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去髒血除百病?種族滅絕陰謀論的原型——塔斯基吉梅毒實驗(上)

羅夏_96
・2021/05/22 ・4847字 ・閱讀時間約 10 分鐘

A 編按:Covid-19 疫情肆虐,儘管美國政府大力宣導注射疫苗,但許多非裔美國人社群仍對疫苗保持觀望。非裔美國人不信任政府醫療體系,並非是一兩天的事情,過去也曾傳出政府用藥物進行種族滅絕等相關陰謀論。而這一切不信任與陰謀論的源頭,正是惡名昭彰的「塔斯基吉梅毒實驗」。

《一切都是泛科學的陰謀》專題與你一同挖掘各種陰謀論的脈絡!帶你深入了解塔斯基吉梅毒實驗的濫觴。

前些日子,美聯社發表了新冠疫苗在美國各族群間接種率的報導,其中黑人族群的接種率比起其他族群明顯較少。其實不只新冠疫苗接種,美國黑人社群普遍對公共醫療體系極度不信任,很多黑人甚至拒絕任何政府提供的醫療服務。而在黑人社群中,還有個甚囂塵上的陰謀論:「愛滋病和其治療藥物都是政府研製的生化武器,是要將我們種族滅絕的手段!」

我知道你可能會這樣想:「種族滅絕?生化武器?太荒謬了吧!」。不過,在看完下面這個曾在美國進行的梅毒人體實驗,或許能讓你稍稍理解黑人社群對醫療體系不信任的心理。

梅毒,摧毀身心的疾病

在講述這個梅毒的人體試驗前,勢必要先聊聊梅毒。

梅毒是一種細菌型的性傳染病,病原體是梅毒螺旋體 (Treponema pallidum),最早於 1905 年被分離出來。

梅毒隨著感染期不同而有不同的症狀。初期會出現生殖器潰瘍、全身性紅疹等症狀。這些症狀會自行恢復,之後進入長度不一的潛伏期(短至幾個月長至數年)。潛伏期雖無症狀,但梅毒在人體內仍會持續造成傷害。

梅毒感染末期對人體最具破壞力,其主要特徵病變為梅毒腫,是一種黏稠、橡膠狀的肉瘤。這些腫瘤會導致皮膚大規模的潰瘍與骨頭結構變形,導致病患毀容。若腫瘤出現在器官內,會嚴重傷害器官功能。

梅毒造成的全身性紅疹(左)。末期梅毒使患者五官扭曲(右)。圖/維基百科

神經和心血管系統也是末期梅毒的攻擊目標。當梅毒腫出現在血管壁上,會形成傷疤組織,進而使血管壁擴張,血管壁的擴張可能導致動脈瘤。而動脈瘤破裂會讓患者猝死。

梅毒對神經系統的破壞性同樣很強,常見的症狀有脊髓炎、輕癱、精神錯亂等。另外梅毒也會攻擊視神經和聽神經,讓病患眼盲耳聾。因為神經無法再生,梅毒對神經系統的傷害是不可逆的。

許多梅毒末期的病患,不僅身體要承受巨大的痛苦,心靈也會逐漸被破壞,可謂是讓人身心俱毀的疾病。

雖然人類已和梅毒纏鬥數百年,但直到 20 世紀初,醫學界才首次獲得能有效對抗梅毒的藥劑——灑爾佛散。灑爾佛散雖能對抗梅毒,但副作用極大。灑爾佛散是有機砷化合物,毒性非常高。醫師對其施打的劑量和次數,都要極小心。另外使用灑爾佛散都常會在病患的潰瘍處塗上水銀軟膏,內外夾攻下才能有效消滅梅毒。

經過多次嘗試後,灑爾佛散加上水銀軟膏的處方,成為治療梅毒的標準療程。不過該療程不僅副作用大,也需耗時一年,同時醫師也要密切注意病患的狀況來調整灑爾佛散的注射劑量,因此治療費用並不低。但這仍讓醫學界看到戰勝梅毒的一線曙光。

為了治療「髒血」的梅毒示範區計畫

在 19 世紀末、20 世紀初時,梅毒的感染在美國鄉下的黑人族群中越發嚴重。而當時的白人醫師普遍以「種族醫學」的角度看待這個問題,他們認定黑人與白人因身心理上的差異,造就兩個族群間在感染梅毒後的症狀不同。因此黑人在梅毒的高致病率和死亡率是由於他們的體質,以及懶惰、骯髒、濫交的天性。梅毒在黑人身上並不只是一種傳染病,更是對黑人劣等天性的懲罰,是黑人自取其咎!

但在公衛官員的眼裡,種族差異顯然不是主因。雖然他們認為種族之間固然存在差異,但環境衛生才是影響梅毒感染的關鍵。如今黑人族群中的梅毒感染問題,已威脅到白人族群的健康,因此公衛官員們不得不去改善黑人的衛生與醫療條件。

隨著灑爾佛散和梅毒檢驗方法的問世,美國公共衛生局於 1920 年展開了梅毒控制計畫。計畫對於梅毒控制確實有效,但灑爾佛散昂貴且漫長的療程,讓許多貧困的鄉下地區無法得到有效治療。為了更好的提升計畫,公衛局與羅森沃德基金會合作,決定在有大量黑人的鄉下地區,提供血液檢驗與藥物治療,並建立梅毒控制示範區。在公衛局的推薦下,最終基金會選定阿拉巴馬州的梅肯縣為示範區。

梅肯縣是個極為貧窮的農村社區,這裡八成的人口是黑人,以種植棉花維生。1930 年代的經濟大蕭條,更是重創此區。絕大部分黑人生活在衛生條件極差的環境中,平日僅能靠玉米餅、鹹豬肉等粗食度日。

梅肯縣的黑人居民們。圖/維基百科

公衛局與基金會為了能在梅肯縣順利施行計畫,他們爭取到有「黑人哈佛」之稱的塔斯基吉學院註1的支持,並且雇用一名黑人護理師——麗芙斯 (Eunice Rivers) 增進與黑人社群間的聯繫。

該計畫的施行可謂非常順利。這些黑人大多是佃農,早已習慣服從白人的命令與權威。另外出於對塔斯基吉學院和麗芙斯護理師的信任,加上參加計畫能獲得免費的熱食、醫療檢查和治療,誘因很大。

但公衛官員覺得要向一群從沒聽過梅毒的黑人解釋計畫實在太麻煩,因此直接以「髒血」一詞代替梅毒。「髒血」在黑人社群中是多種疾病的代名詞,對於他們來說,身體上的各種疾病都可能是髒血所造成,接受治療意謂著可以解決一切病痛。而這一時的便宜行事,導致研究與受試雙方資訊不對等,也為日後實驗的變調埋下伏筆。

1931 年,為期一年的梅毒控制示範計畫開始。計畫一開始就順利招到不少受試者,但也因受試者太過踴躍,讓公衛局發現梅肯縣的梅毒盛行率極高。基金會在派人實地考查後,認為計畫的經費完全不足以妥善治療這麼多受試者,因此折衷辦法為讓高傳染力的受試者在短期內不具傳染性即可,並認為這樣的感染規模應由國家處理。同時,受到經濟大蕭條的影響,基金會決定在計畫結束後便不再提供資金贊助。

這讓負責計畫的公衛局醫師克拉克 (Taliaferro Clark) 十分沮喪。但看到梅肯縣黑人族群的高梅毒盛行率,且接受過治療的人數少之又少,加上有一批配合度這麼高的受試者,讓他靈機一動,有了新計畫的想法。

公衛局的新計畫——塔斯基吉梅毒實驗

1928 年,一位挪威的醫師發表了數百名白人男性,在梅毒未經治療的情況下,其病理徵兆自然演進的回溯性報告。

前文有提到,當時的醫生普遍認為白人和黑人在感染梅毒後的症狀並不相同。因此克拉克醫師覺得梅肯縣的計畫提供一個很好的基礎,如果能觀察黑人男性不接受梅毒治療的自然症狀變化,或許能為梅毒病理學開拓新的知識,同時也能讓種族差異被科學證實。

克拉克 (Taliaferro Clark) 醫師。圖/ Tuskegee Syphilis Experiment

因此在基金會的計畫一結束後,克拉克醫師的想法獲得公衛局的支持,公衛局也提供他經費。同時克拉克醫師也說服塔斯基吉學院協助新計畫,因受試者會到塔斯基吉學院進行一些檢驗,因此該計畫又被稱為塔斯基吉梅毒實驗。在經過同儕的迅速審查後,塔斯基吉梅毒實驗於 1932 年正式啟動。

以現在的角度來看,各方支持塔斯基吉梅毒實驗是很荒謬的。首先這個計畫從根本上就違背了醫學倫理準則註2,另外以黑人為主體的塔斯基吉學院支持也很奇怪。但如果以當時的角度看,就不是這麼回事了。

科學研究在當時的醫學界具有崇高的地位,如果臨床醫師能參與研究計畫,是莫大的榮耀。另外當時的醫學界非常封閉,且具有高知識門檻。醫師之間基本不會質疑對方的專業和計畫。再者,計畫雖說不治療梅毒,藉此觀察梅毒在黑人身上的自然症狀發展。但克拉克醫師的計畫只設定 8 個月,而且計畫結束後便會給受試者提供灑爾佛散的治療。因此塔斯基吉學院認為,這項實驗的進行能讓當地的黑人們在計畫結束後得到醫療上的幫助,因此願意提供醫療設施和相關人員參與。

這次實驗為了清楚了解梅毒症狀的發展,克拉克醫師決定選擇觀察末期梅毒感染病患。前文提到,梅毒感末期染對人體的破壞最大,也會影響神經和心血管系統。而神經和心血管的影響無法從外觀判讀,必須要定期進行脊髓穿刺(會造成病患強烈的疼痛與癱瘓的風險),並對往生者進行驗屍才能觀察。雖然有基金會計畫的基礎,但黑人受試者們普遍對脊髓穿刺和驗屍有疑慮。

為了增加意願,公衛局除了提供免費的熱食、醫療檢查和藥劑(維生素和阿斯匹靈)外,在實驗第一線的馮德勒爾醫師 (Raymond A. Vonderlehr) 將先前的「髒血」把戲再玩一次,他以一封標題為「免費特殊治療的最後機會」的信件告訴受試者們,進行脊髓穿刺是為了治療髒血的必要手段,如果不參加實驗就再也沒機會治療髒血了。另外針對驗屍,公衛局也以喪葬補助來誘使往生者家屬同意驗屍。雖然黑人們依舊有顧慮,但在「自己人」麗芙斯護理師的努力下,最終該實驗召集 399 名末期梅毒感染的黑人,另外召集 201 名健康黑人作為控制組。

塔斯基吉梅毒實驗的受試者們與麗芙斯護理師(圖片最右方的女士)。圖/維基百科

1933 年,隨著克拉克醫師從公衛局退休,實驗按計畫也要落幕了,但馮德勒爾醫師卻不這麼想。因為他接觸到大量梅毒末期病患的第一手病理資訊,認為這些資料非常可貴,應該要繼續實驗。正好馮德勒爾醫師接下克拉克醫師在公衛局的位置,他決定延長這個實驗。這一延長就是 40 年,同時也是整個實驗變調的開始。

實驗變調,非人道實驗的開端

馮德勒爾醫師對這個實驗的想法和克拉克醫師不同,他完全不打算治療這些黑人,而是任憑梅毒在他們身上持續自然發展,直到所有的受試者死去為止,這樣才能獲得末期梅毒症狀的完整資料。令人難以置信的是,公衛局不只同意馮德勒爾醫師駭人聽聞的想法,也核准實驗繼續進行。馮德勒爾醫師之後的實驗主持人,也都照著這個方向進行實驗,完全沒有人質疑其中的倫理問題。

馮德勒爾醫師 (Raymond A. Vonderlehr) 醫師。圖/Tuskegee Syphilis Experiment

公衛局為了持續這個實驗,將這些受試者與梅毒治療「完全隔離」開來。在二戰期間,250 名受試者被徵招入伍,但他們在新兵體檢時被查出患有梅毒,並勒令接受治療。公衛局接到消息後,立刻阻止他們接受治療。

1947 年,青黴素成為醫學界認可的梅毒治療標準用藥。比起昂貴、療程長且副作用巨大的灑爾佛散。青黴素不僅便宜且能快速有效的消滅梅毒,同時副作用也非常小,梅毒從此不再是難以對付的惡疾!美國政府因此開啟數個公共醫療計畫,希望能用青黴素這個新武器消滅梅毒。但當這些醫療計畫來到梅肯縣時,公衛局又再次出面,將這群受試者隔絕起來,不讓他們有任何接受青黴素治療的機會。

後續實驗期間,許多受試者就算想自行就醫,也都被麗芙斯護理師阻止。就這樣,這些受試者在梅毒已能完全治癒情況下,仍被梅毒持續地折磨並痛苦的死去。

註釋

  1. 塔斯基吉學院:現已改制為塔斯基吉大學,是一所位於阿拉巴馬州塔斯基吉的傳統黑人大學,有「黑人哈佛」的稱譽。 
  2. 醫學倫理四準則:尊重自主、不傷害、行善、正義。

參考資料

  1. 梅毒
  2. 疾管署梅毒簡介
  3. 灑爾佛散

繼續閱讀:去髒血除百病?種族滅絕陰謀論的原型——塔斯基吉梅毒實驗(下)


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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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