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怎麼調配黃狗、棕狗,或是黑狗?——狗與狼的遺傳調色盤

寒波_96
・2021/09/29 ・4432字 ・閱讀時間約 9 分鐘

只要控制一個基因,就有黃狗、棕狗、黑狗變化

黑狗、灰狗、棕狗、黃狗、乳牛狗、白狗……狗的毛色非常多變,受到多個基因影響,其中一個基因叫作 Agouti。一項研究調查各種毛色的狗與狼,發現透過不同的調控方式,只要操縱同一個基因,便能產生黑狗到黃狗的深淺變化。

所謂「不同的調控方式」其實是兩段 DNA 序列的組合,在狗被馴化以前已經存在;回溯其演化過程,除了新突變,也涉及未知古狼的遺傳交流。

論文定義出 5 種毛色的狗狗。圖/參考資料 1

影響色素的 Agouti(也叫 ASIP)基因不只狗有 ,鼠、兔等哺乳類也都具備。此一基因的蛋白質產物,是個會影響毛囊生產色素的訊號分子,如果不存在,毛囊會生產偏深的 eumelanin 色素;假如存在,會促進偏淺的 pheomelanin 色素形成。

狗狗們都配備一樣的 Agouti 基因,但是基因表現的高低,會導致毛色由淺到深的差異,趨勢是 Agouti 表現愈多,毛色便會愈淺。

不同顏色的狗,基因的編碼 DNA 序列都一樣,那麼基因表現的差異,應該是取決於調控的非編碼序列差異。倘若某些 DNA 變異是影響毛色的原因,我們應該可以看到,具備某款變異的狗是一個顏色,其他變異的狗是另一個顏色。

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釐清毛色的遺傳調色盤

為了找到基因型與表現型的關係,研究者定義從很黑到淺黃 5 群不同毛色,比較大家 Agouti 基因周圍的差異。

基因表現受到旁邊的啟動子(promoter)影響,狗的 Agouti 基因有 3 個啟動子,一個距離最遙遠,不同毛色的狗都一樣;而另外兩個啟動子,不同毛色的狗序列有異,看似為影響毛色深淺的成因。

狗的 Agouti 基因有三個啟動子調控,兩個在不同狗中各有差異。圖/參考資料 1

一個啟動子叫作 hair cycle promoter,簡稱 HCP,位置就在基因前方,跟編碼 DNA 連在一起,照序列差異可分為 5 款。另一個啟動子叫作 ventral promoter,簡稱 VP,位置離基因比較遠,可以分為 2 款。

比較各種 HCP 啟動子,5 款中有 3 款會讓基因失去活力;毛色不太受到 Agouti 影響之下,配備 HCP3、HCP4、HCP5 的狗狗都會走深色系。

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其餘 2 款,HCP2 令基因表現較低,使得毛色較深;HCP1 讓基因表現較高,毛色較淺,不過仍然會有些色素,毛色將是淺黃狗,不至於到白狗。

另一個啟動子 VP,配備 VP1 的表現較高,毛色淺;配備 VP2 則表現較低,毛色深。

Agouti 基因的兩個調控零件 VP、HCP 搭配,能形成不同毛色。圖/參考資料 1

兩段啟動子的序列搭配,可以形成多種組合,例如 VP2 加 HCP4 會是最深的黑狗,VP2 加 HCP1 是棕狗,VP1 加 HCP1 則是最淺的黃狗。

至此,研究者們釐清了毛色表現型與基因型的關係,不過這是怎麼演化而來的呢?進一步分析發現好像有點複雜,有意思的是,VP 與 HCP 的演化史很不一樣。

  • 延伸閱讀:《哈士奇的藍眼睛,基因》。之前研究眼睛顏色也發現過,狗的基因不變,調控改變造成顏色不同這回事。
Agouti 基因不同調控零件組合,形成各種毛色的狗狗。圖/參考資料 1

祖傳的毛色調控零件

同一生物分家後,若是不再遺傳交流或受到天擇影響,累積 DNA 改變將隨著時間愈來愈多。因此將大家的遺傳序列擺在一起畫演化樹,呈現的關係通常會符合親戚分家的順序。較晚分家的成員,在演化樹上會比較近,較早分家的則比較遠。

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Agouti 基因兩個啟動子周圍的序列,畫出來的演化樹不一樣。只看遠離基因的 VP 周圍序列(48 kb),狗、灰狼、胡狼、豺等親戚,呈現的演化樹和物種關係一致。意思是這段序列的演化,應該是照著親戚分家的過程累積差異。

由序列判斷,VP2 是原本的遺傳型號,後來才衍生出 VP1。長眠於西伯利亞東北部的亞納古狼(Yana),已經配備讓毛色變淺的 VP1,所以這個突變誕生的年代,肯定比他活跳跳的 3.35 萬年前更早,也非常可能早於狗的馴化。

比較豺、郊狼、灰狼、狗等親戚 Agouti 基因周圍的序列,將距離基因較遠的 VP 周圍區域,以及包含編碼部分的 HCP 周圍區域拆開,分別畫演化樹,發現兩者的樹形關係明顯有別。VP 和物種關係一致,HCP 則受到毛色深淺影響。圖/參考資料 1

與未知古狼遺傳交流,獲得遠古調控零件

然而,包含基因編碼部分的 HCP 周圍序列(16 kb),各親戚畫出來的演化樹,和物種關係不一樣。狗和灰狼血緣最近,演化樹上卻被歸類到兩個不同分枝。

非洲的豺(dhole) 最早分出,和物種的關係一致。但是在此之後,先分家的是淺色狗和北極狼(Arctic gery wolf),本該與淺色狗被歸為同一群的深色狗和灰狼,之間還夾著衣索比亞狼( Ethiopian wolf)、郊狼(coyote)、亞洲胡狼(golden jackal),這些親戚關係差異更大的物種。

很明顯,HCP 此一調控基因表現的零件,有狼沒有照著祖傳繼承。詳細考量 DNA 差異,論文推論最可能的狀況是:狗、灰狼、圖博狼(Tibetan wolf,也叫西藏狼、喜馬拉雅狼)、郊狼、亞洲胡狼等親戚,在共同祖先的時期配備 HCP2,很近期的某群狗又衍生出毛色變深的 HCP5。

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論文推論 HCP 的演化狀況。令毛色變淺的 HCP1,原本誕生於某未知的古狼支系,後來由於情慾流動,才轉移到圖博狼、北極狼、狗的族群中。圖/參考資料 1

而圖博狼、北極狼與狗的 HCP1 是哪來的?依照演化關係推論,它本來應該存在於某種未知的古狼,其演化位置處於和豺分家之後,亞洲胡狼、郊狼、灰狼分家之前(約超過 200 萬年)。某個時刻未知古狼基因突變,誕生了 HCP1,又透過情慾交流使 HCP1 傳進其他狼群。

目前資訊不可能得知未知古狼是誰,遺傳交流發生在什麼時候,論文也沒有太多著墨。我們不要太在意細節!只能看出圖博狼似乎保留變化最少的 HCP1 型號,北極狼與狗的 HCP1 改變較多;而某些黑狗的祖先,又衍生出令毛色變深的 HCP3 和 HCP4。

毛色變淺,有助於適應雪地環境?

論文推論,情慾流動而來的 HCP1 能幫助適應雪地。因為住在北極區的灰狼,以及青藏高原與蒙古的圖博狼,兩地環境頗有相似,都配備會讓毛色變淺的 HCP1。

住在類似雪地環境的圖博狼與北極狼,毛色類似,他們也都配備 HCP1。圖/參考資料 1

控制毛色的 2 個遺傳零件,最淺組合為 VP1 加 HCP1。現代各地的灰狼中,只有北美洲部分灰狼長這樣,主要住在北極區,歐亞大陸都沒有。

已知的古代樣本中, VP1 加 HCP1 組合最早見於距今 3.35 萬年的亞納古狼;可以推論人類尚未馴化狗以前,古代早有野生的淺毛狼存在。

不過他的近親兼鄰居,3.5 萬年前也住在西伯利亞東北部的泰梅爾古狼(Taimyr)毛色倒是比較深。不見得住在雪地,一定要長成淺毛。

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令毛色變淺的 VP1 和 HCP1 變異,可能的逐步演變過程。圖/參考資料 1

你要淺色狗,還是深色狗?

狗最初馴化的狀況,可謂曖昧難解。狗源自某群灰狼,在距今 1.5 到 4 萬年前馴化(亞納古狼的分家時間更早,並非狗的直系祖先),但是具體的時間、地點,一次、兩次或更多次都不清楚。

綜合現有資訊推測,大部分毛色的可能組合,在一萬年前都已經存在;接下來的發展,應該同時受到環境適應與人為偏好影響。

論文分析中,最早的淺黃狗距今 4800 年,位於愛爾蘭;可是遺傳上分家很早的澳洲野犬(Dingo)、新幾內亞唱犬(New Guinea singing dog)也是黃狗,可見黃毛狗的基因歷史悠久。

古代、現代的狗與狼,Agouti 基因的調控組合與預期毛色。圖/參考資料 1

出土於西伯利亞東北部的若霍夫島(Zhokhov Island,ZKV),距今 9500 年的古狗,遺傳是 VP2 加 HCP4,應當為毛色最深的黑狗。他可謂白雪中的黑色雪橇犬,這是人類為了方便識別,有意挑選的結果嗎?

令毛色變淺的遺傳零件 VP1 和 HCP1,在狗馴化之前已經存在。但是使得毛色變深的突變們,其實也一直誕生,而且是在狗馴化之後多次發生:HCP2 衍生出 HCP5、HCP1 變成 HCP3、HCP1 變成 HCP4。若霍夫古狗的 HCP4 便是早期案例。

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最後歸納一下重點。新研究釐清了狗、狼毛色與遺傳的關係:Agouti 基因的兩個調控零件搭配組合,能形成由黑到黃的深淺毛色。毛色既有的可能性中,野生狼受到環境影響;馴化狗出現以後,除了環境適應,還取決於人為的偏好。

延伸閱讀

參考資料

  1. Bannasch, D. L., Kaelin, C. B., Letko, A., Loechel, R., Hug, P., Jagannathan, V., … & Leeb, T. (2021). Dog colour patterns explained by modular promoters of ancient canid origin. Nature ecology & evolution, 1-9.
  2. Dog coat patterns have ancient origin
  3. Genetic enigma solved
  4. Bergström, A., Frantz, L., Schmidt, R., Ersmark, E., Lebrasseur, O., Girdland-Flink, L., … & Skoglund, P. (2020). Origins and genetic legacy of prehistoric dogs. Science, 370(6516), 557-564.
  5. Sinding, M. H. S., Gopalakrishnan, S., Ramos-Madrigal, J., de Manuel, M., Pitulko, V. V., Kuderna, L., … & Gilbert, M. T. P. (2020). Arctic-adapted dogs emerged at the Pleistocene–Holocene transition. Science, 368(6498), 1495-1499.
  6. Ramos-Madrigal, J., Sinding, M. H. S., Carøe, C., Mak, S. S., Niemann, J., Castruita, J. A. S., … & Gopalakrishnan, S. (2020). Genomes of Pleistocene Siberian wolves uncover multiple extinct wolf lineages. Current Biology.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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除了蚯蚓、地震魚和民間達人,那些常見的臺灣地震預測謠言
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/02/29 ・2747字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

災害性大地震在臺灣留下無數淚水和難以抹滅的傷痕,921 大地震甚至直接奪走了 2,400 人的生命。既有這等末日級的災難記憶,又位處於板塊交界處的地震帶,「大地震!」三個字,總是能挑動臺灣人最脆弱又敏感的神經。

因此,當我們發現臺灣被各式各樣的地震傳說壟罩,像是地震魚、地震雲、蚯蚓警兆、下雨地震說,甚至民間地震預測達人,似乎也是合情合理的現象?

今日,我們就要來破解這些常見的地震預測謠言。

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漁民捕獲罕見的深海皇帶魚,恐有大地震?

說到在坊間訛傳的地震謠言,許多人第一個想到的,可能是盛行於日本、臺灣的「地震魚」傳說。

在亞熱帶海域中,漁民將「皇帶魚」暱稱為地震魚,由於皇帶魚身型較為扁平,生活於深海中,魚形特殊且捕獲量稀少,因此流傳著,是因為海底的地形改變,才驚擾了棲息在深海的皇帶魚,並因此游上淺水讓人們得以看見。

皇帶魚。圖/wikimedia

因此,民間盛傳,若漁民捕撈到這種極為稀罕的深海魚類,就是大型地震即將發生的警兆。

然而,日本科學家認真蒐集了目擊深海魚類的相關新聞和學術報告,他們想知道,這種看似異常的動物行為,究竟有沒有機會拿來當作災前的預警,抑或只是無稽之談?

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可惜的是,科學家認為,地震魚與地震並沒有明顯的關聯。當日本媒體報導捕撈深海魚的 10 天內,均沒有發生規模大於 6 的地震,規模 7 的地震前後,甚至完全沒有深海魚出現的紀錄!

所以,在科學家眼中,地震魚僅僅是一種流傳於民間的「迷信」(superstition)。

透過動物來推斷地震消息的風俗並不新穎,美國地質調查局(USGS)指出,早在西元前 373 年的古希臘,就有透過動物異常行為來猜測地震的紀錄!

人們普遍認為,比起遲鈍的人類,敏感的動物可以偵測到更多來自大自然的訊號,因此在大地震來臨前,會「舉家遷徙」逃離原本的棲息地。

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當臺灣 1999 年發生集集大地震前後,由於部分地區出現了大量蚯蚓,因此,臺灣也盛傳著「蚯蚓」是地震警訊的說法。

20101023 聯合報 B2 版 南投竹山竄出蚯蚓群爬滿路上。

新聞年年報的「蚯蚓」上街,真的是地震警訊嗎?

​當街道上出現一大群蚯蚓時,密密麻麻的畫面,不只讓人嚇一跳,也往往讓人感到困惑:為何牠們接連地湧向地表?難道,這真的是動物們在向我們預警天災嗎?動物們看似不尋常的行為,總是能引發人們的好奇與不安情緒。

如此怵目驚心的畫面,也經常成為新聞界的熱門素材,每年幾乎都會看到類似的標題:「蚯蚓大軍又出沒 網友憂:要地震了嗎」,甚至直接將蚯蚓與剛發生的地震連結起來,發布成快訊「昨突竄大量蚯蚓!台東今早地牛翻身…最大震度4級」,讓人留下蚯蚓預言成功的錯覺。

然而,這些蚯蚓大軍,真的與即將來臨的天災有直接關聯嗎?

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蚯蚓與地震有關的傳聞,被學者認為起源於 1999 年的 921 大地震後,在此前,臺灣少有流傳地震與蚯蚓之間的相關報導。

雖然曾有日本學者研究模擬出,與地震相關的電流有機會刺激蚯蚓離開洞穴,但在現實環境中,有太多因素都會影響蚯蚓的行為了,而造成蚯蚓大軍浮現地表的原因,往往都是氣象因素,像是溫度、濕度、日照時間、氣壓等等,都可能促使蚯蚓爬出地表。

大家不妨觀察看看,白日蚯蚓大軍的新聞,比較常出現在天氣剛轉涼的秋季。

因此,下次若再看到蚯蚓大軍湧現地表的現象,請先別慌張呀!

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事實上,除了地震魚和蚯蚓外,鳥類、老鼠、黃鼠狼、蛇、蜈蚣、昆蟲、貓咪到我們最熟悉的小狗,都曾經被流傳為地震預測的動物專家。

但可惜的是,會影響動物行為的因素實在是太多了,科學家仍然沒有找到動物異常行為和地震之間的關聯或機制。

遍地開花的地震預測粉專和社團

這座每天發生超過 100 次地震的小島上,擁有破萬成員的地震討論臉書社團、隨處可見的地震預測粉專或 IG 帳號,似乎並不奇怪。

國內有許多「憂國憂民」的神通大師,這些號稱能夠預測地震的奇妙人士,有些人會用身體感應,有人熱愛分析雲層畫面,有的人甚至號稱自行建製科學儀器,購買到比氣象署更精密的機械,偵測到更準確的地震。

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然而,若認真想一想就會發現,臺灣地震頻率極高,約 2 天多就會發生 1 次規模 4.0 至 5.0 的地震, 2 星期多就可能出現一次規模 5.0 至 6.0 的地震,若是有心想要捏造地震預言,真的不難。 

在學界,一個真正的地震預測必須包含地震三要素:明確的時間、 地點和規模,預測結果也必須來自學界認可的觀測資料。然而這些坊間貼文的預測資訊不僅空泛,也並未交代統計數據或訊號來源。

作為閱聽者,看到如此毫無科學根據的預測言論,請先冷靜下來,不要留言也不要分享,不妨先上網搜尋相關資料和事實查核。切勿輕信,更不要隨意散播,以免造成社會大眾的不安。

此外,大家也千萬不要隨意發表地震預測、觀測的資訊,若號稱有科學根據或使用相關資料,不僅違反氣象法,也有違反社會秩序之相關法令之虞唷!

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​地震預測行不行?還差得遠呢!

由於地底的環境太過複雜未知,即使科學家們已經致力於研究地震前兆和地震之間的關聯,目前地球科學界,仍然無法發展出成熟的地震預測技術。

與其奢望能提前 3 天知道地震的預告,不如日常就做好各種地震災害的防範,購買符合防震規範的家宅、固定好家具,做好防震防災演練。在國家級警報響起來時,熟練地執行避震保命三步驟「趴下、掩護、穩住」,才是身為臺灣人最關鍵的保命之策。

延伸閱讀

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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誰在馬丘比丘終老?來自印加帝國各地,還有遙遠的亞馬遜
寒波_96
・2023/09/13 ・3774字 ・閱讀時間約 7 分鐘

馬丘比丘(Machu Picchu)可謂世界知名的遺跡,觀光客前仆後繼。後世外人神秘的想像下,這兒其實是印加帝國王室冬季渡假的離宮,平時有一批工作人員長住。公元 2023 年發表的論文,透過古代 DNA 分析,證實這群人來自南美洲各地。

馬丘比丘,鍵盤旅遊常見的俯視視角。圖/Eddie Kiszka/Pexels, CC BY-SA

印加王室專屬的服務團隊

馬丘比丘位於現今的秘魯南部,安地斯山區海拔 2450 公尺之處,距離印加帝國的首府庫斯科(Cusco)約 75 公里,只有幾天路程。此處當年是一片完整的園區,足以容納數百人,王室成員會在冬天造訪(南半球的冬天,就是台灣所屬北半球的夏季月份)。

即使是使用淡季,馬丘比丘也住著不少工作人員;從遺留至今的墓葬,可以見到他們的存在。園區由 15 世紀初開始營業,到印加帝國 16 世紀滅亡為止,此後與外界斷絕聯繫數百年,一直到 1912 年,美國調查隊再度「發現」這處世界奇觀。

馬丘比丘總共留下 107 座墓葬,174 位長眠者。這群人顯然不是印加王室,應該是歷代的服務團隊。以前有許多證據,根據不同手法與思維,支持馬丘比丘的工作員來歷很廣。例如這兒的陶器,各地風格都有。

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誰在馬丘比丘工作呢?發跡於庫斯科的印加帝國,後來成為廣大疆域的征服者,有一套「米塔(Mita)」制度調用各地的資源與人力。這套韭菜輪替,後來被西班牙殖民者沿用加改造,成為恐怖的剝削機器,也算是南美洲國家現今社會問題的一個根源。

然而,馬丘比丘的工作人員應該不是米塔制度的服役者,而是「亞納柯納(yanacona)」。他們是王室專屬的服務人員,來自帝國各地,小時候就離開家鄉,接受培育以服務王室。

印加帝國的地理格局。圖/參考資料1

來自印加各地,還有帝國以外的亞馬遜

這項研究由馬丘比丘的墓葬取得 34 個古代基因組,以及附近烏魯班巴谷(Urubamba Valley)的 34 位古代居民樣本,他們代表當地原本的鄉民。

分析發現,印加帝國能接觸到的地區,當地特色的血緣都能在馬丘比丘見到。唯一例外是帝國最南端,現今智利中部、阿根廷西部那一帶。這使得馬丘比丘,成為印加帝國 DNA 多樣性最高的地點。

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但是我不覺得,這等於馬丘比丘存在多樣性很高的「遺傳族群」。分析對象中只有一對母女,其他人都沒有血緣關係。這群人的 DNA 差異大,是因為持續有一位又一位孤立的人,從不同地方被帶進來,整群人只能算特殊個體的集合。

不過遠離家鄉,服務終生的亞納柯納們,彼此間還是可以結婚生小孩的。

性別方面有細微的差異。整體而言,男生具備較多安地斯高地的血緣,女生則配備更多高地以外族群的血緣。一個因素是,有些女生來自更遠的地方,例如文化有別的亞馬遜地區。

印加帝國對亞馬遜的政治勢力不是征服關係,似乎大致上對等。有些亞馬遜的女生大概出於交流目的,來到印加帝國。至少長眠於馬丘比丘的這幾位,生前受到的待遇看來不錯。

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馬丘比丘長眠者的年代與血緣組成。圖/參考資料1

山區到更高山區的情慾交流

對於更在地的族群調查,發現一件有趣的事。庫斯科附近的人群,以「秘魯南部高地」血緣為主,可以視為長居本地的血緣。一部分人卻也能偵測到,與更高山上之「的的喀喀湖(Titicaca)」的居民共享血緣。

庫斯科與的的喀喀湖,兩個地區有點距離,考古學證據指出,早於 2500 年前兩地間就存在交流。而遺傳學分析則支持,兩地存在情慾流動;可惜現有樣本,不太能精確判斷交流發生的年代。

來自亞馬遜的媽媽,女兒,爸爸

這批調查對象中,我覺得長眠於馬丘比丘的那對母女最有意思,值得特別思考。這對母女都是百分之百的亞馬遜西北部血緣,長眠於同一墓穴,兩者的關係在當時有被強調。

「亞馬遜」的面積妖獸大,印加帝國最有機會接觸的,應該是距離安地斯東方不遠的區域,也就是亞馬遜的西部和西北部。不論如何,亞馬遜有自己的一套,印加帝國與其有所交流,不過始終無法將其納入統治。

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征服到山與海的盡頭!以及雨林的邊緣……

馬丘比丘長眠者的鍶穩定同位素比值。圖/參考資料1

根據牙齒中鍶的穩定同位素,可以判斷一個人小時候在哪兒長大。媽媽 MP4b 成長於亞馬遜地區,表示她在長出恆齒後才抵達安地斯。

她的女兒 MP4f 則無法判斷具體地點,不過應該位於安地斯山區。兩人後來都在馬丘比丘服務,去世後長眠於此。

女兒沒有其餘地區血緣的特色,意謂女兒的爸,也配備百分之百的亞馬遜西北部 DNA,只是在馬丘比丘墓葬中看不到他。

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印加帝國興起,亞馬遜扮演什麼角色?

年代方面,媽媽算是長眠於馬丘比丘最早的一批人,處於印加建國的初期,甚至有可能早於開國之日。

依照歷史敘事,印加帝國始於「印加太祖」帕查庫特克(Pachacuti)擊敗昌卡人(Chanka)。印加勢力征服烏魯班巴谷以後,才有機會建設其上方的馬丘比丘。而印加太祖登基的年份為 1438 年。

然而,針對馬丘比丘遺骸的放射性碳同位素定年(碳14),指出兩人的年代或許早於 1420 年。考古學家因此懷疑,印加帝國建國的實際年代比 1438 年更早,也許早在 1420 年已經完成建國大業。

馬丘比丘最早長眠者的年代,似乎比歷史敘事中,印加帝國建國的 1438 年更早。圖/參考資料4

亞馬遜西北部長大的媽媽 MP4b 之年代,剛好介於這段時期。不論如何,這都是明確的證據,支持印加帝國建國之初,和亞馬遜之間有一定程度的正面交流。而女兒的爸,身份也引人好奇。

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他是當時亞馬遜政權派往印加的政治代表,或是軍事團助拳人嗎?還是替印加王室服務的商人,或是作戰的傭兵?他是在哪個地方,什麼情境下,與來自家鄉的女性生下女兒?最後,他本人最終的命運如何?

馬丘比丘在這對母女以後,至少還有四位純亞馬遜西北部血緣的女性長眠,延續到印加帝國的最後時期,當中至少兩位是在安地斯山區長大,和前輩女兒 MP4f 一樣。印加王室與亞馬遜的人口交流,貫串整段帝國時光。

古代 DNA 的分析,有相當客觀的套路,但是從中能牽引出的主觀議題千變萬化,非常有意思。

延伸閱讀

參考資料

  1. Salazar, L., Burger, R., Forst, J., Barquera, R., Nesbitt, J., Calero, J., … & Fehren-Schmitz, L. (2023). Insights into the genetic histories and lifeways of Machu Picchu’s occupants. Science Advances, 9(30), eadg3377.
  2. Who lived at Machu Picchu? DNA analysis shows surprising diversity at the ancient Inca palace
  3. Ancient DNA reveals diverse community in ‘Lost City of the Incas’
  4. Burger, R. L., Salazar, L. C., Nesbitt, J., Washburn, E., & Fehren-Schmitz, L. (2021). New AMS dates for Machu Picchu: results and implications. Antiquity, 95(383), 1265-1279.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。