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【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR:它如何改寫人類的生命密碼?

諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/01/05 ・5593字 ・閱讀時間約 11 分鐘

基因剪刀:一個改寫生命密碼的工具

艾曼紐爾.夏本提爾(Emmanuelle Charpentier)與珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)榮獲了 2020 年諾貝爾化學獎的桂冠,主要是因為她們發現了基因技術中最強大的工具之一:CRISPR/Cas9 基因剪刀。研究人員可以非常精準地使用它們改變動物、植物和微生物的 DNA(去氧核糖核酸)。這個技術徹底改變了分子生命科學,為植物育種帶來了新機會、有助於創新的癌症療法、並可能使治癒遺傳性疾病的夢想成真。

2020 年諾貝爾化學獎得主艾曼紐爾.夏本提爾(Emmanuelle Charpentier)與珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)。圖/諾貝爾化學獎專題系列

科學的吸引力之一是它難以預測——你永遠無法預知一個想法或問題會將你引至何處。有時候好奇的心會遇到死胡同,有時則會遇到棘手的迷宮,需要花費多年的時間在其中探索。但是一次又一次地,她意識到自己是第一個凝視著一個未知的可能性從地平線上升起的人。

這個被稱為 CRISPR/Cas9 而具有驚人潛力的基因編輯器,就是這樣的一個意外發現。當夏本提爾和道納開始研究一個鏈球菌屬細菌的免疫系統時,一個想法是她們可能開發出一種新的抗生素。相反的,她們卻發現了一個分子工具,可用於精準的切割基因物質,使她們可以輕易地改變生命的密碼。

一個影響所有人的強大工具

在這個發現後僅僅八年,這些基因剪刀就重塑了生命科學。生物化學家與細胞生物學家現在可以輕易地研究不同基因的功能,以及它們在疾病進展中的可能角色。在植物育種中,研究人員可以賦予植物特定的性質,例如在溫暖的氣候下具有抗旱能力。在醫學上,這個基因編輯器正在為癌症提供新的療法,以及運用在企圖治癒遺傳性疾病的首批研究中。

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實在有太多的例子是關於 CRISPR/Cas9 如何的使用,其中還包括不道德的應用方法。與所有強大的技術一樣,這些基因剪刀需要被管控,有關這部分,後文會有更多說明。

在 2011 年波多黎各的一家咖啡館裡,夏本提爾和道納都不知道她們的第一次會面,將是一次改變人生的相遇。我們將首先介紹夏本提爾,她是最初建議雙方合作的人。

夏本提爾著迷於病原菌

有人曾稱讚夏本提爾的積極、專心和慎密,另有些人說她總是在尋找意外的發現。她自己喜歡引用路易.巴斯德(Louis Pasteur)的名言:「機會總是善待那些有準備的心靈」。追求新發現以及對自由和獨立的渴望,支配著她走的道路。包括在巴黎巴斯德研究所攻讀博士學位在內,她曾待過五個不同的國家,七個不同的城市,以及在十個不同的機構工作。

她的研究環境和方法雖發生了變化,但是她的大部分研究都有一個共同分母:病原菌(pathogenic bacteria)。它們的侵略性為什麼那麼高?它們如何發展出抵擋抗生素的能力?是否可以找到能阻止其進展的新療法?

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2002 年,夏本提爾在維也納大學成立自己的研究小組時,她專注於對人類造成危害最大的細菌之一:釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)。它每年感染數以百萬的人,經常引起易於治療的感染,例如扁桃腺炎(tonsillitis)和膿皰症(impetigo),但是它也可能導致危及生命的敗血症,並破壞身體的軟組織,而得到「食肉者」的稱號。

為了更進一步地了解釀膿鏈球菌,夏本提爾首先徹底研究了這種細菌如何調控其基因,這決定是發現基因剪刀的第一步——但是在我們進一步跟隨她走上這條路之前,我們將先了解更多有關道納的資訊,因為在夏本提爾對釀膿鏈球菌進行詳細研究的當兒,道納第一次知曉了一個縮寫,她認為其發音聽起來就像是英文的 crisper

使用基因剪刀,研究人員能編輯所有生物的基因體。圖/諾貝爾化學獎專題系列

科學——如偵探故事一般的探險

即便是一個在夏威夷長大的孩子,道納也強烈渴望了解各種事物。一天,她的父親把詹姆斯.華生(James Watson)寫的書《雙螺旋》放在她的床上。這是個具有偵探風格的故事,描述了華生和弗朗西斯.克里克(Francis Crick)如何解開了 DNA 分子的結構。那是個與她在學校教科書中所讀過完全不同的故事,她被其中的科學過程所擄獲,體會到科學不僅僅是一堆事實而已。

但是當她真正開始解決科學謎團時,她的注意力並非放在 DNA 上,而是它的同胞分子:RNA(核糖核酸)。當我們在 2006 年看著她時,她正在加州大學伯克萊分校領導著一個研究小組,已經擁有了 20 年的 RNA 研究經驗,具有開發突破性研究的靈敏嗅覺,並獲得非常成功的研究聲譽,最近剛進入了一個令人興奮的新領域:RNA 干擾(RNA interference)。

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多年來研究人員一直認為他們了解 RNA 的基本功能,但他們突然發現許多小型 RNA(small RNA)參與了細胞中的基因活性調節。道納參與的 RNA 干擾研究,導致她在 2006 年接到一通來自不同部門的一位同事的電話。

攜帶古老免疫系統的細菌

她的同事是微生物學家,告訴了道納一個新發現:研究人員比較各種極為不同的細菌以及古細菌(一種微生物)的基因物質時,出人意料地,他們發現保存完好的 DNA 重複序列,相同的密碼一再重複出現,但是在重複段落之間有著一組獨特的不同序列(圖 2),就像一本書中各個獨特的句子之間,重複著相同的單字。

這些重複序列的陣列稱為「群聚且有規律間隔的短回文重複序列」,縮寫為 CRISPR。有趣的是,CRISPR 中獨特的非重複序列似乎與各種病毒的基因密碼匹配,所以目前的想法為:這是古老的免疫系統的一部分,可以保護細菌和古細菌免受病毒侵害。其假說為如果細菌受到病毒感染而成功地存活,它就會將一部分病毒基因密碼加入其基因體(genome),作為對感染的記憶。

她的同事說,還沒有人知道這一切是如何運作的,但懷疑這種細菌用來中和病毒的機制,類似於道納研究的課題:RNA 干擾。

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道納繪出了一個複雜的機器

這個消息極不尋常但更令人振奮,如果細菌確實具有一個古老的免疫系統,那麼這極為重要。道納有著一種栩栩如生的分子計謀感覺,她開始學習有關 CRISPR 系統的所有知識。

研究人員證明除了 CRISPR 序列外,還發現了一些特殊基因,他們將其稱為 CRISPR-關聯者(CRISPR-associated),簡稱為 Cas。有趣的是,道納發現這些基因的編碼,與已知專門用於鬆解和切割 DNA 的蛋白質之基因非常相似。那麼 Cas 蛋白質具有相同的功能嗎?它們會切割病毒 DNA 嗎?

她讓她的研究小組開始工作,幾年後,她們成功地揭示了幾種不同 Cas 蛋白質的功能。同時,少數幾個其它大學的研究小組,也正在研究新發現的 CRISPR/Cas 系統。他們所繪出的圖像顯示細菌的免疫系統可以採取非常不同的形式,道納所研究的 CRISPR/Cas 系統屬於第 1 類;那是一個複雜的機器,需要許多不同的 Cas 蛋白質來清除病毒。第 2 類系統相當簡單,因為它們需要較少的蛋白質。在世界的另一端,夏本提爾剛剛遇到了這樣的系統,現在就讓我們的故事回到她身邊。

CRISPR 系統中一片新而未知的拼圖塊

當我們的故事離開夏本提爾時,她正住在維也納,但在 2009 年,她獲得了很好的研究機會而搬到了在瑞典北部的於默奧大學(Umeå University)。有人警告她要搬到世界上如此偏遠的地區不是個好決定,但是漫長而黑暗的冬天使她工作時充滿了平和與寧靜。

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這正是她需要的。她正好也對調控基因的小型 RNA 感興趣,並與在柏林的研究人員合作,詳細研究了釀膿鏈球菌中發現的一些小型 RNA。研究的結果讓她花了許多時間思考,因為該細菌中一種大量存在的小型 RNA 是一個新的變種,該 RNA 的基因密碼與該細菌基因體中奇特的 CRISPR 序列非常類似。

兩者之間的相似性讓夏本提爾懷疑它們是有關聯的,仔細分析它們的基因密碼還顯示,未知的小型 RNA 的一部分與重複的 CRISPR 相互匹配,就像找到兩塊完全密合的拼圖塊一樣(圖 2)。

夏本提爾從未研究過 CRISPR,但她的研究小組為了釐清釀膿鏈球菌中的 CRISPR 系統,啟動了一些徹底的微生物學偵探工作。這個系統屬於已知的第 2 類,僅需一個 Cas 蛋白質:Cas9,即可裂解病毒 DNA。夏本提爾發現,被稱為謄本活化 crispr RNA(tracrRNA)的新 RNA 分子,也具有決定性功能;基因體中的 CRISPR 序列所製造出來的長段 RNA,需要 tracrRNA 讓它成熟為活性形式(圖 2)。

CRISPR/Cas9 基因剪刀擊退病毒的機制。圖/諾貝爾化學獎專題系列

經過深入而有目標性的實驗,夏本提爾於 2011 年 3 月發表了 tracrRNA 的發現,她知道自己正尾隨著某個精采的東西。她有多年的微生物學經驗,但為了持續研究 CRISPR/Cas9 的系統,她希望能與生物化學家合作,道納則是當然的選擇。因此在當年春天,夏本提爾受邀參加在波多黎各舉行的會議報告她的發現時,她企圖結識這位非常有經驗的伯克萊研究人員。

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波多黎各咖啡館中改變人生的會面

碰巧的是,她們在會議的第二天在一家咖啡館見了面,道納的同事介紹了她們認識。第二天,夏本提爾提議她們應該一起探索這個首都的舊城區。當她們沿著鵝卵石鋪就的街道漫步時,開始談到彼此的研究,夏本提爾想知道道納是否對合作感興趣?她有意參與釀膿鏈球菌簡單的第 2 類系統中,Cas9 功能的研究嗎?

道納很感興趣,她們和同事們通過線上會議擬定了該研究的計劃。她們懷疑 CRISPR RNA 是辨識病毒 DNA 所必需的,而 Cas9 是切斷 DNA 分子的剪刀。但是當她們在生物體外進行測試時,什麼都沒有發生,DNA 分子仍保持完整。為什麼?實驗條件有問題嗎?還是說 Cas9 具有完全不同的功能?

經過大量的腦力激盪和無數失敗的實驗之後,她們的研究人員終於添加了 tracrRNA 進行測試,原先他們認為僅在 CRISPR RNA 被切割成活性形式後,才需要 tracrRNA(圖 2),但是一旦 Cas9 可以使用 tracrRNA,大家一直期待的事情真的發生了:DNA 分子被切割成兩部分。

大自然透過進化解決問題的方法經常使研究人員感到驚訝,但這次卻是非同尋常的,鏈球菌所發展出的抵禦病毒武器,既簡單又有效,甚至可謂傑出。基因剪刀的歷史可能就此結束:夏本提爾和道納曾經在一種對人類造成巨大苦難的細菌中,發現了一種細菌的基本機制。光是這發現就已令人驚奇,但機會總是善待那些有準備的心靈。

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劃時代的實驗

研究小組人員決定嘗試簡化基因剪刀,利用對 tracrRNA 和 CRISPR RNA 的新知識,他們設計出方法將兩者融合成一個分子,命名為「嚮導 RNA」(guide RNA)。利用這種簡化的基因剪刀變體,他們接著開始進行劃時代的實驗:研究是否可以控制這種基因工具,從而於研究人員指定的位置切割 DNA。

此時研究人員知道已經接近了重大突破,他們使用一個已經在道納實驗室的冰櫃中存放的基因,並選擇了五個不同的基因切割位置,然後更改剪刀的 CRISPR 部分,使其密碼與進行切割位置的密碼匹配(圖 3),結果是勢不可擋的將 DNA 分子切割在正確的位置。

基因剪刀改變了生命科學

夏本提爾和道納在 2012 年發表 CRISPR/Cas9 基因剪刀的發現後不久,這個工具被多個研究小組展示可用於修飾小鼠和人類細胞中的基因體,導致爆炸性的發展。先前,改變細胞、植物或生物體中的基因非常耗時,有時甚至是不可能的。使用這種基因剪刀,研究人員原則上可以在他們想用的任何基因體中進行切割。接著可以很容易利用細胞的天然 DNA 修復系統,從而改寫生命密碼(圖 3)。

CRISPR/Cas9 基因剪刀能夠更加精準地修改細胞 DNA。圖/諾貝爾化學獎專題系列

由於這種基因工具非常易於使用,現在廣泛的應用於基礎研究中。它可用於更改細胞和實驗動物的 DNA,以了解不同基因的功能和相互的作用,例如在疾病過程中的角色。

基因剪刀也已成為植物育種的標準工具,以前研究人員修改植物基因體使用的方法,通常需要添加抗生素耐藥性基因,但種植這種農作物時,其抗生素耐藥性可能會擴散給周圍微生物。多虧了基因剪刀,研究人員不再需要使用這些較舊的方法,因為他們現在可以對基因體進行非常精確的更改。許多其它應用中,他們還編輯了使水稻吸收土壤中重金屬的基因,使得改良的水稻品種具有較低的鎘和砷的含量。研究人員還開發了在溫暖的氣候中更能抵抗乾旱的農作物,並且可以抵抗昆蟲和害蟲,否則將不得不使用農藥。

遺傳疾病治癒的希望

在醫學上,基因剪刀為癌症的新免疫療法做出了貢獻,實驗正在企圖讓夢想實現——治癒遺傳疾病。研究人員已經在進行臨床試驗以研究是否可以使用 CRISPR/Cas9 來治療一些血液疾病,例如鐮形血球貧血症和 beta-地中海型貧血症,以及遺傳性眼疾。

他們也在開發修復大型器官中基因的方法,例如大腦和肌肉。動物實驗顯示,經過特殊設計的病毒可以將基因剪刀導入需要的細胞,作為治療毀滅性遺傳疾病的模型,例如肌肉失養症,脊髓肌肉萎縮和杭丁頓舞蹈症。但是該技術仍需要進一步改善,使之能在人體上進行測試。

基因剪刀的能力需要監控

與其所有優點並存的,基因剪刀也可能被濫用。例如,可以使用此工具創造基因修飾過的胚胎。但是,多年來有法律及法規控制基因工程的應用,其中包括禁止會讓變化遺傳給後代的人類基因體修改方式。另外,涉及人類和動物的實驗,必須經過道德委員會的審查和批准才得執行。

可以肯定的是:這些基因剪刀影響著我們所有人。我們將面臨新的倫理問題,但是此一新的工具很可能有助於解決當今人類面臨的許多挑戰。通過她們的發現,夏本提爾和道納開發了一種化學工具,將生命科學帶入了一個新時代。她們使我們注視著無法想像的廣闊前景,並且,在我們探索這片新領域的過程中,一定會創造出新的和意想不到的發現。

延伸閱讀

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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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被垃圾科學耽誤的人生:哈沃德的冤獄與平反——《法庭上的偽科學》
商周出版_96
・2024/01/04 ・4615字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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紐約市沃斯街四十號,無辜計畫

哈沃德的故事:因被冤枉身陷囹圄三十四年

基思.艾倫.哈沃德可以說是一名倖存者。他被維吉尼亞州錯誤定罪,但是逃過死刑執行。而且還是兩次。梅克倫堡矯正中心在一九八四年爆發了所謂的「大逃亡」(The Great Escape)1,那是有六名死囚越獄的空前維安漏洞,哈沃德面對其後的嚴密禁閉也倖存了下來。哈沃德面臨過殘酷的獄警、僅存的希望全被澆熄、父母的死訊,他的身分也被侵蝕到只能淪為 1125797 號罪犯,但是他倖存了下來。

他在維吉尼亞州刑罰體系中所有最嚴酷的監獄裡倖存下來了,先是梅克倫堡,接著是奧古斯塔(Augusta),然後又在蘇塞克斯二監(Sussex II)待了十年,還有現在的諾托韋,他在諾托韋那樣環境惡劣的監獄醫務室裡進行了重大的腸道手術,並且活了下來。雖然很勉強。

圖/unsplash

在被錯誤監禁的三十四年裡,哈沃德排的這條等待救援的隊伍從未向前移動。大量監禁讓他身邊的囚犯如雨後春筍般湧現,因此這條隊伍只會越排越長。他最初因為傑西.佩隆的入室謀殺案和對他妻子特蕾莎.佩隆的性虐待案而被關到梅克倫堡時,維吉尼亞州每十萬名居民中有大約一百五十人遭到監禁。

當我們發現特蕾莎用過的性侵採證套組、把它送去做 DNA 檢驗時,維吉尼亞州的監禁率已經超過每十萬名居民有四百五十多名囚犯,每十萬名黑人居民則是超過兩千四百人。2在那個看不見的國度裡,到底住著多少無辜的 1125797 號囚犯,我們不會知道。但是統計顯示,在維吉尼亞州和全國有數千名無辜的人被關在牢裡;他們大部分人都永遠不會再拿回他們的名字了。

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圖/unsplash

維吉尼亞州剝奪了哈沃德生命中的每一個里程碑。他沒能結婚,沒有小孩,沒有做過除海軍之外的其他職業。他在二十幾歲之後,除了監獄檔案的照片,就只有一張自己的照片。他具有指標意義的生日,三十歲……四十歲……五十歲……六十歲,都是在鐵牢裡度過的,他只是沒死而已。

事情一開始不是這樣的。他也曾經奮鬥過。他從獄中出庭為自己辯護一事,曾經讓他的有罪判決遭到撤銷。為他贏來一次重新審判的機會、再一次讓真相大白的機會。但是當陪審團第二次做出有罪判決、上訴法院也維持這個裁決時,哈沃德體內的鬥志突然被掏空了。他決定放棄,讓餘生都在監獄裡度過。就像他有一次對我說的:「我就待在牢裡等死算了。」

重新審判:不可靠的咬痕證據

就訴訟而言,二○一六年發現了性侵採證套組,州也同意進行檢驗,這使得前進的道路變得清晰。哈沃德和史蒂夫.錢尼不同,他不需要維吉尼亞州法院或是其他法院承認咬痕證據完全不可靠。他不需要新法律或是定罪完善小組就可以重返法庭。也不需要當初把哈沃德的牙齒和特蕾莎.佩隆大腿上的咬痕「配對」的六名牙醫取消他們的證詞。

圖/unsplash

哈沃德很幸運:他有 DNA 。檢測開始之後,就會像是一顆小圓石被丟出來,滾下山坡引起 被壓住的真相一波又一波的雪崩。其規模之大,會讓哈沃德甚至不需要重回法庭。

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他幾乎立刻就被排除在可能的嫌疑人之外,也就是說所有檢驗項目,包括性侵採證套組、凶手蓋在特蕾莎頭上的尿布,以及她被性侵時的沙發墊,上面的生物證據都不可能是他的。

我的辦公室裡傳來更多歡呼聲。這種感覺不同於最初發現物證箱時的那種驚喜。是好消息,但也是預期中的結果。無辜計畫法律團隊的每個人都相信基思.哈沃德是清白的,也都知道他是清白的。

圖/unsplash

之前在訴訟中移交的文件就已經證明了:刑事專家不實宣稱在犯罪現場收集到的血清證據,根據在 DNA 之前的血型技術無法確定。其實在審判之前就可以將哈沃德排除在取樣之外了。後來他又被排除在 DNA 證據之外,就是理所當然的了。

接著,我們得知 DNA 分析人員可以從保存的生物樣本中發展出完整的基因輪廓。這表示除了可以排除哈沃德是 DNA 的來源,甚至還有可能得知到底是誰的 DNA ;不同於史蒂夫.錢尼案中的 DNA 已經受到毀損,只能夠做到排除錢尼。

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圖/unsplash

從每一件證據中提取的 DNA 輪廓都沒有更新的資訊。它們都來自同一名男性,既不是基思.哈沃德,也不是特蕾莎的丈夫傑西。反而是一名陌生人把他的 DNA 留在整個犯罪現場。發現證據的位置和特蕾莎的證詞完全一致,因此顯得更有說服力,這份證據也與哈沃德自己的陳述一致;哈沃德說他從來沒有進過佩隆家。

證人誤認是錯誤定罪一大主因?

這在大多數州就足以推翻有罪判決了。但也還是有可能出現荒謬的「沒被起訴的共同射精者」理論。不過,這個案件中有一名受害者還活著。特蕾莎強忍著痛苦和性侵她的人共度了三小時。她知道那天晚上只有一個入侵者。一名殺了她丈夫的凶手。一個「咬了她的人」。

圖/unsplash

早在 DNA 排除哈沃德之前,特蕾莎本人就為哈沃德的清白提供了最有說服力的證據:她拒絕指認哈沃德。哈沃德是因為咬了他的女朋友而被逮捕,而且還戴著手銬,在這樣容易誤認的情境中,特蕾莎都沒有指認哈沃德就是毀了她家庭的那名水手。

她的這個立場在兩次審判中都沒有絲毫動搖。許多犯罪受害者很可能會接受暗示,或是不論有意或無意,急著指認被警方確信是凶手的那個人。的確,證人指認時的誤認,通常是因為警方的建議而導致的無心之過,是錯誤定罪的一大主因。

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除了咬痕,另外的唯一證據就是駐衛指認了哈沃德。然而,即使在當時,他的證詞也是勉強得來而且不可靠的,我們得知在取得他的證詞時,用了可以「強化」記憶的祕密催眠,因此顯然缺乏可信度。

圖/unsplash

即使用催眠誘導的指認可以相信,不過駐衛也只是說在襲擊案發生當晚,他有看到哈沃德回到基地。是的,他是說那個人穿了血跡斑斑的制服,不過那人其實不是基思.哈沃德,而且在當時的紐波特紐斯,喝醉酒的水手在酒吧跟人打架,然後滿身是血回到船上,也不是什麼罕見的事。歸根究柢,不論證人指認的這番話具有多少分量,它都不代表哈沃德那天晚上有進入佩隆家。只有洛威爾.萊文和阿爾文.凱吉的專家證人證詞明確說出了這一點。而 DNA 也證明了兩位牙醫是錯的。

真正的兇手到底是誰!?

哈沃德的案件已經走向崩解。真正的證據(affirmative evidence)不是指向他有罪,而是指向另一個第三人。無論在哪一州,這個「新發現」的證據應該都對推翻任何一個有罪判決綽綽有餘了,但是維吉尼亞州和大多數州都不一樣。維吉尼亞州是全美國對無罪主張最有敵意的州之一。被判無期徒刑的囚犯很少有活著走出來的。要讓無辜者重獲自由,通常前提是必須破案。

然後「聯合 DNA 索引系統」(CODIS)就找到他了:在訴訟中喊出了「將軍!」

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圖/unsplash

根據美國的 DNA 數據庫「聯合 DNA 索引系統」,確定性侵取證套組、沙發墊和尿布上的 DNA 是來自一名叫做傑里.克羅蒂的人。在這起性侵謀殺案發生時,克羅蒂是卡爾文森號航空母艦的一名水手,這艘航空母艦當時停泊在紐波特紐斯的船塢。

基思.哈沃德也在這艘船上服役。克羅蒂和哈沃德長得有點像,他曾經因為綁架罪而在俄亥俄州的監獄服刑,並在十年前死於獄中。在哈沃德入獄期間,他還犯下其他暴力犯罪,但是都沒有像一九八二年對佩隆一家的暴行那樣殘忍;當然,除非克羅蒂還犯了其他沒有被偵破的案件,或是被以為已經破案的犯罪。

全美國對無罪主張最有敵意的州?

媒體壓力再次升高。但不是像一九八二年那樣,當時行凶的水手逍遙法外,因此有兩名美國參議員敦促要盡速逮捕他;這次的壓力是要推翻多年前因為媒體推波助瀾而造成的有罪判決。

圖/unsplash

弗蘭克.格林(Frank Green)是《里奇蒙時報》(Richmond Times-Dispatch)的記者,他長期以來都對維吉尼亞州對無辜者的敵意有批判性觀察,他詳細報導了哈沃德的故事,從聲請推翻他的有罪判決的那一刻起。連諾托韋裡面的囚犯都注意到了。

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哈沃德在監獄裡的朋友們都為他打氣。他們開始從監獄圖書館的報紙上剪下與哈沃德案件有關的新聞剪報,並保留給他。隨著哈沃德的案件從一團混亂的垃圾科學訴訟,轉變成教科書等級的 DNA 平反案件,格林的報導刊登位置也越來越靠近頭版。當哈沃德的聲請在等待維吉尼亞州最高法院的決定時,他成了頭版新聞,而當 DNA 檢驗證明哈沃德是無辜的時候,他直接登上頭條。

圖/unsplash

既然已經在「聯合 DNA 索引系統」找到符合者了,但凡有一點基本的正當程序概念,都會覺得繼續監禁哈沃德是不可接受的。他顯然是無辜的。任何殘存的反對意見都消失無蹤了。

總檢察長在一場匆忙召開的新聞發布會上,公開承認哈沃德是無罪的,並要求該州高等法院盡速對其聲請做出裁決。維吉尼亞州最高法院在第二天就宣布基思.哈沃德是一個無辜的人。

——本文摘自《法庭上的偽科學》,2023 年 12 月,出版,未經同意請勿轉載。

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原文注釋

  1. Bill McKelway, “From the Archives: How the 1984 Escape from Virginia’s Death Row Happened,” Richmond Times-Dispatch, May 30, 2009,瀏覽日期二○二一年七月五日,richmond.com/from-the-archives/from-the-archives-how-the-1984-escapefrom-virginias-death-row-happened/article_19ea1684-9af2-5d24-86ab-5875eaf2068c.html。 ↩︎
  2. Prison Policy Initiative, Virginia profile,瀏覽日期二○二一年七月五日,www.prisonpolicy.org/profiles/VA.html。 ↩︎
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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook