別歧視脂肪！身體少了它可不行──《脂肪的祕密生命》

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「小陳，你竟然也變胖了。」

「是呀，畢業到現在，體重增加了 20 公斤。」幾位老同學難得聚在一塊兒，看著彼此的變化，忍不住感嘆，「哎呀，歲月不饒人，大家都發福囉！」

其實，發福不是福，而是不可忽視的健康警訊！

「代謝症候群」的判定標準有幾項，包括腰圍、血壓、空腹血糖、空腹三酸甘油酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL），這五項裡面如果有三項異常，就可判定為代謝症候群。奇美醫院新陳代謝科陳柏蒼醫師指出，「現在認為代謝症候群就是三高發生之前的警訊，如果已經有代謝症候群，卻依然沒有好好注意，三高就會找上門。」

目前，代謝症候群的盛行率在男性約 39%，女性約 30%。陳柏蒼醫師說，如果有不良生活習慣，飲食又沒有注意，代謝症候群的風險可能會更高。

代謝症候群算是亞健康的狀況，在這個階段還有機會改善，如果做好生活型態調整，可以恢復到健康的狀況。

代謝症候群與三高問題密切相關，陳柏蒼醫師表示，高血壓、高血糖、高血脂會增加心血管疾病的風險，導致腦中風、心肌梗塞，或周邊動脈阻塞等心血管事件，可能造成嚴重併發症，甚至死亡。

代謝症候群常讓人三酸甘油酯 TG 偏高、高密度脂蛋白膽固醇 HDL 偏低，因為腰圍超標時，堆積的是不健康的脂肪，這些不健康的脂肪容易有脂肪酸游離，過多的游離脂肪酸會使肝臟產生過多三酸甘油酯，因此 TG 會偏高、高密度脂蛋白膽固醇 HDL 偏低、低密度脂蛋白膽固醇 LDL 偏高，並導致胰島素阻抗，造成血糖異常。

混合性高血脂，不能顧此失彼

代謝症候群逐漸惡化之後，除了造成糖尿病，還會伴隨高血脂、高血壓。糖尿病患的高血脂往往是混合性血脂異常，除了注意低密度脂蛋白膽固醇 LDL，還要注意三酸甘油酯 TG。陳柏蒼醫師說，臨床上會希望把低密度脂蛋白膽固醇 LDL 控制好，而且三酸甘油酯 TG 也不可忽視。因為三酸甘油脂太高，會產生急性胰臟炎，亦可能增加心血管疾病的風險，所以都必須注意，才能避免後續嚴重的併發症。

控制高血脂必須從飲食、運動、藥物著手。飲食方面要少吃油炸物、精緻澱粉、甜食、糖飲等，陳柏蒼醫師說，因為過多精緻醣類進到我們體內，會轉化成三酸甘油酯。另外，喝酒一定要適量，酒精過度攝取量也會加重三酸甘油酯產生。

運動方面，每週至少要有 5 天運動達到中等強度，持續 30 分鐘，可搭配有氧運動與肌力訓練，養成規律運動的習慣，並循序漸進。

針對高血脂病人，一般會先嘗試飲食、運動控制三個月。若依然無法達標，便會建議使用藥物控制，目前已有多種藥物可以使用，醫師會根據患者的狀況選用合適的藥物。由於糖尿病患者屬於高風險族群，除了生活型態的調整，應該盡早用藥。

控制膽固醇，留意蹺蹺板效應

使用藥物控制膽固醇時，經常會發現蹺蹺板效應，陳柏蒼醫師解釋，因為在代謝過程中，低密度脂蛋白膽固醇 LDL 與三酸甘油酯 TG 是上、下游的關係，所以在低密度脂蛋白膽固醇 LDL 下降時，三酸甘油酯 TG 會有上升的情形，類似蹺蹺板，所以被稱為「蹺蹺板效應」。

三酸甘油酯 TG 過高時，會使急性胰臟炎的風險上升，陳柏蒼醫師提醒，在控制低密度脂蛋白膽固醇 LDL 時，也需要小心監測，預防三酸甘油酯 TG 過高。

為了把低密度脂蛋白膽固醇 LDL 和三酸甘油酯 TG 都控制好，醫師會適時調整藥物，在狀況許可時，會選擇合併型藥物，幫助血脂達標，以解決兩個相反的問題，而且方便性較高，也能提升患者服藥的順從度，治療上較容易成功。

貼心小提醒

代謝症候群是重要健康警訊，一定要盡快調整生活型態，做好飲食控制，並養成規律運動的習慣。陳柏蒼醫師叮嚀，三酸甘油酯 TG 過高將導致高密度脂蛋白膽固醇 HDL 偏低、低密度脂蛋白膽固醇 LDL 偏高，增加心血管疾病風險。

現在的藥物很多樣，能夠幫助血脂達標，在控制膽固醇時，可能出現蹺蹺板效應，因此要小心監測三酸甘油酯 TG，並適時調整藥物。

高血脂是不容輕忽的慢性病，在控制達標後還是要按時服藥，才能降低中風、心肌梗塞的風險！

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哪些人會需要換肝呢？

需要換肝的族群年齡分佈大致上呈兩大族群，一邊是剛出生帶有先天疾病的小朋友，一邊是後天罹病的成年人^[1]。譬如說小兒科會見到的膽道閉鎖，這些小朋友天生膽道就發育不良，膽汁無法順利排到膽管，而淤積在肝臟。如果不處置，會在數個月後快速進展成肝衰竭而有生命危險。

成年人需要換肝的在在台灣以前常見的是因為 HBV 或 HCV 造成的猛爆性肝炎，現在可能就屬肝癌、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、藥物中毒等最為大宗。依照巴賽隆納小細胞肝癌（hepatocellular carcinoma）治療指引^[2]，在肝功能還未受損太嚴重時，若腫瘤數目、大小、位置理想，肝癌病人是可以接受換肝手術，「治癒」肝癌的。這比起許多以延長幾個月的餘命為目標的癌症治療而言，是很難得的。

台灣其實是特例？國際肝臟移植的現況

據衛福部 2020 年統計數據，台灣 2005 至 2018 總計執行了 6211 例的肝臟移植，其中活體肝臟移植就佔了其中的 4915 例^[3]。所謂的「活體」移植就是在幾乎相同的時間內，兩個開刀房、兩組醫護人馬，同時開刀，一邊把受贈者有問題的肝臟取下，一邊把捐贈者的部分肝臟擷取，最後接到受贈者體內。這也常常躍升至媒體，如「捐肝救父」、「捐肝救子」的佳話。

活體移植不僅考驗主刀者的技術、也考驗醫護團隊的默契。開刀只是其中一關，開刀前的配對、開刀後的術後照顧、抗排斥治療等等，皆是重重的考驗。不過台灣日本等國家活體移植的盛行，其實是國際移植界的特例。

活體移植牽涉到的倫理議題，也讓台灣目前活體移植只限於親屬。若非親屬捐贈，則只能排隊，等意外死亡者的肝臟捐贈。所以在國際上行之有年、且更常見的其實是大體捐贈，一般上會是來自因意外或因疾病而腦死的病人。

肝臟從捐贈者體內被取出後，會在 2-5°C 的液態保存液中暫存，並且在數小時內必須移植到受贈者體內。這黃金數小時，是沒有血液灌流的，換句話說，肝臟組織無法有效率的得到生存所需的氧氣，以及排泄代謝廢物，所以一般來說會把這段黃金時間限縮在 12 小時內。如果算上捐贈肝臟組織的運輸以及兩個手術（捐贈以及受贈者）的時間，整個移植是一個跟時間賽跑的過程。如果到目前為止，這個任務還不夠艱鉅的話，我們可以看看美國的統計數字。

在美國大約有 17,000 人在等肝臟捐贈，但實際上每年只有約 6,500 個肝臟被捐贈^[4]。所以肝臟捐贈目前還是非常短缺的，而需要換肝的人在等待過程中，存活機率也一點一滴的流失。

全新的方向：瑞士的跨領域研究

在大體捐贈以及活體移植各有其限制的狀況下，一組在瑞士的人馬開始了一個全新的肝臟移植方式^[5]。這群人結合了工程、生物化學以及醫學專業，一起研發了一台機器，可以在體外模擬許多類似人體內的環境，讓肝臟在移植過程中，有最小的轉換過程。可能的環境衝擊包括溶血、血行動力學不穩、溫度控制、血糖控制、肝醣消耗、以及物理壓力造成的組織壞死。而在今年，他們發表了第一個使用此機器的人體肝臟移植案例。

肝臟組織是來自一個 29 歲的年輕病人，因為腹部硬纖維黏液瘤（desmoid fibromatosis），併發長期感染以及敗血症，為了要控制病情而必須切除部分肝臟組織。一般來說，這樣的肝臟組織是不會再捐出去的，不只因為有腫瘤病史，而且又有進行中的感染，如果腫瘤細胞在受贈者體內繼續生長，或是感染持續進行，那麼受贈者的預後一定也很慘淡。但是這組瑞士人馬，在經過捐贈、受贈者兩方同意後，決定利用手術後剩下的肝臟組織。於是這個被取下來的肝臟組織，在肝門靜脈、肝動脈、下大靜脈、以及總膽管都被恰當的接到機器上後，就開始了這個神奇的體外之旅。

一切的變因都盡量模擬體內環境，包括溫度（37 度）、血液灌流速度、脈衝式血壓，並且持續抗生素（因為捐贈者有細菌以及真菌感染）。三天後，這個肝臟再重回人體中，是位 62 歲的受贈者。

這個嘗試特別的地方在於，雖然肝臟在體外保存了三天，卻沒有在大體捐贈常見的組織再灌流傷害（是指經過一段缺血的時間後，血管重新被打通，血液帶來充足的氧氣，但同時也產生很多自由基），這是只有活體捐贈才比較能看到的優點。而且可能因為肝臟先天免疫功能的保留，後續的排斥反應並不明顯，病人術後的抗排斥藥用量逐步地降低。與此同時，體外保存期間還可以持續治療，譬如在這個例子中的抗生素治療，讓一些本來無法使用的組織，變成可以捐贈的祝福。

肝臟移植的一線曙光

雖然在台灣大體肝臟捐贈比較不常見，反而活體肝臟移植是比較盛行的做法，但活體移植仍存有道德辯證、危害健康捐贈者健康等等的疑慮。畢竟捐贈者一般都是健康人，而捐肝的大手術也是有一定的風險的。

在這個器官需求者眾、捐贈者匱乏的社會中，這個體外保存的技術絕對是一個令人興奮的新發明。只是就像任何新的醫學發明，臨床的資料需要長期而且大量病患的累積，才能有足夠的證據支持。這個幸運的受贈者已經持續被追蹤了一年，也許再五年、十年，再百個、千個病人，而有了世代研究，體外保存技術將會變成移植醫學的顯學。

參考資料

1. Kasper, D. L., Fauci, A. S., Hauser, S. L., Longo, D. L. 1., Jameson, J. L., & Loscalzo, J. (2015). Harrison’s principles of internal medicine (19th edition.). New York: McGraw Hill Education.
2. Llovet, J.M., Fuster, J. and Bruix, J. (2004), The Barcelona approach: Diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 10: S115-S120. 
3. 衛福部公布：我肝移植成功率逾八成高雄長庚雙冠王
4. https://hospital.uillinois.edu/primary-and-specialty-care/transplantation-program/liver-transplantation/your-liver-transplant-options/cadaver-liver-transplant
5. Clavien, PA., Dutkowski, P., Mueller, M. et al. Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation. Nat Biotechnol (2022).

隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱；牠們以毒聞名，卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡，需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具，像是跟螞蟻搶地盤這類場合，生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像，閱讀時不用擔心。

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分，有意思的是，兩者是獨立生產；溶劑本身沒有毒，毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此，生產線卻是獨立運作，此一狀況是怎麼形成的？一項新研究投入大筆資源，便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria，為求簡化，本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ，切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上，體節的 A6、A7 之間，這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁，並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone（苯醌），簡稱 BQ；另有一群細胞專門生產 BQ，再運送到儲存囊，和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞，是兩類完全不一樣的細胞，各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先，沒有毒素也沒有溶劑，兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」；分析成分得知溶劑總共有 4 種，是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸，本來就是各種生物的必備技能，但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物，原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成，都是以 2 個碳的基礎材料開始，作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色，然後由 FAS（全名 fatty acid synthase）這類酵素一次加上 2 個碳，2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸，昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中，脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳，比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是，這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來，而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

改造脂肪酸合成線路，製作溶劑

要闡明其中奧妙，必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物，稱為「表皮碳氫化合物（cuticular hydrocarbon，簡稱 CHC）」，具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造（類似人類的肝細胞），在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後，繼續由延長酶 (elongase) 增加長度，去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵，最後經過兩道尾端的還原手續，分別由 FAR（全名 fatty acyl-CoA reductase）和 CYP4G（全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G）兩類酵素執行，產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲和其他昆蟲一樣，oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線，每一步驟的酵素一應俱全。比對可知，溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線，顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因，3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物，只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產，專職在溶劑細胞中大量表現，製造 12 碳的脂肪酸，最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提，已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線，兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素，但是在溶劑細胞作用的三種酵素，都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外，有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們，隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

演化上，隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線，整套都還存在；相對地，隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線，不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

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改造粒線體代謝線路，生產毒素

類似的狀況，也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素，也是由原本有重要功能的古老生產線，調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」，這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡，不過經由碳的穩定同位素追蹤，還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸：酪胺酸 (tyrosine) ，經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase，它一般的功能是參與 Coenzyme Q10，也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分，對生存不可或缺。和其他甲蟲相比，隱翅蟲多出一個 laccase 酵素，專門在 BQ 細胞表現，將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來，隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面，以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底，改用多個新酵素基因，形成新的生產線。毒素方面，源自古老的粒線體代謝線路，同樣加入新的酵素基因，改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意，合在一起則衍生出功能上的演化創新。

組合新功能，一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向，有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少，感受自己的微渺（例如為了分辨不同細胞的作用，論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析）。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是：隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果，可是演化上是哪個先出現呢？論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在，殺傷效果非常差（論文用果蠅幼蟲做實驗），但是溶劑細胞的產物，即使不作為 BQ 的溶劑，脂肪酸衍生物也可以有其他用途，像是潤滑油之類的，或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現，扮演某些不是太重要的角色，接著再加入 BQ；毒素加上溶劑，兩者合體產生新的強大功能，脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化，最終形成現在的樣貌。

第二點有趣的是，這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼，影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異，在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳（或是說，可以加到幾個碳那麼長）；已知幾乎皆為 14、16、18 個碳，隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點，然而實際測試發現，脂肪酸衍生物超過 13 個碳，作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說，隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS，儘管仍然可以生成溶劑，毒性將弱化不少。由此推想，隱翅蟲如今威力強大的毒液，並非透過少數變化一次到位，而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點，由兩種細胞合作衍生而成的毒液，可以視為由多種細胞合夥，複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們，持續累積一個一個微小的改變，也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

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參考資料

1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。