國外梅毒抗藥性嚴重，就醫請告知出國旅遊史

由霍亂弧菌（Vibrio cholerae）引發的霍亂，是常見的人類傳染病。有意思的是，霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌，本身也會被病毒等異形入侵，有免疫的需求。

在最近發表的論文中，霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法，不但能抵抗病毒，還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運？質體又是什麼呢？^{[參考資料 1, 2]}

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥：細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣，都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外，細菌也常常配備額外的「質體（plasmid）」，它們是 DNA 圍成的圈圈，獨立於細菌的染色體之外，具有自己的遺傳訊息，會自己複製。

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲，那麼對細菌來說，質體就是個占空間的東西，只會耗費宿主的資源，對細菌是最差的狀況。但是，質體上也有基因，如果那些基因具備抗藥性等作用，那質體便對細菌有利。換句話說，質體和細菌的關係並不一定，有可能是有利、有害，或是沒有利也沒有害，視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力，例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR，原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是，許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組，本身就位於質體上頭，令人懷疑其動機不單純。

比方說，A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR，那麼 A 質體的目的，到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵，或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢？不好說，不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR，還有一招是利用「Argonaute」蛋白質，啟動針對質體的排外機制；有時候兩者兼備，就是不給質體活路。^{[參考資料 3]}

了解上述資訊，便能體會霍亂新研究的奧妙：質體無法生存的霍亂弧菌，既沒有 CRISPR，亦沒有 Argonaute，卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中，霍亂就是一款危害人類的傳染病，不過野生的霍亂弧菌有很多品系，除了 O1 和 O139 兩個亞型之外，大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行，目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor，也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系，細菌中一般都帶著質體，可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內，一開始倒是沒什麼阻礙，可是複製繁殖十代以後的細菌，卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設，霍亂第七次大流行的主角，可能比同類們多出些什麼，讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute，應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後，從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域，稱它們為 DdmABC 和 DdmDE（Ddm 為 DNA-defence module 縮寫），兩者各自都有排擠新質體的能力，一起合作效果更好。

兩套手法獨立運作，就是不要讓質體留下！

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體，但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊，令質體無法繼續在細菌體內生存，尤其容易攻擊比較小的質體；這個攻擊過程中，應該有其他蛋白質參與，不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE，其基因周圍還有兩套免疫系統的基因：R/M 與 Zorya，它們的任務都是消滅入侵的噬菌體（感染細菌的病毒）。因此霍亂的染色體上，這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地，稱為防禦島（defence island）。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法，霍亂如果攜帶質體，不論質體自身大小，DdmABC 都會產生毒性；這使得質體數目較少的細菌，繁殖時產生競爭優勢，多代以後脫穎而出的霍亂，將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是，霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體，也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統，同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢？在資料庫中比對 DNA 序列，ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因，所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因，所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意；幾個新基因組合形成新功能，或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出，成為第七次大流行的主角。總之，它們都通過長期天擇競爭的考驗，贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利，若是通通不要，等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂，為什麼演化成這般樣貌，值得持續探索。

戒備森嚴，多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到，細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物，也配備多重免疫系統，抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說，它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制，以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法，能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌，又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統，精準識別目標並且攻擊，類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質，使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫，無差別切割入侵者的 R/M 系統，其各種限制酶（restriction enzyme），早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具，可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統，除了增加學術知識，也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥，不只能認識更多免疫與演化，也可能找到對付細菌的新招，還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

• 現代流行病學之父──約翰・斯諾誕辰│科學史上的今天：3/15
• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 推理要在實驗室：為什麼有些細菌會致病、有些不會呢？
• 當科技發展跑在世界前面，科學家該做什麼？基因編輯技術 CRISPR 共同發明人——珍妮佛．道納專訪
• 【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR：它如何改寫人類的生命密碼？

參考資料

1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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• 作者 / 照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《攝護腺癌出現抗藥性怎麼辦？醫師圖文詳解》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔

75 歲的老伯伯因為解尿困難而到台大醫院雲林分院就診，醫師做肛門指診時摸到攝護腺有硬塊，切片檢查確定是攝護腺癌。後續的檢查發現，攝護腺癌有多處骨頭轉移，雖然已經痠痛好一段時間，但老伯伯都以為是年紀大造成的痠痛，而不以為意。

在得知攝護腺癌已是第四期時，老伯伯感到很沮喪，不過醫師鼓勵他說，現在有新一代的口服藥物，可以先不用做化療。經過討論，老伯伯開始接受荷爾蒙治療與新一代雄性素受體阻斷劑治療，在台大醫院雲林分院醫護團隊全面且完善的照護下，不到幾個月的時間，症狀便改善很多，生活品質也提升了，讓老伯伯十分開心。

台大醫院雲林分院泌尿科主任黃士維醫師指出，近年來攝護腺癌的治療進步很多，臨床上會根據 PSA 指數、格里森分數（Gleason Score）等將侷限性攝護腺癌分為「非常低風險」、「低風險」、「中風險」、「高風險」、「非常高風險」。不同風險的攝護腺癌生長速度差很多，非常低風險的攝護腺癌可能要一、二十年才會危及患者性命，非常高風險的攝護腺癌病程進展就很快。
台大醫院雲林分院泌尿科袁倫祥醫師說明，攝護腺癌的治療包括局部治療與全身性治療。「局部治療」是針對位於攝護腺的腫瘤，治療方式有手術治療、放射治療、冷凍治療等；「全身性治療」是針對轉移到身體各處的癌細胞，治療方式有荷爾蒙治療、化學治療等。隨著醫療科技的進步，攝護腺癌手術已從傳統手術進展到微創的腹腔鏡手術以及機械手臂手術，袁倫祥醫師說，「我們能夠在相對狹小的空間中進行精準的手術，可以有效保留病患的性功能且減少併發症。」

依據攝護腺癌的期別、風險與預期壽命，醫師會與患者、家屬詳細討論，擬定合適的治療計畫。

去勢抗性攝護腺癌怎麼辦？

由於攝護腺癌的生長與男性荷爾蒙有關，所以荷爾蒙治療對攝護腺癌相當重要，然而在使用荷爾蒙治療一段時間後，可能漸漸產生抗藥性，讓癌細胞復發、擴散。

「高風險型的轉移性攝護腺癌可能在 2 年之內就會變成所謂的去勢抗性攝護腺癌，導致荷爾蒙治療失效。化學治療大約只能增加 3 個月的存活，患者接受治療的意願較低。」袁倫祥醫師說，「現在有開發出新一代雄性素受體阻斷劑，能幫助解決過去的治療困境。利用口服，不用打針，便利性高，患者的接受度較高，相較於化學治療副作用較少，對心臟、肝臟的負擔也比較少。以前是用於比較晚期的患者，現在的觀念是提前使用，甚至還沒有轉移、或者是剛轉移，尚未變成去勢抗性的攝護腺癌，就開始使用新一代的藥物，有助延緩癌症的轉移，延長病人的整體存活。」

如果是剛轉移的患者，有機會讓病人壽命延長大概 2 到 3 年以上。另外，有將近八成的比率可以讓病人的 PSA 指數降低 50% 以上。疾病惡化的速度變慢，可以減輕癌症轉移所造成的疼痛、骨折的比率也會下降，有助改善病人的生活品質，且延後後續接受化學治療的時間。

攝護腺癌多專科團隊

攝護腺癌常出現轉移、病情較複雜，且治療方式也越來越多樣，從局部治療到全身性治療需要不同專科來共同照護，黃士維醫師說，「我們會結合泌尿科、腫瘤科、放射診斷、放射腫瘤科、病理科等不同專科的醫師，組成攝護腺癌多專科團隊。多專科團隊成員皆共同討論，為患者擬定最佳治療策略，從診斷、治療、追蹤、復發，都能提供周延的照護。台大雲林分院提供完善的就醫資源，同步引進總醫院治療方式，雲林鄉親不需要捨近求遠到都市就診，就近即可擁有高品質治療照護。」

袁倫祥醫師說，「面對攝護腺癌時，網路也可以發揮作用，我們會利用臉書、LINE 建立與家屬、病患聯繫溝通的管道，並能提供衛教資訊，讓患者與家人能對攝護腺癌有更深入的了解，也更能掌握病情。」

貼心小提醒

黃士維醫師叮嚀，攝護腺癌好發於中老年人，隨著治療的進步，已可有效延緩病情惡化。建議患者保持平常心，要維持健康生活型態，均衡飲食，養成規律運動的習慣，不要抽菸。攝護腺癌的治療與慢性病類似，患者務必按時服藥、定期追蹤，與醫師好好配合喔！

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本文接續上一篇：去髒血除百病？種族滅絕陰謀論的原型——塔斯基吉梅毒實驗（上）

A 編按：從事心理學或醫學研究的人，一定對「人體試驗委員會」（Institutional Review Board, IRB）不陌生。只要是「與人有關」的研究計畫，都需要 IRB 核准才可以執行。

《一切都是泛科學的陰謀》專題與你一同挖掘各種陰謀論的脈絡！當錯誤已成定局，我們必須向未來尋求救贖，而人體試驗委員會的誕生，正是為了避免下一個塔斯基吉梅毒實驗發生！

不讓病患接受治療，塔斯基吉梅毒實驗公諸於世

塔斯基吉梅毒實驗在醫學界不是甚麼秘密，公衛局一直持續向醫學界公佈實驗數據。大部分醫師都不覺得這個實驗有倫理上的問題，也都支持實驗繼續，但仍有醫師提出質疑。例如 1965 年，亨利福特醫院的沙茨 (Irwin J. Schatz) 醫師發表文章抨擊：「我十分震驚醫師居然容許病人在致命疾病有療法的情況下，不讓他們接受治療。就我看來，如果覺得為了從未受治療的群體中獲得資訊，有些人的犧牲是值得的。那我建議美國公共衛生局和實驗相關醫師在道德倫理的操守上，有必要重新評估。」不過沙茨醫師的抨擊，完全沒能引起公衛局和醫學界的注意，但下面這位就沒這麼好打發了。

邦斯頓 (Peter Buxtun) 是公衛局的性病探訪員和研究者，1966 年的一天中午，邦斯頓在午餐時無意間聽到同事們談論塔斯基吉實驗。他感到困惑，因為這不像是為了提升公眾健康的單位會做的實驗，於是向公衛局調了塔斯基吉實驗的相關報告。他看完後簡直不敢相信自己的眼睛，公衛局竟然核准這種嚴重違反人性與倫理的實驗。出自良心的壓力（也冒著丟飯碗的風險），邦斯頓多次向上級反應停止該實驗，但都被龐大的官僚系統掩蓋。面對強大的國家機器，無力的邦斯頓找來媒體做為後援。1972 年，他將實驗的相關報告和資訊爆料給二個媒體：紐約時報與華盛頓星報。1972 年 7 月 26 日，塔斯基吉梅毒實驗登上紐約時報的頭條，舉國譁然。面對排山倒海的輿論和憤怒的群眾，公衛局宣布停止該實驗。

1972 年實驗終止時，最初的 399 名受試者中，只剩 74 名仍活著。29 名直接死於梅毒；100 名死於梅毒併發症；40 名受試者的妻子感染了梅毒；有 19 名受試者的子女出生即患有梅毒，但此時公衛體系仍沒有安排剩餘的受試者就醫。

人體試驗委員會的成立

美國國會於 1973 年針對塔斯基實驗召開公聽會，邦司頓與公衛局官員在會上的證詞，證實政府允許這種違反人性與倫理的實驗，讓數百位國民於政府的默許中，在致命疾病有治療方法的情況下痛苦地死去。

公衛局的官員在公聽會上編織各種謊言（例如受試者有簽署同意書、有定期給他們些微治療等），試圖降低自己的責任。但兩位受試者在公聽會上的證詞，讓這些謊言不攻自破。這讓主持公聽會的參議員相當憤怒，要求公衛體系立刻給予剩餘的受試者和其家屬最好的醫療照顧。國會也認定有必要立刻建立人體試驗的相關準則。

1974 年，美國國會通過國家研究法，規定所有由國家資助的研究機構必須成立內部評審單位，也就是人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)。各項有關人體試驗的研究，必須經過 IRB 的審核通過後方可執行。而 IRB 的成員除了該領域的專家，也須包含法律、倫理道德等其他領域的專業人士，以多方面的觀點來保障受試者的權益。

另外也規定研究者在提出人體試驗計劃之前，應先證明在實驗室及動物實驗上有效。計劃也必須對如何選擇受試者、對受試者可能的危害、受試預期效果等做清楚解釋。更重要的是，一定要徵得受試者的同意並獲得同意書授權。

1979 年，全國生物及行為研究人體受試者保護委員會出版的「貝爾蒙特報告」提出三項 IRB 的最高指導原則：尊重人格、行善和正義。

美國政府這一系列的措施，就是希望避免塔斯基吉梅毒實驗的悲劇再次發生。

道德爭議

塔斯基吉梅毒實驗可謂是人體試驗的經典「反例」，有上過 IRB 課程的讀者一定都聽過，因為它幾乎全方面的違反了人體試驗的準則。

首先是受試者來源，研究團隊選擇當時社經地位都處於最低的黑人族群進行實驗，已經符合易受傷害族群的標準。再來他們以欺瞞、誘騙的方式引誘受試者加入，並且沒有充分告知受試者梅毒與實驗的相關風險，讓他們處在嚴重的資訊不對等情況。

最後，當青黴素成為治療梅毒的有效工具後，這個實驗就該停止了。沒有任何理由要繼續觀察梅毒感染末期對人體的病理影響，因梅毒已經不是難以治癒的惡疾了。但他們不僅沒有停止，甚至還多次阻止受試者接受治療，任由他們繼續被梅毒折磨，眼睜睜的讓受試者在痛苦掙扎中死去！

黑人種族滅絕陰謀論

塔斯基吉梅毒實驗曝光後，幾乎讓美國政府與醫療單位在黑人社群心中信用破產，很多黑人從此不再相信政府與醫療界，他們不再參加各種醫療項目，甚至許多貧窮的黑人也不願接受政府提供的免費醫療服務，深怕又被當作實驗對象。當時就有黑人以「有計畫的種族滅絕」來形容這個實驗，這讓政府提供的公共醫療服務，在黑人心中被貼上「種族滅絕陰謀」的標籤。

因此當 1980 和 1990 年代的愛滋病風暴席捲美國時，黑人社群內流傳著這樣的陰謀論：「愛滋病是人造疾病，目的是要我們服用治療藥物，藉此消滅我們！」很多黑人不願意接受治療，讓公共醫療單位在對黑人愛滋病的治療及宣導教育上困難重重，這導致愛滋病對黑人族群產生更重大的傷害。

時至今日，「種族滅絕」的陰謀論在黑人社群內仍時有所聞，甚至各類流行文化中也不乏這種論調。可見塔斯基吉實驗對黑人社群傷害如此之深，至今仍無法弭平。

塔斯基吉梅毒實驗的結果

1974 年 12 月，美國政府與實驗剩下的受試者們達成和解。美國政府同意支付37500美元給每位存活的受試者；15000 美元給每個已故受試者的繼承人；16000 美元給每位存活的控制組成員，以及 5000 美元給每個已故控制組成員的繼承人。

雖然受試者得到金錢補償，但沒有任何一個公衛局的官員為此實驗道歉與負責。這群官員在公聽會上被問到對二戰納粹和日本的非人道人體試驗時的態度，都表示嚴厲譴責，也都認可紐倫堡守則^註1對人體試驗的重要性。但回到塔斯基吉實驗上，就沒有人認為自己有錯了。他們都認為自己只是服膺於當時的官僚體系和社會價值，換做任何人也會繼續進行實驗（這個說法是不是很耳熟~）。不過仍有一人對受試者們感到深深的抱歉，那就麗芙斯護理師。

麗芙斯護理師是讓塔斯基吉實驗順利進行的重要關鍵，同是黑人的麗芙斯護理師在實驗期間真誠地與受試者互動，把他們視為自己的家人，且真心相信實驗對黑人有所助益。黑人們也都非常敬愛與相信麗芙斯護理師，甚至稱她為「眾人的護理師」。因此實驗上許多的不順暢，總能在麗芙斯護理師的解釋與黑人對她的信任下順利完成。

但身為黑人的麗芙斯護理師，為何不認為實驗有種族歧視？首先當時的職業分工，治療病患是醫師的職責，護理師只負責執行醫師的指令，並不會去質疑醫師。此外當時的社會氛圍（女性之於男性、黑人之於白人等權威等級）也限制著她的作為與想法。

麗芙斯護理師一方面協助這個毫無人性的實驗，一方面又無私的照顧每位受試者，這種矛盾性讓我們很難稱她為「壞人」。或許這表明了塔斯基吉實驗在當時的社會氛圍、價值觀與官僚系統等因素下，並非我們所想的如此黑白分明。

1999 年，柯林頓總統代表美國政府對該實驗的受試者道歉，但只剩 8 個受試者活著見證這個遲來 25 年的道歉了。

後記

在有 IRB 審查且倫理認知不斷提升的現代，塔斯基吉實驗的悲劇還有可能發生嗎？個人認為答案是肯定的。科學研究並非我們所想的那般客觀中立，社會氛圍、價值觀、政治思維等多種因素都會影響科學研究的立場。畢竟科學家和科學社群也處在這個社會中，也會受到社會的影響。另外科學研究出於對知識的好奇，被知識誘惑而做出非人道實驗的事件至今仍時有所聞。而為了獲得更好的研究成果，不少研究人員打著「進步」的口號，想方設法規避法規與監督。

有時研究人員一時的偏見與便宜行事的心態，加上體制的默許，讓這些小問題不斷累積最終釀成大禍。我們以旁觀者的角度，總能義正嚴詞的批評這些事件。但換做是我們，有辦法辨認出自己已被社會價值影響，而做出有偏見的判斷嗎？有發現自己做事時便宜行事的心態嗎？面對體制做出傷及他人的不合理時，能勇於提出反對嗎？

這些問題都不是三言兩語可以回答的，但如果沒有對這些問題進行深刻的思考與反省，類似塔斯基吉梅毒實驗的事情，只會一再上演。

註釋

1. 紐倫堡守則：是一套人體試驗之準則，是成於第二次世界大戰之後的紐倫堡審判的結果。具體地說，其準則是由於納粹於戰時對人類進行不人道的實驗而來。

參考資料

1. 梅毒
2. 疾管署梅毒簡介
3. 灑爾佛散