本文接續上一篇：去髒血除百病？種族滅絕陰謀論的原型——塔斯基吉梅毒實驗（上）

A 編按：從事心理學或醫學研究的人，一定對「人體試驗委員會」（Institutional Review Board, IRB）不陌生。只要是「與人有關」的研究計畫，都需要 IRB 核准才可以執行。

《一切都是泛科學的陰謀》專題與你一同挖掘各種陰謀論的脈絡！當錯誤已成定局，我們必須向未來尋求救贖，而人體試驗委員會的誕生，正是為了避免下一個塔斯基吉梅毒實驗發生！

不讓病患接受治療，塔斯基吉梅毒實驗公諸於世

塔斯基吉梅毒實驗在醫學界不是甚麼秘密，公衛局一直持續向醫學界公佈實驗數據。大部分醫師都不覺得這個實驗有倫理上的問題，也都支持實驗繼續，但仍有醫師提出質疑。例如 1965 年，亨利福特醫院的沙茨 (Irwin J. Schatz) 醫師發表文章抨擊：「我十分震驚醫師居然容許病人在致命疾病有療法的情況下，不讓他們接受治療。就我看來，如果覺得為了從未受治療的群體中獲得資訊，有些人的犧牲是值得的。那我建議美國公共衛生局和實驗相關醫師在道德倫理的操守上，有必要重新評估。」不過沙茨醫師的抨擊，完全沒能引起公衛局和醫學界的注意，但下面這位就沒這麼好打發了。

邦斯頓 (Peter Buxtun) 是公衛局的性病探訪員和研究者，1966 年的一天中午，邦斯頓在午餐時無意間聽到同事們談論塔斯基吉實驗。他感到困惑，因為這不像是為了提升公眾健康的單位會做的實驗，於是向公衛局調了塔斯基吉實驗的相關報告。他看完後簡直不敢相信自己的眼睛，公衛局竟然核准這種嚴重違反人性與倫理的實驗。出自良心的壓力（也冒著丟飯碗的風險），邦斯頓多次向上級反應停止該實驗，但都被龐大的官僚系統掩蓋。面對強大的國家機器，無力的邦斯頓找來媒體做為後援。1972 年，他將實驗的相關報告和資訊爆料給二個媒體：紐約時報與華盛頓星報。1972 年 7 月 26 日，塔斯基吉梅毒實驗登上紐約時報的頭條，舉國譁然。面對排山倒海的輿論和憤怒的群眾，公衛局宣布停止該實驗。

1972 年實驗終止時，最初的 399 名受試者中，只剩 74 名仍活著。29 名直接死於梅毒；100 名死於梅毒併發症；40 名受試者的妻子感染了梅毒；有 19 名受試者的子女出生即患有梅毒，但此時公衛體系仍沒有安排剩餘的受試者就醫。

人體試驗委員會的成立

美國國會於 1973 年針對塔斯基實驗召開公聽會，邦司頓與公衛局官員在會上的證詞，證實政府允許這種違反人性與倫理的實驗，讓數百位國民於政府的默許中，在致命疾病有治療方法的情況下痛苦地死去。

公衛局的官員在公聽會上編織各種謊言（例如受試者有簽署同意書、有定期給他們些微治療等），試圖降低自己的責任。但兩位受試者在公聽會上的證詞，讓這些謊言不攻自破。這讓主持公聽會的參議員相當憤怒，要求公衛體系立刻給予剩餘的受試者和其家屬最好的醫療照顧。國會也認定有必要立刻建立人體試驗的相關準則。

1974 年，美國國會通過國家研究法，規定所有由國家資助的研究機構必須成立內部評審單位，也就是人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)。各項有關人體試驗的研究，必須經過 IRB 的審核通過後方可執行。而 IRB 的成員除了該領域的專家，也須包含法律、倫理道德等其他領域的專業人士，以多方面的觀點來保障受試者的權益。

另外也規定研究者在提出人體試驗計劃之前，應先證明在實驗室及動物實驗上有效。計劃也必須對如何選擇受試者、對受試者可能的危害、受試預期效果等做清楚解釋。更重要的是，一定要徵得受試者的同意並獲得同意書授權。

1979 年，全國生物及行為研究人體受試者保護委員會出版的「貝爾蒙特報告」提出三項 IRB 的最高指導原則：尊重人格、行善和正義。

美國政府這一系列的措施，就是希望避免塔斯基吉梅毒實驗的悲劇再次發生。

道德爭議

塔斯基吉梅毒實驗可謂是人體試驗的經典「反例」，有上過 IRB 課程的讀者一定都聽過，因為它幾乎全方面的違反了人體試驗的準則。

首先是受試者來源，研究團隊選擇當時社經地位都處於最低的黑人族群進行實驗，已經符合易受傷害族群的標準。再來他們以欺瞞、誘騙的方式引誘受試者加入，並且沒有充分告知受試者梅毒與實驗的相關風險，讓他們處在嚴重的資訊不對等情況。

最後，當青黴素成為治療梅毒的有效工具後，這個實驗就該停止了。沒有任何理由要繼續觀察梅毒感染末期對人體的病理影響，因梅毒已經不是難以治癒的惡疾了。但他們不僅沒有停止，甚至還多次阻止受試者接受治療，任由他們繼續被梅毒折磨，眼睜睜的讓受試者在痛苦掙扎中死去！

黑人種族滅絕陰謀論

塔斯基吉梅毒實驗曝光後，幾乎讓美國政府與醫療單位在黑人社群心中信用破產，很多黑人從此不再相信政府與醫療界，他們不再參加各種醫療項目，甚至許多貧窮的黑人也不願接受政府提供的免費醫療服務，深怕又被當作實驗對象。當時就有黑人以「有計畫的種族滅絕」來形容這個實驗，這讓政府提供的公共醫療服務，在黑人心中被貼上「種族滅絕陰謀」的標籤。

因此當 1980 和 1990 年代的愛滋病風暴席捲美國時，黑人社群內流傳著這樣的陰謀論：「愛滋病是人造疾病，目的是要我們服用治療藥物，藉此消滅我們！」很多黑人不願意接受治療，讓公共醫療單位在對黑人愛滋病的治療及宣導教育上困難重重，這導致愛滋病對黑人族群產生更重大的傷害。

時至今日，「種族滅絕」的陰謀論在黑人社群內仍時有所聞，甚至各類流行文化中也不乏這種論調。可見塔斯基吉實驗對黑人社群傷害如此之深，至今仍無法弭平。

塔斯基吉梅毒實驗的結果

1974 年 12 月，美國政府與實驗剩下的受試者們達成和解。美國政府同意支付37500美元給每位存活的受試者；15000 美元給每個已故受試者的繼承人；16000 美元給每位存活的控制組成員，以及 5000 美元給每個已故控制組成員的繼承人。

雖然受試者得到金錢補償，但沒有任何一個公衛局的官員為此實驗道歉與負責。這群官員在公聽會上被問到對二戰納粹和日本的非人道人體試驗時的態度，都表示嚴厲譴責，也都認可紐倫堡守則^註1對人體試驗的重要性。但回到塔斯基吉實驗上，就沒有人認為自己有錯了。他們都認為自己只是服膺於當時的官僚體系和社會價值，換做任何人也會繼續進行實驗（這個說法是不是很耳熟~）。不過仍有一人對受試者們感到深深的抱歉，那就麗芙斯護理師。

麗芙斯護理師是讓塔斯基吉實驗順利進行的重要關鍵，同是黑人的麗芙斯護理師在實驗期間真誠地與受試者互動，把他們視為自己的家人，且真心相信實驗對黑人有所助益。黑人們也都非常敬愛與相信麗芙斯護理師，甚至稱她為「眾人的護理師」。因此實驗上許多的不順暢，總能在麗芙斯護理師的解釋與黑人對她的信任下順利完成。

但身為黑人的麗芙斯護理師，為何不認為實驗有種族歧視？首先當時的職業分工，治療病患是醫師的職責，護理師只負責執行醫師的指令，並不會去質疑醫師。此外當時的社會氛圍（女性之於男性、黑人之於白人等權威等級）也限制著她的作為與想法。

麗芙斯護理師一方面協助這個毫無人性的實驗，一方面又無私的照顧每位受試者，這種矛盾性讓我們很難稱她為「壞人」。或許這表明了塔斯基吉實驗在當時的社會氛圍、價值觀與官僚系統等因素下，並非我們所想的如此黑白分明。

1999 年，柯林頓總統代表美國政府對該實驗的受試者道歉，但只剩 8 個受試者活著見證這個遲來 25 年的道歉了。

後記

在有 IRB 審查且倫理認知不斷提升的現代，塔斯基吉實驗的悲劇還有可能發生嗎？個人認為答案是肯定的。科學研究並非我們所想的那般客觀中立，社會氛圍、價值觀、政治思維等多種因素都會影響科學研究的立場。畢竟科學家和科學社群也處在這個社會中，也會受到社會的影響。另外科學研究出於對知識的好奇，被知識誘惑而做出非人道實驗的事件至今仍時有所聞。而為了獲得更好的研究成果，不少研究人員打著「進步」的口號，想方設法規避法規與監督。

有時研究人員一時的偏見與便宜行事的心態，加上體制的默許，讓這些小問題不斷累積最終釀成大禍。我們以旁觀者的角度，總能義正嚴詞的批評這些事件。但換做是我們，有辦法辨認出自己已被社會價值影響，而做出有偏見的判斷嗎？有發現自己做事時便宜行事的心態嗎？面對體制做出傷及他人的不合理時，能勇於提出反對嗎？

這些問題都不是三言兩語可以回答的，但如果沒有對這些問題進行深刻的思考與反省，類似塔斯基吉梅毒實驗的事情，只會一再上演。

註釋

1. 紐倫堡守則：是一套人體試驗之準則，是成於第二次世界大戰之後的紐倫堡審判的結果。具體地說，其準則是由於納粹於戰時對人類進行不人道的實驗而來。

參考資料

1. 梅毒
2. 疾管署梅毒簡介
3. 灑爾佛散

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。