?

好不容易將微塵擋在門外時,危機卻還沒有解除。因為空氣中還隱藏著另一類更難纏的大魔王:AMC(氣態分子污染物)

HEPA 或 ULPA 這類物理濾網雖然能攔截固體微粒,但面對氣態分子時,就像是用網球拍想撈起水一樣徒勞。這些氣態分子如同「幽靈」一般,能輕易穿過物理濾網的縫隙,其中包括氮氧化物、二氧化硫,以及來自人體的氨氣與各種揮發性有機物(VOCs)。

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為了對付這些幽靈,我們必須在物理防線之外,加裝一道「化學濾網」。

這道防線的核心就是我們熟知的活性碳。但這與烤肉用的木炭不同,這裡使用的是經過特殊改造的「浸漬處理(Impregnation)」活性碳。材料科學家會根據敵人的不同性質,在活性碳上添加不同的化學藥劑:

  • 酸鹼中和:對付氮氧化物、二氧化硫等酸性氣體,會在活性碳上添加碳酸鉀、氫氧化鉀等鹼性藥劑,透過酸鹼中和反應將有害氣體轉化為固體鹽類。反之,如果添加了磷酸、檸檬酸等酸性藥劑,就能中和空氣中的氨氣等鹼類。
  • 物理吸附與凡德瓦力:對於最麻煩的有機揮發物(VOCs,如甲醛、甲苯),因為它們不具酸鹼性,科學家會精密調控活性碳的孔徑大小,利用龐大的「比表面積」與分子間的吸引力(凡德瓦力),像海綿吸水般將特定的有機分子牢牢鎖在孔隙中。
活性碳如何從物理攔截跨越到分子吸附? / 圖片來源:Amway

空氣濾淨的終極邏輯:物理與化學防線的雙重合圍

在晶圓廠這種對空氣品質斤斤計較的極端環境,活性碳的運用並非「亂槍打鳥」,而是一場極其精密的對戰策略。

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工程師會根據不同製程區域的空氣分析報告,像玩 RPG 遊戲時根據怪物屬性更換裝備一樣——「打火屬性怪要穿防火裝,打冰屬性則換上防寒裝」。在最關鍵的黃光微影區(Photolithography),晶圓最怕的是人體呼出的氨氣,此時便會配置經過酸性藥劑處理的活性碳進行精準中和;而在蝕刻區(Etching),若偵測到酸性廢氣,則會改用鹼性配方的濾網。這種「對症下藥」的客製化邏輯,是確保晶片良率的唯一準則。

而在你的家中,雖然我們無法像晶圓廠那樣天天進行空氣成分分析,但你的肺部同樣需要這種等級的保護。安麗逸新空氣清淨機 SKY 的設計邏輯,正是將這種工業級的精密防護帶入家庭。它不僅擁有前述的高規 HEPA 濾網,更搭載了獲得美國專利的活性碳氣味濾網。

關於活性碳,科學界有個關鍵指標:「比表面積(Specific Surface Area)」。活性碳的孔隙越多、表面積越大,其吸附能力就越強。逸新氣味濾網選用高品質椰殼製成的活性碳,並經過高溫與蒸氣的特殊活化處理,打造出多孔且極致高密度的結構。

這片濾網內的活性碳配重達 1,020 克,但其展開後的總吸附表面積竟然高達 1,260,000 平方公尺——這是一個令人難以想像的數字,相當於 10.5 個台北大巨蛋 的面積。這種超高的比表面積,是市面上常見濾網的百倍之多。更重要的是,它還添加了雙重觸媒技術,能特別針對甲醛、戴奧辛、臭氧以及各種細微的異味分子進行捕捉。這道專利塗層防線,能將你從裝潢家具散發的有機揮發氣體,或是路邊繁忙車流的廢氣中拯救出來,成為全家人的專屬空氣守護者。

總結來說,無論是造價百億的半導體無塵室,還是守護家人的空氣清淨機,其背後的科學邏輯如出一轍:「物理濾網攔截微粒,化學濾網捕捉氣體」。只有當這兩道防線同時運作,空氣才稱得上是真正的「乾淨」。

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專利戰逆襲!ASML 靠不存在的相機守住市占霸主地位
天下雜誌出版_96
・2025/09/08 ・2253字 ・閱讀時間約 4 分鐘

在荷蘭,一個強大的企業正在崛起。多年來,這家公司在一項看似不可能的技術上投入了大量資金,後來終於開花結果。2017 年,ASML 宣布新型的EUV機台為公司帶來逾十億歐元的營收。與此同時,ASML在傳統曝光機系統的市占率已攀升至九成。

有另一家公司正咬牙切齒地看著這一切:日本的尼康(Nikon)。1990 年代以前,這家日本科技集團一直是曝光機的市場龍頭,直到 ASML 橫空出世,一舉顛覆市場,奪下霸主的寶座。不過,當你被趕下寶座時,還有一條翻身之路:告上法庭。

2017 年 4 月,尼康第二次對 ASML 提起專利訴訟,連德國光學大廠蔡司的半導體部門也意外捲入其中。日方指控他們在荷蘭侵犯了十一項專利,同時也在德國和日本提出訴訟。一旦法院做出對尼康有利的判決,ASML 將被迫停止在維荷芬的機台生產。儘管已是市場龍頭,生產禁令的威脅仍再次讓 ASML 陷入存亡危機。不過這一次,ASML 早有準備。

ASML 對 2001 年尼康第一次提出的專利控訴記憶猶新。當年那場突如其來的訴訟,最終在 2004 年以交互授權協議落幕。交互授權協議到期前,ASML 曾多次主動接觸尼康商延展事宜,但日方始終不發一語。

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相對的,ASML 對任何與日本競爭對手有關的事物都很排斥。你絕對不會看到 ASML 的資深員工使用佳能或尼康的相機。他們寧可選擇奧林巴斯(Olympus)或索尼——畢竟,日本確實生產全球最好的相機。

ASML 相機專利訴訟

這讓 ASML 當時的執行長麥瑞斯(Eric Meurice)想到一個主意,他自認是超棒的點子。2011 年,就在這位法籍執行長卸任的前兩年,他找 ASML 技術長布令克(Martin van den Brink)提出計畫:一旦日方對曝光機提出任何控訴,ASML 就用相機專利反擊,直攻尼康的痛處。麥瑞斯語重心長地警告布令克:「你遲早會遇上麻煩,必須在他們的主場給予反擊,務必要拿到那些專利。」布令克把這個警告牢記在心。他們需要收購專利,而且最好做得神不知鬼不覺。

company.info 的資料庫顯示,2011 年 10 月,一家名為 Tarsium 有限公司的公司成立。這是 ASML 為了躲避尼康律師的法眼而設立的空殼公司。2012 年至 2014 年間,Tarsium 斥資近一千萬歐元,從惠普、全錄、聯發科、美國專利聚合公司高智發明(Intellectual Ventures)等公司收購數位攝影專利。

2014 年交互授權協議到期後,ASML 聘請了智財權領域專家威廉・霍英(Willem Hoyng)。霍英組了一個二十人的律師團隊。2015 年與 2016 年,調解再度失敗,無可避免的法律戰終於爆發。新一輪專利戰就此開打,尼康於 2017 年 4 月 24 日發起首波攻勢後,ASML 馬上祭出祕密武器。4 月 28 日,Tarsium 把所有專利轉讓給 ASML 與蔡司。同一天,這兩家公司就對尼康提出訴訟。

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外界得知反訴竟然是針對相機時,都大感意外,這不是有關微影技術的訴訟嗎?幾乎每週五,律師團隊都按要求來到 ASML 腦力激盪。他們認為尼康並不是真的想讓 ASML 停產:他們想要錢,而且是很多錢。但布令克並不打算讓競爭對手予取予求。

法官要求尼康與 ASML 展開協商,但尼康毫無談判意願:他們想先贏一個案件,再拿這個勝訴當籌碼逼 ASML 支付更多的錢。在荷蘭的前四個案件都判 ASML 和蔡司勝訴,但這還不是慶祝的時候,每個案子都攸關公司的存亡。如今與 ASML 已密不可分的蔡司,更是憂心忡忡。

一年半後,轉機終於出現了。2018 年 8 月,美國國際貿易委員會(ITC)裁定,尼康侵犯了 ASML 與蔡司擁有的相機專利。突然間,尼康的相機部門面臨美國的進口禁令,日方開始緊張了。

蔡司 ZX1 相機跳票內幕

身為 ITC 的申訴方,ASML 與蔡司必須證明他們確實蒙受經濟損失,這表示他們需要在美國市場上銷售一款使用到這些專利技術的相機。2018 年秋天,蔡司宣布推出 ZX1 相機。這是一款搭載定焦鏡頭和大型觸控螢幕的數位相機:全黑機身、稜角分明,內建相片編輯軟體和網路連線功能。還配上一個朗朗上口的標語:「拍攝、編修、分享,一氣呵成」。

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這個消息讓業界媒體困惑不解。蔡司上次製造相機,還是底片時代。自從 iPhone 問世後,數位相機的銷量就一路下滑,多數人都用手機拍照。蔡司這時居然要進軍這個式微的市場,這是認真的嗎?

蔡司承諾 ZX1 將於 2019 年初上市,但拒絕透露售價。美國分公司的團隊打造了幾台原型機,蔡司也在科隆的世界影像博覽會(Photokina)上發表了這款相機。發表會場面盛大,員工以熱烈掌聲迎接到場的媒體,彷彿整個潮流完全翻轉。

最終,日方讓步。2019 年 1 月 20 日,尼康、ASML 和蔡司共同宣布達成協議:德荷雙方支付尼康 1.5 億歐元(ASML 占 1.31 億),換取其專利使用權至 2029 年,並同意 ASML 未來每台浸潤式設備支付 0.8% 權利金,遠低於尼康原本的要求。

2019 年 10 月,空殼公司 Tarsium 悄然消失。至於那款 ZX1 相機呢?只有少數評測人員拿到了原型機。一些影片和部落格讚賞它的金屬鏡頭蓋和無聲快門,還附背帶。但這台相機究竟什麼時候才能買到?

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ZX1 始終沒有真正開賣,更遑論出貨。每次有攝影師詢問,蔡司的官方回應都是:「我們對相機的每個細節都力求完美。」故事就這樣結束了。到了 2020 年,蔡司改口說 ZX1 只是一台「概念相機」。

不過,ZX1 也不是完全沒留下蹤跡。布令克在他的辦公室裡翻找出一個白色盒子。盒子正面印著「Zeiss ZX1」——包裝依然完整。他把相機舉到眼前,露出笑容。「全新的,不知道能不能用,我從來沒用它拍過照。」

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「別來無恙」不只是招呼
顯微觀點_96
・2025/04/12 ・2349字 ・閱讀時間約 4 分鐘

本文轉載自顯微觀點

圖/照護線上

我最親愛的 你過的怎麼樣  沒我的日子 你別來無恙   -張惠妹《我最親愛的》

常常聽到「別來無恙」的問候,其中的「恙」就是指「恙蟲」。在唐朝顏師古的《匡謬正俗》一書中便提到:「恙,噬人蟲也,善食人心。古者草居,多移此害,故相問勞,曰無恙。」用以關心久未見面的朋友沒有染讓恙蟲病、一切安好。

而清明節一到,衛福部疾管署便會提醒民眾上山掃墓或是趁連假到戶外踏青,要小心「恙蟲病」,就是因為每年恙蟲病的病例數從4、5月,也就是清明假期左右開始上升;到6、7月達最高峰。

Qingming Or Ching Ming Festival, Also Known As Tomb Sweeping Day In English, A Traditional Chinese Festival Vector Illustration.
圖/照護線上

但恙蟲病到底是什麼樣的疾病呢?恙蟲病古時被稱為沙虱,早在晉朝葛洪所著的醫書《肘後方》提及,「初得之,皮上正赤,如小豆黍米粟粒;以手摩赤上,痛如刺。三日之後,令百節強,疼痛寒熱,赤上發瘡。」

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恙蟲病是一種病媒傳播的人畜共通傳染病,致病原為恙蟲病立克次體(Orientia tsutsugamushi或Rickettsia tsutsugamushi),被具傳染性的恙蟎叮咬,經由其唾液使人類感染立克次體。而感染立克次體的恙蟎,會經由卵性遺傳代傳立克次體,並在每個發育期中,包括卵、幼蟲、若蟲、成蟲各階段均保有立克次體,成為永久性感染。

感染恙蟲病可能引起危及生命的發燒感染。常見症狀為猝發且持續性高燒、頭痛、背痛、惡寒、盜汗、淋巴結腫大;恙蟎叮咬處出現無痛性的焦痂、一週後皮膚出現紅色斑狀丘疹,有時會併發肺炎或肝功能異常。 恙蟲病的已知分佈範圍不斷擴大,大多數疾病發生在南亞和東亞以及環太平洋地區的部分地區;台灣則以花東地區、澎湖縣及高雄市為主要流行區。

比細菌還小的立克次體

立克次體算是格蘭氏陰性菌,有細胞壁,無鞭毛,革蘭氏染色呈陰性。但它雖然是細菌,但是嚴格來說,更像是細胞內寄生生命體,生態特徵多和病毒一樣。例如不能在培養基培養、可以藉由陶瓷過濾器過濾、只能在動物細胞內寄生繁殖等。大小介於細菌和病毒之間,呈球狀或接近球形的短小桿狀直徑只有0.3-1μm,小於絕大多數細菌。

最早發現的立克次體感染症的是洛磯山斑疹熱(Rocky mountain spotted fever);由美國病理學家立克次(Howard Taylor Ricketts,1871-1910)所發現。

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1906年立克次到蒙大拿州度假,發現當地正在流行一種叫做洛磯山斑疹熱的傳染病,病患會出現頭痛、肌肉痛、關節疼痛的症狀,之後皮膚會出現出血性斑塊。當時沒有人知道是什麼原因造成這個疾病。

立克次一開始以顯微鏡觀察病患血液,發現一種接近球形的短小桿菌,但卻無法體外培養。而他將帶有「短小桿菌」的血液注射進天竺鼠體內,或是以壁蝨吸食患者血液再咬天竺鼠,發現天竺鼠也會染病。另外,他試驗各種節肢動物來做為媒介,發現只有壁蝨能夠成為傳染窩進行傳播。

立克次釐清了洛磯山斑疹熱的成因與傳染途徑,但因為無法在體外培養基培養這個病原菌,他並未加以命名。

後來其他研究者從斑疹傷寒等其他疾病也發現無法在培養基生長、必須絕對寄生宿主細胞的類似細菌,並為了紀念立克次的貢獻,而命名為「立克次體」。

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而立克次體不只一種,因此引起的疾病也不只有恙蟲病。在台灣列為法定傳染病的還有由普氏立克次體(Rickettsia prowazekii )引起的流行性斑疹傷寒,透過體蝨在人群間傳播;由斑疹傷寒立克次氏體(Rickettsia typhi)造成的地方性斑疹傷寒,由鼠蚤傳播至人體。另外還有由立氏立克次體(Rickettsia rickettsii)所引致的洛磯山斑疹熱等。

立克次體透過傳統革蘭氏染色的效果非常弱;因此常用一種對卵黃囊塗片中立克次體進行染色的方法,以利光學顯微鏡觀察。現在,這項技術常用於監測細胞的感染狀態。

受限於光學顯微鏡的解析度,許多科學家也使用電子顯微鏡來對立克次體與宿主細胞相互作用的精細結構進行分析。例如分別引起流行性斑疹傷寒、洛磯山斑疹熱和恙蟲病的立克次體,外膜組織就能透過電子顯微鏡看到些許的差別,有的外膜較厚,有的則是外膜內葉和外葉倒置。

立克次
卵黃囊塗片立克次體的顯微影像,其尺寸範圍為 0.2μ x 0.5μ 至 0.3μ x 2.0μ。立克次體通常需要使用特殊的染色方法,例如Gimenez染色。圖片來源:CDC Public Health Image Library

做好預防就能別來無「恙」

根據疾管署統計,今(2024)年至 4 月 1 日恙蟲病確定病例已累計至 2 8例,高於去年同期。

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立克次菌無法在一般培養基培養,雖然可用接種天竺鼠或雞胚胎來分離病原確診,但基於實驗室生物安全操作規定,通常以免疫螢光法、間接血球凝集、補體結合等檢查抗體的方式來檢驗。

恙蟲病可用抗生素治療,若不治療死亡率達 60%。但最好的預防方式還是避免暴露於恙蟎孳生的草叢環境,掃墓或是戶外活動最好穿著長袖衣褲、手套、長筒襪及長靴等衣物避免皮膚外露。離開草叢後也要盡速沐浴和更換全部衣物,以防感染。

參考資料

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。