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【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR:它如何改寫人類的生命密碼?

諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/01/05 ・5593字 ・閱讀時間約 11 分鐘

基因剪刀:一個改寫生命密碼的工具

艾曼紐爾.夏本提爾(Emmanuelle Charpentier)與珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)榮獲了 2020 年諾貝爾化學獎的桂冠,主要是因為她們發現了基因技術中最強大的工具之一:CRISPR/Cas9 基因剪刀。研究人員可以非常精準地使用它們改變動物、植物和微生物的 DNA(去氧核糖核酸)。這個技術徹底改變了分子生命科學,為植物育種帶來了新機會、有助於創新的癌症療法、並可能使治癒遺傳性疾病的夢想成真。

2020 年諾貝爾化學獎得主艾曼紐爾.夏本提爾(Emmanuelle Charpentier)與珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)。圖/諾貝爾化學獎專題系列

科學的吸引力之一是它難以預測——你永遠無法預知一個想法或問題會將你引至何處。有時候好奇的心會遇到死胡同,有時則會遇到棘手的迷宮,需要花費多年的時間在其中探索。但是一次又一次地,她意識到自己是第一個凝視著一個未知的可能性從地平線上升起的人。

這個被稱為 CRISPR/Cas9 而具有驚人潛力的基因編輯器,就是這樣的一個意外發現。當夏本提爾和道納開始研究一個鏈球菌屬細菌的免疫系統時,一個想法是她們可能開發出一種新的抗生素。相反的,她們卻發現了一個分子工具,可用於精準的切割基因物質,使她們可以輕易地改變生命的密碼。

一個影響所有人的強大工具

在這個發現後僅僅八年,這些基因剪刀就重塑了生命科學。生物化學家與細胞生物學家現在可以輕易地研究不同基因的功能,以及它們在疾病進展中的可能角色。在植物育種中,研究人員可以賦予植物特定的性質,例如在溫暖的氣候下具有抗旱能力。在醫學上,這個基因編輯器正在為癌症提供新的療法,以及運用在企圖治癒遺傳性疾病的首批研究中。

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實在有太多的例子是關於 CRISPR/Cas9 如何的使用,其中還包括不道德的應用方法。與所有強大的技術一樣,這些基因剪刀需要被管控,有關這部分,後文會有更多說明。

在 2011 年波多黎各的一家咖啡館裡,夏本提爾和道納都不知道她們的第一次會面,將是一次改變人生的相遇。我們將首先介紹夏本提爾,她是最初建議雙方合作的人。

夏本提爾著迷於病原菌

有人曾稱讚夏本提爾的積極、專心和慎密,另有些人說她總是在尋找意外的發現。她自己喜歡引用路易.巴斯德(Louis Pasteur)的名言:「機會總是善待那些有準備的心靈」。追求新發現以及對自由和獨立的渴望,支配著她走的道路。包括在巴黎巴斯德研究所攻讀博士學位在內,她曾待過五個不同的國家,七個不同的城市,以及在十個不同的機構工作。

她的研究環境和方法雖發生了變化,但是她的大部分研究都有一個共同分母:病原菌(pathogenic bacteria)。它們的侵略性為什麼那麼高?它們如何發展出抵擋抗生素的能力?是否可以找到能阻止其進展的新療法?

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2002 年,夏本提爾在維也納大學成立自己的研究小組時,她專注於對人類造成危害最大的細菌之一:釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)。它每年感染數以百萬的人,經常引起易於治療的感染,例如扁桃腺炎(tonsillitis)和膿皰症(impetigo),但是它也可能導致危及生命的敗血症,並破壞身體的軟組織,而得到「食肉者」的稱號。

為了更進一步地了解釀膿鏈球菌,夏本提爾首先徹底研究了這種細菌如何調控其基因,這決定是發現基因剪刀的第一步——但是在我們進一步跟隨她走上這條路之前,我們將先了解更多有關道納的資訊,因為在夏本提爾對釀膿鏈球菌進行詳細研究的當兒,道納第一次知曉了一個縮寫,她認為其發音聽起來就像是英文的 crisper

使用基因剪刀,研究人員能編輯所有生物的基因體。圖/諾貝爾化學獎專題系列

科學——如偵探故事一般的探險

即便是一個在夏威夷長大的孩子,道納也強烈渴望了解各種事物。一天,她的父親把詹姆斯.華生(James Watson)寫的書《雙螺旋》放在她的床上。這是個具有偵探風格的故事,描述了華生和弗朗西斯.克里克(Francis Crick)如何解開了 DNA 分子的結構。那是個與她在學校教科書中所讀過完全不同的故事,她被其中的科學過程所擄獲,體會到科學不僅僅是一堆事實而已。

但是當她真正開始解決科學謎團時,她的注意力並非放在 DNA 上,而是它的同胞分子:RNA(核糖核酸)。當我們在 2006 年看著她時,她正在加州大學伯克萊分校領導著一個研究小組,已經擁有了 20 年的 RNA 研究經驗,具有開發突破性研究的靈敏嗅覺,並獲得非常成功的研究聲譽,最近剛進入了一個令人興奮的新領域:RNA 干擾(RNA interference)。

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多年來研究人員一直認為他們了解 RNA 的基本功能,但他們突然發現許多小型 RNA(small RNA)參與了細胞中的基因活性調節。道納參與的 RNA 干擾研究,導致她在 2006 年接到一通來自不同部門的一位同事的電話。

攜帶古老免疫系統的細菌

她的同事是微生物學家,告訴了道納一個新發現:研究人員比較各種極為不同的細菌以及古細菌(一種微生物)的基因物質時,出人意料地,他們發現保存完好的 DNA 重複序列,相同的密碼一再重複出現,但是在重複段落之間有著一組獨特的不同序列(圖 2),就像一本書中各個獨特的句子之間,重複著相同的單字。

這些重複序列的陣列稱為「群聚且有規律間隔的短回文重複序列」,縮寫為 CRISPR。有趣的是,CRISPR 中獨特的非重複序列似乎與各種病毒的基因密碼匹配,所以目前的想法為:這是古老的免疫系統的一部分,可以保護細菌和古細菌免受病毒侵害。其假說為如果細菌受到病毒感染而成功地存活,它就會將一部分病毒基因密碼加入其基因體(genome),作為對感染的記憶。

她的同事說,還沒有人知道這一切是如何運作的,但懷疑這種細菌用來中和病毒的機制,類似於道納研究的課題:RNA 干擾。

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道納繪出了一個複雜的機器

這個消息極不尋常但更令人振奮,如果細菌確實具有一個古老的免疫系統,那麼這極為重要。道納有著一種栩栩如生的分子計謀感覺,她開始學習有關 CRISPR 系統的所有知識。

研究人員證明除了 CRISPR 序列外,還發現了一些特殊基因,他們將其稱為 CRISPR-關聯者(CRISPR-associated),簡稱為 Cas。有趣的是,道納發現這些基因的編碼,與已知專門用於鬆解和切割 DNA 的蛋白質之基因非常相似。那麼 Cas 蛋白質具有相同的功能嗎?它們會切割病毒 DNA 嗎?

她讓她的研究小組開始工作,幾年後,她們成功地揭示了幾種不同 Cas 蛋白質的功能。同時,少數幾個其它大學的研究小組,也正在研究新發現的 CRISPR/Cas 系統。他們所繪出的圖像顯示細菌的免疫系統可以採取非常不同的形式,道納所研究的 CRISPR/Cas 系統屬於第 1 類;那是一個複雜的機器,需要許多不同的 Cas 蛋白質來清除病毒。第 2 類系統相當簡單,因為它們需要較少的蛋白質。在世界的另一端,夏本提爾剛剛遇到了這樣的系統,現在就讓我們的故事回到她身邊。

CRISPR 系統中一片新而未知的拼圖塊

當我們的故事離開夏本提爾時,她正住在維也納,但在 2009 年,她獲得了很好的研究機會而搬到了在瑞典北部的於默奧大學(Umeå University)。有人警告她要搬到世界上如此偏遠的地區不是個好決定,但是漫長而黑暗的冬天使她工作時充滿了平和與寧靜。

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這正是她需要的。她正好也對調控基因的小型 RNA 感興趣,並與在柏林的研究人員合作,詳細研究了釀膿鏈球菌中發現的一些小型 RNA。研究的結果讓她花了許多時間思考,因為該細菌中一種大量存在的小型 RNA 是一個新的變種,該 RNA 的基因密碼與該細菌基因體中奇特的 CRISPR 序列非常類似。

兩者之間的相似性讓夏本提爾懷疑它們是有關聯的,仔細分析它們的基因密碼還顯示,未知的小型 RNA 的一部分與重複的 CRISPR 相互匹配,就像找到兩塊完全密合的拼圖塊一樣(圖 2)。

夏本提爾從未研究過 CRISPR,但她的研究小組為了釐清釀膿鏈球菌中的 CRISPR 系統,啟動了一些徹底的微生物學偵探工作。這個系統屬於已知的第 2 類,僅需一個 Cas 蛋白質:Cas9,即可裂解病毒 DNA。夏本提爾發現,被稱為謄本活化 crispr RNA(tracrRNA)的新 RNA 分子,也具有決定性功能;基因體中的 CRISPR 序列所製造出來的長段 RNA,需要 tracrRNA 讓它成熟為活性形式(圖 2)。

CRISPR/Cas9 基因剪刀擊退病毒的機制。圖/諾貝爾化學獎專題系列

經過深入而有目標性的實驗,夏本提爾於 2011 年 3 月發表了 tracrRNA 的發現,她知道自己正尾隨著某個精采的東西。她有多年的微生物學經驗,但為了持續研究 CRISPR/Cas9 的系統,她希望能與生物化學家合作,道納則是當然的選擇。因此在當年春天,夏本提爾受邀參加在波多黎各舉行的會議報告她的發現時,她企圖結識這位非常有經驗的伯克萊研究人員。

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波多黎各咖啡館中改變人生的會面

碰巧的是,她們在會議的第二天在一家咖啡館見了面,道納的同事介紹了她們認識。第二天,夏本提爾提議她們應該一起探索這個首都的舊城區。當她們沿著鵝卵石鋪就的街道漫步時,開始談到彼此的研究,夏本提爾想知道道納是否對合作感興趣?她有意參與釀膿鏈球菌簡單的第 2 類系統中,Cas9 功能的研究嗎?

道納很感興趣,她們和同事們通過線上會議擬定了該研究的計劃。她們懷疑 CRISPR RNA 是辨識病毒 DNA 所必需的,而 Cas9 是切斷 DNA 分子的剪刀。但是當她們在生物體外進行測試時,什麼都沒有發生,DNA 分子仍保持完整。為什麼?實驗條件有問題嗎?還是說 Cas9 具有完全不同的功能?

經過大量的腦力激盪和無數失敗的實驗之後,她們的研究人員終於添加了 tracrRNA 進行測試,原先他們認為僅在 CRISPR RNA 被切割成活性形式後,才需要 tracrRNA(圖 2),但是一旦 Cas9 可以使用 tracrRNA,大家一直期待的事情真的發生了:DNA 分子被切割成兩部分。

大自然透過進化解決問題的方法經常使研究人員感到驚訝,但這次卻是非同尋常的,鏈球菌所發展出的抵禦病毒武器,既簡單又有效,甚至可謂傑出。基因剪刀的歷史可能就此結束:夏本提爾和道納曾經在一種對人類造成巨大苦難的細菌中,發現了一種細菌的基本機制。光是這發現就已令人驚奇,但機會總是善待那些有準備的心靈。

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劃時代的實驗

研究小組人員決定嘗試簡化基因剪刀,利用對 tracrRNA 和 CRISPR RNA 的新知識,他們設計出方法將兩者融合成一個分子,命名為「嚮導 RNA」(guide RNA)。利用這種簡化的基因剪刀變體,他們接著開始進行劃時代的實驗:研究是否可以控制這種基因工具,從而於研究人員指定的位置切割 DNA。

此時研究人員知道已經接近了重大突破,他們使用一個已經在道納實驗室的冰櫃中存放的基因,並選擇了五個不同的基因切割位置,然後更改剪刀的 CRISPR 部分,使其密碼與進行切割位置的密碼匹配(圖 3),結果是勢不可擋的將 DNA 分子切割在正確的位置。

基因剪刀改變了生命科學

夏本提爾和道納在 2012 年發表 CRISPR/Cas9 基因剪刀的發現後不久,這個工具被多個研究小組展示可用於修飾小鼠和人類細胞中的基因體,導致爆炸性的發展。先前,改變細胞、植物或生物體中的基因非常耗時,有時甚至是不可能的。使用這種基因剪刀,研究人員原則上可以在他們想用的任何基因體中進行切割。接著可以很容易利用細胞的天然 DNA 修復系統,從而改寫生命密碼(圖 3)。

CRISPR/Cas9 基因剪刀能夠更加精準地修改細胞 DNA。圖/諾貝爾化學獎專題系列

由於這種基因工具非常易於使用,現在廣泛的應用於基礎研究中。它可用於更改細胞和實驗動物的 DNA,以了解不同基因的功能和相互的作用,例如在疾病過程中的角色。

基因剪刀也已成為植物育種的標準工具,以前研究人員修改植物基因體使用的方法,通常需要添加抗生素耐藥性基因,但種植這種農作物時,其抗生素耐藥性可能會擴散給周圍微生物。多虧了基因剪刀,研究人員不再需要使用這些較舊的方法,因為他們現在可以對基因體進行非常精確的更改。許多其它應用中,他們還編輯了使水稻吸收土壤中重金屬的基因,使得改良的水稻品種具有較低的鎘和砷的含量。研究人員還開發了在溫暖的氣候中更能抵抗乾旱的農作物,並且可以抵抗昆蟲和害蟲,否則將不得不使用農藥。

遺傳疾病治癒的希望

在醫學上,基因剪刀為癌症的新免疫療法做出了貢獻,實驗正在企圖讓夢想實現——治癒遺傳疾病。研究人員已經在進行臨床試驗以研究是否可以使用 CRISPR/Cas9 來治療一些血液疾病,例如鐮形血球貧血症和 beta-地中海型貧血症,以及遺傳性眼疾。

他們也在開發修復大型器官中基因的方法,例如大腦和肌肉。動物實驗顯示,經過特殊設計的病毒可以將基因剪刀導入需要的細胞,作為治療毀滅性遺傳疾病的模型,例如肌肉失養症,脊髓肌肉萎縮和杭丁頓舞蹈症。但是該技術仍需要進一步改善,使之能在人體上進行測試。

基因剪刀的能力需要監控

與其所有優點並存的,基因剪刀也可能被濫用。例如,可以使用此工具創造基因修飾過的胚胎。但是,多年來有法律及法規控制基因工程的應用,其中包括禁止會讓變化遺傳給後代的人類基因體修改方式。另外,涉及人類和動物的實驗,必須經過道德委員會的審查和批准才得執行。

可以肯定的是:這些基因剪刀影響著我們所有人。我們將面臨新的倫理問題,但是此一新的工具很可能有助於解決當今人類面臨的許多挑戰。通過她們的發現,夏本提爾和道納開發了一種化學工具,將生命科學帶入了一個新時代。她們使我們注視著無法想像的廣闊前景,並且,在我們探索這片新領域的過程中,一定會創造出新的和意想不到的發現。

延伸閱讀

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諾貝爾化學獎譯文_96
15 篇文章 ・ 23 位粉絲
「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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從遺傳學角度剖析:女性能在體育場上超越男性嗎?——《運動基因》
行路出版_96
・2024/08/10 ・3712字 ・閱讀時間約 7 分鐘

科學期刊的預言:女性能追趕甚至超越男性?

我在 2002 年還在讀大四時,第一次看到兩位 UCLA 生理學家的論文〈不用多久女性就會跑得比男性快?〉,當時我覺得這個標題很荒謬。在那之前我花了五個賽季,進行 800 公尺中距離跑步訓練,成績已經超越世界女子紀錄。而且我還不是自己接力隊上跑最快的。

但那篇論文發表在《自然》(Nature)期刊上,這是世上極具聲望的科學期刊,所以一定有些道理。大眾就是這麼認為的。《美國新聞與世界報導》雜誌在 1996 年亞特蘭大奧運之前,對一千個美國人做了調查,結果其中有三分之二認為,「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。

1996 年亞特蘭大奧運前,一千位美國人中有三分之二認為,「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。 圖/envato

《自然》期刊上那篇論文的作者,把男子組和女子組從 200 公尺短跑到馬拉松各項賽事歷年的世界紀錄畫成圖表,發現女子組紀錄進步得遠比男子組急速。他們用外推法從曲線的趨勢推斷未來,確定到 21 世紀前半葉,女性就會在各個賽跑項目擊敗男性。兩名作者寫道:「正因進步速度的差異實在非常大,而使(兩者)差距逐漸縮小。」

2004 年,趁著雅典奧運成為新聞焦點之際,《自然》又特別刊出一篇同類型的文章〈2156 年奧運會場上的重要衝刺?〉(Momentous Sprint at the 2156 Olympics?)──標題所指的,正是女子選手會在 100 公尺短跑比賽中,勝過男子選手的預計時間。

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2005 年,三名運動科學家在《英國運動醫學期刊》發表了一篇論文,省去問號開門見山在標題宣稱:〈女性終將做到〉(Women Will Do It in the Long Run.)。

難道男性主導世界紀錄的情況,始終是歧視女性、把女性排除於競技場外的結果?

20 世紀上半葉,文化規範與偽科學嚴重限制了女性參與運動競技的機會。在 1928 年阿姆斯特丹奧運期間,有媒體(捏造)報導指稱,女性選手在 800 公尺賽跑後筋疲力竭地躺在地上,這讓一些醫生和體育記者十分反感,使得他們認為這個比賽項目會危害女性健康。《紐約時報》上有篇文章就寫:「這種距離太消耗女性的體力了。」〔1〕那幾屆奧運之後,在接下來的三十二年間,距離超過 200 公尺的所有女子項目,都突然遭禁,直到 2008 年奧運,男女運動員的徑賽項目才終於完全相同。但《自然》期刊上的那幾篇論文指出,隨著女性參賽人數增多,看起來她們的運動成績到最後可能會與男性並駕齊驅,甚至比男性更好。

運動能力的基因密碼:性別差異的生物學根源

我去拜訪約克大學的運動心理學家喬.貝克時,我們談論到運動表現的男女差異,尤其是投擲項目的差異。在科學實驗裡證實過的所有性別差異中,投擲項目一直名列前茅。用統計學術語來說的話,男女運動員的平均投擲速度相差了三個標準差,大約是男女身高差距的兩倍。這代表如果你從街上拉一千個男子,其中 997 人擲球的力氣會比普通女性大。

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不過貝克提到,這種情形可能是反映女性缺乏訓練。他的太太是打棒球長大的,輕輕鬆鬆就能贏過他。他打趣說:「她會發出一束雷射光。」那麼這是生物學上的差異嗎?

男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。

性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。

我們在生命初期都是女性──每個人類胚胎在形成的前六週都是女性。由於哺乳動物的胎兒會接觸到來自母親的大量雌激素,因此預設性別為女性是比較合算的。在男性身上,SRY 基因到第六週時會暗示睪丸及萊氏細胞(Leydig cell)該準備形成了;萊氏細胞是睪丸內負責合成睪固酮的細胞。睪固酮在一個月之內會不斷湧出,啟動特定基因,關閉其他基因,兩性投擲差距不用多久就會出現。

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男孩還在子宮時,就開始發育出比較長的前臂,這使得他們日後投擲時會做出更有力的揮臂動作。儘管男孩和女孩在投擲技能方面的差異,不如成年男性和女性之間那麼顯著,但這種差異在兩歲幼童身上已經很明顯了。

性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,會選擇性地啟動發育成男性的基因。 圖/envato

文化與訓練的影響:投擲項目中的性別差距

為了確定孩童之間的投擲差距有多少與文化有關,北德州大學和西澳大學的科學家組成團隊,共同測試美國孩童與澳洲原住民孩童的投擲技能。澳洲原住民沒有發展出農業,仍過著狩獵採集生活,他們教導女孩丟擲戰鬥及狩獵用武器,就像教導男孩一樣。這項研究確實發現,美國男孩和女孩在投擲技能上的差異,比澳洲原住民男孩和女孩之間的差異顯著許多。不過儘管女孩因為較早發育長得較高較壯,男孩仍比女孩擲得更遠。

普遍來說,男孩不僅比女孩更善於投擲,視覺追蹤攔截飛行物的能力往往也出色許多;87% 的男孩在目標鎖定能力的測試上,表現得比一般女孩好。另外,導致差異的部分原因,至少看起來是因為在子宮的時期接觸到了睪固酮。由於先天性腎上腺增生症,而在子宮裡接觸到高濃度睪固酮的女孩,上述項目的表現會像男孩一樣,而不像女孩;患有這種遺傳疾病的胎兒,腎上腺會過度分泌男性荷爾蒙。

受過良好投擲訓練的女性,能輕易勝過未受訓練的男性,但受過良好訓練的男性,表現會大幅超越受過良好訓練的女性。男子奧運標槍選手擲出的距離,比女子奧運選手遠大約三成,儘管女子組使用的標槍比較輕。此外,女性投出的最快棒球球速的金氏世界紀錄是 65 mph(相當於時速 105 公里),表現不錯的高中男生的球速經常比這還要快,有些男子職業球員可以投出超過 100 mph(相當於時速 160 公里)的球速。

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在跑步方面,從 100 公尺到 1 萬公尺,經驗法則是把菁英級表現差距定在 11%。從短跑到超級馬拉松,不管任何距離的賽跑,男子組的前十名都比女子組的前十名快大約 11%。〔2〕在職業等級,那就是個鴻溝。女子組的 100 公尺世界紀錄,跟 2012 年奧運男子組的參賽資格還差了四分之一秒;而在一萬公尺長跑,女子組的世界紀錄成績,與達到奧運參賽資格最低標準的男選手相比落後了一圈。

不論距離,男子組前十名的跑步速度普遍比女子組快約 11%。圖/enavato

投擲項目與純爆發力型運動項目的差距更大。在跳遠方面,女子選手落後男子 19%。差距最小的是長距離游泳競賽;在 800 公尺自由式比賽中,排名前面的女子選手,與排名前面的男子選手差距不到 6%。

預言女性運動員將超越男性的那幾篇論文暗示,從 1950 年代到 1980 年代,女性表現的進展遵循一條會持續下去的穩定軌跡,但在現實中是有一段短暫爆發,隨後趨於平穩──這是女子運動員,而非男子運動員進入的平穩期。儘管到 1980 年代,女性在 100 公尺到 1 英里各項賽跑的最快速度,都開始趨於穩定,但男子運動員仍繼續緩慢進步,雖然只進步一點點。

數字很明確。菁英女子選手並未趕上菁英男子選手,也沒有保持住狀況,男性運動員則在非常慢地進步。生物學上的差距在擴大。但為什麼原本就有差距存在?

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註釋

  1.  各報上氣不接下氣地報導 800 公尺女子選手紛紛倒在跑道上。正如運動雜誌《跑步時代》(Running Times)2012 年的一篇文章指出的,實情是只有一個女子選手在終點線倒下,其餘三名都打破了先前的世界紀錄。據稱人在現場的《紐約郵報》記者寫道,「11 位淒慘的女性」當中有 5 人沒有跑完,5 人在跑過終點線後倒下。《跑步時代》報導說,參賽的女運動員只有 9 個,而且全部跑完。
  2. 過去普遍認為,隨著比賽距離拉長,女子賽跑選手會超越男子選手。這是克里斯多福.麥杜格(Christopher McDougall)在《天生就會跑》這本很吸引人的書裡談到的主題,但不完全正確。成績非常優秀的跑者之間的 11% 差距,在最長距離和最短距離同樣穩固存在。儘管如此,南非生理學家卻發現,當一男一女的馬拉松完賽時間不相上下,那個男士在距離短於馬拉松的比賽中通常會贏過那個女士,但如果競賽距離加長到 64 公里,女士就會跑贏。他們報告說,這是因為男性通常比較高又比較重,比賽距離越長,這就會變成很大的缺點。然而在世界頂尖超馬選手當中,男女體型差異比一般群體中的差異小,而 11% 的成績差距,也存在於超級長距離的最優秀男女選手之間。

——本文摘自 大衛・艾普斯坦(David Epstein)運動基因:頂尖運動表現背後的科學》,2020 年 12 月,行路出版,未經同意請勿轉載

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被垃圾科學耽誤的人生:哈沃德的冤獄與平反——《法庭上的偽科學》
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・2024/01/04 ・4615字 ・閱讀時間約 9 分鐘

紐約市沃斯街四十號,無辜計畫

哈沃德的故事:因被冤枉身陷囹圄三十四年

基思.艾倫.哈沃德可以說是一名倖存者。他被維吉尼亞州錯誤定罪,但是逃過死刑執行。而且還是兩次。梅克倫堡矯正中心在一九八四年爆發了所謂的「大逃亡」(The Great Escape)1,那是有六名死囚越獄的空前維安漏洞,哈沃德面對其後的嚴密禁閉也倖存了下來。哈沃德面臨過殘酷的獄警、僅存的希望全被澆熄、父母的死訊,他的身分也被侵蝕到只能淪為 1125797 號罪犯,但是他倖存了下來。

他在維吉尼亞州刑罰體系中所有最嚴酷的監獄裡倖存下來了,先是梅克倫堡,接著是奧古斯塔(Augusta),然後又在蘇塞克斯二監(Sussex II)待了十年,還有現在的諾托韋,他在諾托韋那樣環境惡劣的監獄醫務室裡進行了重大的腸道手術,並且活了下來。雖然很勉強。

圖/unsplash

在被錯誤監禁的三十四年裡,哈沃德排的這條等待救援的隊伍從未向前移動。大量監禁讓他身邊的囚犯如雨後春筍般湧現,因此這條隊伍只會越排越長。他最初因為傑西.佩隆的入室謀殺案和對他妻子特蕾莎.佩隆的性虐待案而被關到梅克倫堡時,維吉尼亞州每十萬名居民中有大約一百五十人遭到監禁。

當我們發現特蕾莎用過的性侵採證套組、把它送去做 DNA 檢驗時,維吉尼亞州的監禁率已經超過每十萬名居民有四百五十多名囚犯,每十萬名黑人居民則是超過兩千四百人。2在那個看不見的國度裡,到底住著多少無辜的 1125797 號囚犯,我們不會知道。但是統計顯示,在維吉尼亞州和全國有數千名無辜的人被關在牢裡;他們大部分人都永遠不會再拿回他們的名字了。

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圖/unsplash

維吉尼亞州剝奪了哈沃德生命中的每一個里程碑。他沒能結婚,沒有小孩,沒有做過除海軍之外的其他職業。他在二十幾歲之後,除了監獄檔案的照片,就只有一張自己的照片。他具有指標意義的生日,三十歲……四十歲……五十歲……六十歲,都是在鐵牢裡度過的,他只是沒死而已。

事情一開始不是這樣的。他也曾經奮鬥過。他從獄中出庭為自己辯護一事,曾經讓他的有罪判決遭到撤銷。為他贏來一次重新審判的機會、再一次讓真相大白的機會。但是當陪審團第二次做出有罪判決、上訴法院也維持這個裁決時,哈沃德體內的鬥志突然被掏空了。他決定放棄,讓餘生都在監獄裡度過。就像他有一次對我說的:「我就待在牢裡等死算了。」

重新審判:不可靠的咬痕證據

就訴訟而言,二○一六年發現了性侵採證套組,州也同意進行檢驗,這使得前進的道路變得清晰。哈沃德和史蒂夫.錢尼不同,他不需要維吉尼亞州法院或是其他法院承認咬痕證據完全不可靠。他不需要新法律或是定罪完善小組就可以重返法庭。也不需要當初把哈沃德的牙齒和特蕾莎.佩隆大腿上的咬痕「配對」的六名牙醫取消他們的證詞。

圖/unsplash

哈沃德很幸運:他有 DNA 。檢測開始之後,就會像是一顆小圓石被丟出來,滾下山坡引起 被壓住的真相一波又一波的雪崩。其規模之大,會讓哈沃德甚至不需要重回法庭。

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他幾乎立刻就被排除在可能的嫌疑人之外,也就是說所有檢驗項目,包括性侵採證套組、凶手蓋在特蕾莎頭上的尿布,以及她被性侵時的沙發墊,上面的生物證據都不可能是他的。

我的辦公室裡傳來更多歡呼聲。這種感覺不同於最初發現物證箱時的那種驚喜。是好消息,但也是預期中的結果。無辜計畫法律團隊的每個人都相信基思.哈沃德是清白的,也都知道他是清白的。

圖/unsplash

之前在訴訟中移交的文件就已經證明了:刑事專家不實宣稱在犯罪現場收集到的血清證據,根據在 DNA 之前的血型技術無法確定。其實在審判之前就可以將哈沃德排除在取樣之外了。後來他又被排除在 DNA 證據之外,就是理所當然的了。

接著,我們得知 DNA 分析人員可以從保存的生物樣本中發展出完整的基因輪廓。這表示除了可以排除哈沃德是 DNA 的來源,甚至還有可能得知到底是誰的 DNA ;不同於史蒂夫.錢尼案中的 DNA 已經受到毀損,只能夠做到排除錢尼。

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圖/unsplash

從每一件證據中提取的 DNA 輪廓都沒有更新的資訊。它們都來自同一名男性,既不是基思.哈沃德,也不是特蕾莎的丈夫傑西。反而是一名陌生人把他的 DNA 留在整個犯罪現場。發現證據的位置和特蕾莎的證詞完全一致,因此顯得更有說服力,這份證據也與哈沃德自己的陳述一致;哈沃德說他從來沒有進過佩隆家。

證人誤認是錯誤定罪一大主因?

這在大多數州就足以推翻有罪判決了。但也還是有可能出現荒謬的「沒被起訴的共同射精者」理論。不過,這個案件中有一名受害者還活著。特蕾莎強忍著痛苦和性侵她的人共度了三小時。她知道那天晚上只有一個入侵者。一名殺了她丈夫的凶手。一個「咬了她的人」。

圖/unsplash

早在 DNA 排除哈沃德之前,特蕾莎本人就為哈沃德的清白提供了最有說服力的證據:她拒絕指認哈沃德。哈沃德是因為咬了他的女朋友而被逮捕,而且還戴著手銬,在這樣容易誤認的情境中,特蕾莎都沒有指認哈沃德就是毀了她家庭的那名水手。

她的這個立場在兩次審判中都沒有絲毫動搖。許多犯罪受害者很可能會接受暗示,或是不論有意或無意,急著指認被警方確信是凶手的那個人。的確,證人指認時的誤認,通常是因為警方的建議而導致的無心之過,是錯誤定罪的一大主因。

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除了咬痕,另外的唯一證據就是駐衛指認了哈沃德。然而,即使在當時,他的證詞也是勉強得來而且不可靠的,我們得知在取得他的證詞時,用了可以「強化」記憶的祕密催眠,因此顯然缺乏可信度。

圖/unsplash

即使用催眠誘導的指認可以相信,不過駐衛也只是說在襲擊案發生當晚,他有看到哈沃德回到基地。是的,他是說那個人穿了血跡斑斑的制服,不過那人其實不是基思.哈沃德,而且在當時的紐波特紐斯,喝醉酒的水手在酒吧跟人打架,然後滿身是血回到船上,也不是什麼罕見的事。歸根究柢,不論證人指認的這番話具有多少分量,它都不代表哈沃德那天晚上有進入佩隆家。只有洛威爾.萊文和阿爾文.凱吉的專家證人證詞明確說出了這一點。而 DNA 也證明了兩位牙醫是錯的。

真正的兇手到底是誰!?

哈沃德的案件已經走向崩解。真正的證據(affirmative evidence)不是指向他有罪,而是指向另一個第三人。無論在哪一州,這個「新發現」的證據應該都對推翻任何一個有罪判決綽綽有餘了,但是維吉尼亞州和大多數州都不一樣。維吉尼亞州是全美國對無罪主張最有敵意的州之一。被判無期徒刑的囚犯很少有活著走出來的。要讓無辜者重獲自由,通常前提是必須破案。

然後「聯合 DNA 索引系統」(CODIS)就找到他了:在訴訟中喊出了「將軍!」

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根據美國的 DNA 數據庫「聯合 DNA 索引系統」,確定性侵取證套組、沙發墊和尿布上的 DNA 是來自一名叫做傑里.克羅蒂的人。在這起性侵謀殺案發生時,克羅蒂是卡爾文森號航空母艦的一名水手,這艘航空母艦當時停泊在紐波特紐斯的船塢。

基思.哈沃德也在這艘船上服役。克羅蒂和哈沃德長得有點像,他曾經因為綁架罪而在俄亥俄州的監獄服刑,並在十年前死於獄中。在哈沃德入獄期間,他還犯下其他暴力犯罪,但是都沒有像一九八二年對佩隆一家的暴行那樣殘忍;當然,除非克羅蒂還犯了其他沒有被偵破的案件,或是被以為已經破案的犯罪。

全美國對無罪主張最有敵意的州?

媒體壓力再次升高。但不是像一九八二年那樣,當時行凶的水手逍遙法外,因此有兩名美國參議員敦促要盡速逮捕他;這次的壓力是要推翻多年前因為媒體推波助瀾而造成的有罪判決。

圖/unsplash

弗蘭克.格林(Frank Green)是《里奇蒙時報》(Richmond Times-Dispatch)的記者,他長期以來都對維吉尼亞州對無辜者的敵意有批判性觀察,他詳細報導了哈沃德的故事,從聲請推翻他的有罪判決的那一刻起。連諾托韋裡面的囚犯都注意到了。

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哈沃德在監獄裡的朋友們都為他打氣。他們開始從監獄圖書館的報紙上剪下與哈沃德案件有關的新聞剪報,並保留給他。隨著哈沃德的案件從一團混亂的垃圾科學訴訟,轉變成教科書等級的 DNA 平反案件,格林的報導刊登位置也越來越靠近頭版。當哈沃德的聲請在等待維吉尼亞州最高法院的決定時,他成了頭版新聞,而當 DNA 檢驗證明哈沃德是無辜的時候,他直接登上頭條。

圖/unsplash

既然已經在「聯合 DNA 索引系統」找到符合者了,但凡有一點基本的正當程序概念,都會覺得繼續監禁哈沃德是不可接受的。他顯然是無辜的。任何殘存的反對意見都消失無蹤了。

總檢察長在一場匆忙召開的新聞發布會上,公開承認哈沃德是無罪的,並要求該州高等法院盡速對其聲請做出裁決。維吉尼亞州最高法院在第二天就宣布基思.哈沃德是一個無辜的人。

——本文摘自《法庭上的偽科學》,2023 年 12 月,出版,未經同意請勿轉載。

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原文注釋

  1. Bill McKelway, “From the Archives: How the 1984 Escape from Virginia’s Death Row Happened,” Richmond Times-Dispatch, May 30, 2009,瀏覽日期二○二一年七月五日,richmond.com/from-the-archives/from-the-archives-how-the-1984-escapefrom-virginias-death-row-happened/article_19ea1684-9af2-5d24-86ab-5875eaf2068c.html。 ↩︎
  2. Prison Policy Initiative, Virginia profile,瀏覽日期二○二一年七月五日,www.prisonpolicy.org/profiles/VA.html。 ↩︎
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