讓火槍發揮戰力，法寶藏在細節裡——《轉動世界的小發明：螺絲釘與螺絲起子演化的故事》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 文／ Witold Rybczynski 摘自《轉動世界的小發明：螺絲釘與螺絲起子演化的故事》

散佈地中海各地的發明——水螺絲

水螺絲由一根直徑約三十公分、長三至四．五公尺、裝入防水木管中的巨大螺釘組成。兩端開放的木管以低角度傾斜安裝，下端則沒入水中；當一人在木管外周的防滑釘上行走，進而帶動整個裝備旋轉之際，由木管下端進入的水，便由螺絲的螺旋形分隔（也就是螺紋）向上移動，而自頂端浮現。

水螺絲的轉動緩慢，能力卻相當大（角度愈低，流動量便愈大），有人估計它的機械效率可高達百分之六十，與後來提升水位的裝置如水車及水桶運送帶相較，還略勝一籌。

水螺絲最早的記載，出現於西元前第二世紀，眾學者均將這項發明歸功於阿基米德。據戴奧多羅斯記載，阿基米德發明水螺絲時，還是個在亞歷山大城求學的年輕人。

這點很合理。這項裝備對於埃及的農業灌溉而言非常理想，水螺絲和大水車不同，它能夠輕易地隨處移動；它所提升的水位並不高，但應付平坦的三角洲卻綽綽有餘；而其沒有活動零件的簡單設計，則能抵抗淤泥充塞的尼羅河河水引起的堵塞。

水螺絲的科技，由埃及散布至地中海各地。水螺絲用於灌溉，但也有其他的應用，據說阿基米德曾經利用水螺絲，倒光了國王亥厄洛一艘大船底部的汙水。古羅馬人也利用水螺絲，提升市政給水系統的水位，以及為礦坑抽水。二十世紀早期，在古羅馬位於西班牙的銅礦中發現了一些保存完善的木製水螺絲。

這些長達三．五公尺、直徑約三十公分的管子，以塗有瀝青的布料包裹，並以繩索鞏固；在其內部，螺旋形的分隔則以壓成薄片的木板製成，膠著後以銅釘固定。四根像這樣的水螺絲聯合起來，能將水位垂直提升約六公尺的高度。

戴奧多羅斯描述：「藉著不斷地輪流打水，它們將水自礦坑口吐出，從而排乾礦坑中的水；由於這工具的設計是如此別出心裁，大量的水得以奇妙而不費吹灰之力地射出。」自從戴奧多羅斯將水螺絲與其他提升水位的古老設備，如複雜的水桶運送帶和水車等相比較之後，便對水螺絲的簡明和有效留下深刻的印象。

鼓形水車是一種相當普通的水車，為一只直徑三至四．五公尺的大型中空輪，裡頭分隔成八個餅形的隔間。隨著水車轉動之際，水流進位置最低、沒入水中的隔間，而當該隔間抵達最高位置時，便自其流出。有人提議說，鼓形水車很可能是阿基米德靈感的來源。

實際上，如果把鼓形水車的形狀拉長一點，並使其沿著中軸旋轉，它便會產生一條圓柱螺旋線。這種三維外推法雖然一點兒都不顯然可見，但對一位熟練的數學家而言，卻非難事。將水螺絲的發明歸於阿基米德的假設，還有另一則有趣事實可供佐證。

想像力真的是一種超能力

在所有的希臘及拉丁文學中，唯一一件關於水螺絲的詳細敘述（作者是維特魯維亞），明確地描述一根具有「八個」螺旋形隔間的水螺絲；而如果水螺絲是自鼓形水車得到靈感，就正該是這個數字。 維特魯維亞描述的應該是最早的水螺絲；後來的古羅馬工程師，一旦發現八個隔間並沒有任何的機械利益，還增添不少成本時，便將隔間數目降低至二或三個。

不論阿基米德的靈感是否來自鼓形水車，水螺絲是由於人類想像力才得以實現的又一則機械發明實例，和科技演進無關。想像力是個善變的東西，以古代的中國人為例，他們並不知道水螺絲的存在；事實上他們連螺絲都沒聽過，螺絲是他們不曾自行發明的唯一一項機械裝置。

另一方面，當古羅馬人發明木螺鑽時，他們已經知道螺絲的存在，卻從未了解相同的原理可以解決一則重大的鑽孔問題：深孔極易被木屑堵塞。一直到十九世紀早期，所謂的螺旋鑽才得以發明；隨著鑽錐的轉動，螺旋狀的鑽柄會自行清除木屑。

水螺絲不僅是一台簡單而別出心裁的機器，就我們所知，它也是人類歷史上首度登場的螺旋線。螺絲的發現代表一種奇蹟；原本就只有像阿基米德這樣的數學天才才能描述螺旋線的幾何結構，也只有像他這樣的機械天才，才能為這不尋常的形狀想出一個實際的應用。

如果他還是個在亞歷山大求學的年輕人時就發明了水螺絲，後來並（如我私心所想一般）將螺旋線的概念改良應用於無限螺桿之上，那我們一定要在他許多傑出的成就上面，再添加一則小小的、卻不盡然微不足道的榮銜：螺絲之父。

• 文／ Witold Rybczynski 摘自《轉動世界的小發明：螺絲釘與螺絲起子演化的故事》 

早期的螺絲，工匠們都拒用！

第一批由工廠製造的螺絲則完全不是這麼一回事。首先，雖然手工螺絲是有尖頭的，工廠製造的螺絲卻只有鈍頭，而且無法自行起動，必須先為它鑽個導孔。問題出在製造的過程。

鈍頭螺絲壓根兒沒法銼出一個尖頭來，螺紋本身也必須停止在尖端；但當時的車床沒有切削推拔螺紋的能力，螺絲製造商曾試著改變刀具下刀的角度，結果是螺絲的全長都得經過推拔。然而，這類螺絲的固定力很差，所以木匠都拒絕使用，當時所需要的是一台能同時在螺絲本體（圓柱狀）以及螺旋尖端（錐狀），切出連續螺紋的機器。

歷經幾十年的螺絲演進

一位有發明天分的美國技工找到了解決之道。美國最早的螺絲工廠於一八一○年成立於羅德島州，用的是經過改良的英國機器。該州首府普洛威頓斯成為美國螺絲工業的中心，於一八三○年代中期之前，其產品需求量日益激增。自一八三七年起，有一連串的專利都與具螺旋尖端螺絲的製造問題相關，但經過十年以上的試誤學習之後，才終於找出解決之道。

一八四二年，一名為新英格蘭螺絲公司工作、來自普洛威頓斯的技工惠波，發明了一種完全由機器自動製造螺絲的方法，七年之後，他有了新的突破，遂成功取得尖頭螺絲生產方法的專利。

斯隆設計出一個稍微不同的方法，而其專利則成為大企業美國螺絲公司的主力；另一位新英格蘭人羅捷斯則解決了將有螺紋的核心推拔至平滑頸幹的問題。諸如此類的改進，將美國螺絲業者穩定地推上了領導者的寶座，到了該世紀末，螺絲已演變至其最終的形式，美國的生產方法也已主宰全球。

自十五世紀以來，螺絲一向有著正方形、八角形或有槽的螺絲頭；前者以扳手轉動，後者則以螺絲起子轉動。溝槽的起源不難理解，正方頭必須非常精確才能與扳手配合；溝槽則是個能以手工大略銼出或切出的形狀。有槽螺絲也可埋頭旋入鑽孔中不至於凸出表面；這正是連結對接鉸鏈必須的一點。埋頭螺釘一旦於十九世紀早期普及之後，有槽螺絲頭（還有平刃式螺絲起子）就成了標準規範。

所以，儘管螺絲至此已全由機器製造，傳統式的溝槽卻得以留存下來。但有槽螺絲也有數項缺點。

螺絲起子很容易就自溝槽滑脫，結果經常是對需要固定的物件、操作者的手指——甚或兩者——造成損傷。溝槽僅能微弱地抓住螺絲，而在試著上緊一枚新螺絲或鬆開一枚舊螺絲時，磨壞溝槽也是司空見慣的事。

最後，有些不便的情況，如在摺梯上試圖保持平衡、在狹窄空間工作的同時，往往必須以單手拴上螺絲。這對有槽螺絲而言幾乎是不可能辦到的。螺絲搖晃不定，再一滑，掉到地上後又滾開，修理工氣得破口詛咒（也不是頭一回了）這令人發狂工具的始作俑者。

美國螺絲業者完全了解這些缺失。在一八六○和一八九○年之間，有一大堆的專利申請：磁性螺絲起子、收納螺絲的器具、不完全延伸整個螺絲頭的溝槽、雙溝槽，以及各式各樣的正方形、三角形和六角形的凹頭或凹洞等等，其中以最後一項最具潛力。

以凹洞代替溝槽，能把螺絲起子緊緊握牢，螺絲起子就不會自溝槽滑脫。然而困難又一次出在製造過程上，螺絲頭是經由機器在一根冰冷的鋼條上打印成型，若要印出一個深度足以握緊螺絲起子的凹洞，往往不是減弱螺絲的強度，就是會使螺絲頭變形。

取得專利的強力推銷員——羅伯森

二十七歲的加拿大人羅伯森發現了解決的方法。羅伯森是費城一家工具公司所謂的強力推銷員，一個在加拿大東部的街角和鄉間市集販賣他所有商品的旅行推銷員。他把空閒的時間花在自己的工作室裡，嘗試著各種機械發明。他宣傳自己發明的「羅伯森氏二十世紀扳手曲柄鑽」——一個集曲柄鑽、猴頭扳手、螺絲起子、檯鉗和鉚釘製造器於一身的組合工具。

他擁有一種改良式拔塞鑽、一種新型的袖釦，甚至改良式捕鼠器的專利，卻只是白費力氣而已。一九○七年，他取得了凹頭螺釘的專利。羅伯森後來說，他在蒙特婁為一群站在人行道旁觀望的行人展示一只彈簧式螺絲起子時，因為螺絲起子的刃部自溝槽滑脫傷了手，因而讓他得到凹頭螺絲的靈感。他這項發明的祕密在於凹洞精確的形狀：具去角緣的正方形、稍呈錐形的四邊，以及金字塔型的底部。

「很早之前就有人發現利用這種打印方式，根據指定的角度分毫不差地製造，冷金屬會流向四周而非被逼至刀具的前頭，結果是有益地緊密結合金屬原子，使其強度增加，卻絲毫不需浪費或切除所處理的金屬，這和一般有槽螺絲的製造迥然不同。」他相當自負地解釋。

身為一個熱心的推銷者，羅伯森找到了金錢上的後援，說服了位於安大略省的小鎮米爾頓，許他一筆免稅貸款以及其他特權，並成立了他自己的螺絲工廠。「大財富來自於小發明，」他向有可能投資的人士鼓吹，「很多人都認為，這是二十世紀目前最大的小發明。」

事實上，正方形的凹洞真的是個很大的進步，這種特殊的方頭螺絲有適貼的配合（羅伯森聲稱，其精確度達千分之三公分），而且螺絲起子從來不會滑脫。對工匠們尤其是製造家具和船隻的人而言，能自定中心並以單手拴入的螺絲所帶來的便利，真是讓人額手稱慶。