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小王子能馴服狐狸嗎?一場歷經近60年的銀狐馴化實驗

寒波_96
・2018/09/09 ・3315字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

圖/《小王子》電影劇照 via IMDb

「你是誰?」小王子問,「你很漂亮。」

「我是一隻狐狸,」狐狸說。

「你來跟我玩嘛,」小王子提議。「我好難過⋯⋯」

「我不能跟你玩,」狐狸說。「我沒有被馴服。」

「啊!對不起,」小王子說。但想了一會兒之後,他又加上一句:「『馴服』是什麼意思?」

──《國家地理經典童話:小王子

馴化 v.s. 野生

大家對「馴化動物」一定不陌生。自從人類馴化了狼,培育出第一種馴化動物──狗以後,一種又一種馴化動物相繼誕生,一萬多年來,狗、貓、牛、山羊、綿羊、蠶、馬、豬、駱駝、雞、火雞、羊駝等等動物被陸續馴化。人類不但改變這些動物的命運,也改變了人類自己的歷史,再也回不去了。

但話又說回來,什麼是馴化呢?馴化與野生相對,比方說狗是馴化動物、狼是野生動物。然而每種馴化動物,甚至是同一種動物的不同品系,之間都有微妙的不同。除了動物本身的差異之外,也深受人類偏好的影響,因此馴化動物可謂千變萬化,沒有一致共通的特色。(「不怕人」是大部分馴化與野生動物的差別,不過蠶似乎沒有怕不怕人的問題?)

研究馴化的奧秘時,科學家通常著重於比較馴化動物與其野生親戚在型態、行為、遺傳等面向的差別;例如定序馴化動物的基因組,再和野生族群比較,尋找與馴化有關的基因。不過,也有人採取完全相反的策略,那就是從頭開始,用人擇重新將野生動物一步步培養成新的馴化動物,觀察是哪些變化導致馴化。

赤狐與其變種──銀狐。圖/sunnyskyz

狐狸農場實驗:來馴化狐狸吧!

「『馴服』是什麼意思?」

「這是很多人都忘記了的事。它的意思是「『建立關係』⋯⋯」

──《國家地理經典童話:小王子

實行「人擇」最知名的實驗來自俄羅斯,對象則是銀狐。歷史上一直都有飼養狐狸的記載,不過沒有任何證據表示曾有狐狸被馴化,因此狐狸仍被認定是標準的野生動物。(赤狐又叫作火狐,英文名字 red fox,學名 Vulpes vulpes,銀狐是赤狐的一種變種),公元 1959 年起,俄羅斯有批科學家展開一項註定無比漫長,不知道是否有盡頭的實驗:培育親近人類的溫馴銀狐

實驗概念很簡單:從農場飼養的狐狸中,選擇行為上會親近人類的個體,一代一代的配種與培養。但這項計劃難的是要長~~時間持續不斷。現在,實驗進行已有將近 60 年,培養到了第 50 幾代的狐狸。

下面是 2011 年時溫馴型銀狐的影像,已可以發現牠們主動靠近人類,甚至有宛如人狗之間的互動:

在計劃開始後幾年,為了使實驗更為精確,1970 年代同一支研究團隊又啟動了另一個方向的實驗:培育攻擊行為比較強的狐狸。目前進行到 40 多代。為了減低近親繁殖的程度,以及不要讓結果太複雜,歷代狐狸篩選的標準只考慮「行為」一項。並且另外培養了一批任意繁殖的對照組狐狸。

而攻擊型銀狐甚至比普通狐狸來得更不友善:

多年培養後的狐狸有三種行為模式:溫馴、攻擊、沒有特別篩選過的普通狐狸。最近遺傳學家從每種品系各自定序了 10 隻個體,希望能找到與馴化有關的基因。這個時代,定序 DNA,取得一大堆資料是輕而易舉的事兒,但是符合哪些特徵的基因才是該尋找的目標?[1]

影響行為的基因們

每隻狐狸的基因組都差不多,上頭只有少少的不一樣。而實驗的基本假設是:行為差異是受到遺傳的影響。因此,若是溫馴組大部分個體都共享一種遺傳變異,而攻擊組共享另一種變異,兩組之間差異很大,就有可能是影響行為差異、科學家想尋找的目標。

圖/取自 Science 新聞〈These docile foxes may hold some of the genetic keys to domestication

以此類推,狐狸基因組上一共有 103 個區域,在三組間有比較明顯的差異。之前比較馴化狗與野生狼的研究,也找到過一批可能與狗的馴化有關的遺傳變異,有意思的是,狐狸的 103 個區域中,有 45 個也見於狗狼間的差異。

另一點更有意思的是,這些基因組差異明顯的區域,有些也在人類行為失調的研究中見過,與人類的躁鬱症(13 個)、自閉症(13 個),還有較為少見的威廉氏症候群(Williams-Beuren syndrome,3 個)有關。不過,狐狸身上的這些基因和人類的基因親戚間沒有直接關係,只是屬於同一個基因家族。這些結果表示某些演化上同源的基因,在不同生物中都與行為有關,卻有著不同的影響。

也有一些乍看之下與行為沒什麼關係,參與免疫反應的基因,卻較為普遍地在攻擊型狐狸的基因組被觀察到。之前也有別的馴化研究發現過類似狀況,詳情有待未來探討。

基因組上含有 SorCS1 基因的周圍區域,在不同行為的狐狸間,序列間有很明顯的差異。圖/取自 ref 1

必需注意的是,就算不同行為的品系彼此間有遺傳差別,也可能只是剛好不一樣,不見得真的與行為有關。不過若是用不同研究策略能找到一樣的基因,應該能降低誤判的機率。因此,之前也有科學家用分析 QTL 的方式(Quantitative trait locus;數量性狀基因座)尋找影響溫馴/攻擊行為的潛在基因,再拿 QTL 分析的結果與更早之前的結果對照,結論是:最早找到的 103 個區域中,有 30 個與 QTL 分析偵測到的區域重疊。

這樣的確感覺踏實了點。詳細比對不同個體以後,研究團隊認為這批區域中有個叫作 SorCS1sortilin related VPS10 domain containing receptor 1)的基因,很可能牽涉狐狸行為的改變,不過仍不清楚是如何影響的。目前的推論是此一基因參與了神經傳導,或許因此而涉及行為變化。

野生的界限,馴化的潛力

圖/《小王子》 via IMDb

「可是如果你馴服我,我的生活就光明了。我會認出和其他腳步聲不同的腳步聲。其他的腳步聲會讓我躲到地洞裡。你的腳步聲則會像音樂一樣,把我從洞裡引出來。然後呢,你看!看到遠方那片小麥田了嗎?我不吃麵包和小麥,它們對我沒有用處。麥田對我毫無意義。這很悲哀耶!不過你的頭髮是金黃色的。所以你一旦馴服我,一切就會變得美好。那金黃色的麥子會讓我想到你,我也會愛上風吹著小麥的聲音⋯⋯」

狐狸陷入沉默,注視了小王子一段時間。「拜託⋯⋯馴服我吧!」

──《國家地理經典童話:小王子

60 年來的俄羅斯狐狸農場實驗告訴我們,即使只是篩選一項行為,也受到許多基因影響,沒有任何單一基因的改變,足以讓狐狸變得溫馴親人,更別提涉及更多差異的馴化了。與一種動物建立關係是相當漫長的過程,需要長久的耐心。

這些研究也能促使我們回頭思考:什麼是「馴化」,野生與馴化的界限到底該如何判定?[2]

馴化的遺傳相當複雜,牽涉許多基因的組合。已經完全被馴化的動物,當初促進馴化的遺傳變異們早已固定下來,所以不會養一養又變回野生種;但是馴化中的溫馴狐狸,仍然配備一些與「野生」個體一致的遺傳變異。反過來看,即使是完全野生的個體,也可能配備一些「馴化」的基因版本。

從這個角度思考,馴化與野生可以視為程度的問題。也或許,每隻狐狸都有受到馴化的潛力。

延伸閱讀:

參考文獻:

  1. Kukekova, A. V., Johnson, J. L., Xiang, X., Feng, S., Liu, S., Rando, H. M., … & Beklemischeva, V. (2018). Red fox genome assembly identifies genomic regions associated with tame and aggressive behaviours. Nature Ecology & Evolution, 1.
  2. These docile foxes may hold some of the genetic keys to domestication

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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天選之人!為什麼地球上只有我們是高智慧生命體?——《人類的旅程》
商業周刊
・2022/10/21 ・2959字 ・閱讀時間約 6 分鐘

人類最早的足跡

爬著蜿蜒的山路,前往位於現代以色列的迦密山洞穴,不難想像史前時代這一帶的壯麗環境。

地中海型氣候應是四季宜人,氣溫只會小幅變動。附近青翠的山谷裡,穿山越嶺曲折流過的溪流,應是飲用水的來源。山脈旁的森林應適合狩獵鹿、瞪羚、犀牛、野豬。再向外,在毗連狹長海岸平原及撒馬利亞山脈的開闊荒野地帶,應生長著史前品種的穀物及果樹。四周的溫暖氣候、多樣性生態及生食材料,應使迦密山洞穴成為萬千年來,無數狩獵採集族群的理想家園。

這些古代洞穴,如今是聯合國教科文組織(UNESCO)的人類演化世界遺產,從中挖掘出的遺物確實證明,在數十萬年間,這裡曾有一連串史前人類棲息地,同時智人與尼安德塔人(Neanderthals,譯注:遺跡最早在德國尼安德河谷被發現的史前人類)可能曾經相遇,引人遐思。

1920 年查爾斯.R.奈特( Charles R. Knight )所畫的,想像中的史前人類。 圖/wikimedia

在此地和世上其他遺址的考古發現,顯示遠古及早期現代人類,是緩慢但持續學會新技能,善於用火,打造出越來越精細的刀刃、手斧、黑燧石及石灰石工具,也創作藝術作品。這些文化與技術進步,逐漸成為人類特徵,使我們有別於其他物種,而關鍵的推力之一,是人類腦部的進化。

人腦為什麼能發展得如此特別?

人類的腦部非比尋常:容量大且經壓縮,比所有其他物種的腦部都複雜。人腦的大小在過去六百萬年裡長大三倍,這種變化大都發生於二十至八十萬年前,以智人出現前為主。

在人類歷史的長河中,人腦的能力為何能擴展到如此強大?答案乍看之下或許不言而喻:頭腦發達顯然使人類可以達到地球上沒有其他生物辦得到的安全與繁榮水準。然而,事實真相要錯綜複雜得多。要是像人腦那樣的腦部,真的如此明確有益於生存,那其他物種經過數十億年演化,為何未發展出類似的腦部?

我們暫且來看看其間的差別。以眼部為例,它是沿幾條演化路徑獨立發展。有脊椎動物(兩棲類、鳥類、魚類、哺乳類、爬蟲類)的眼部,頭足類動物(烏賊、章魚、墨魚)的眼部,還有較簡單形式:單眼,見於蜜蜂、蜘蛛、水母、海星等無脊椎動物。這種現象稱為趨同演化(convergent evolution),就是不同物種各自演化出相似的特徵,而非來自共同祖先的既有特徵。眼部之外的例子不勝枚舉,像是昆蟲、鳥類、蝙蝠都有翅膀,魚類(鯊魚)與海生哺乳類(海豚)為適應水下生活而體形類似。

顯然不同物種是各自發展而獲得近似的有利特徵,但是能夠創作文學、哲學、藝術傑作,或發明耕犁、輪子、指南針、印刷機、蒸汽引擎、電報、飛機、網際網路的頭腦,卻是例外。這種頭腦只演化過一次,在人體上。

人腦隨著演化發展與進化。圖/pixabay

這麼強大的腦部,具有明顯的優勢,為何在自然界絕無僅有?

這個謎題的解答,有部分要歸咎於腦部的兩大缺點。一來人腦需消耗龐大能量。它只占人體二%的重量,卻要消耗二○%的能量。其次人腦很大,使新生兒頭部很難通過產道。因此比其他動物的腦部,人腦更壓縮或更「褶皺」,並且人類嬰兒出生時,腦子只有「半熟」,需要好多年的微調才能成熟。

所以人類嬰兒無生活能力:許多動物的幼兒出生後不久就會走路,也很快就能自己覓食,人類卻需要兩年時間才能穩穩地走路,至於物質上自給自足,還要很多年。既然有這些缺點,那當初是什麼因素導致人腦的發展?

研究者曾認為,或許有數種力量共同促成這一過程。

生態假說(ecological hypothesis)主張,人腦是出於人類暴露在環境挑戰下而進化。當氣候起伏不定,附近動物的數量隨之增減,腦部較發達的史前人類更能夠找到新的食物來源,設計捕獵採集策略,發展烹煮及儲存技術,使他們在棲息地生態條件不斷變動下依舊能夠生存並興旺。

反之,社會假說(social hypothesis)主張,在複雜的社會結構中日益需要合作、競爭、交易,這促成更精進的腦部,才更有能力去理解他人的動機,預期他人的反應,於是成為演化優勢。同理,能夠說服、操弄、恭維、敘述、娛人,這些都有利於個人社會地位,也有它本身的好處:刺激大腦發展及說話、論述能力。

文化假說(cultural hypothesis)則強調人類吸收及儲存資訊的能力,使資訊能夠代代相傳。依此觀點,人腦的獨特優勢之一是能夠有效率地學習他人經驗,養成有利的習慣與偏好,不必仰賴緩慢許多的生物適應過程,即可促進在各種環境下存活。換言之,人類嬰兒雖然身體上無能為力,但是頭腦裡備有獨特的學習能力,包括能夠領會及保留,曾幫助祖先存活、也將協助後代興盛的行為規範,那就是文化。

另一種可能進一步推動腦部發展的機制,是性選擇(sexual selection)。即使對腦部本身沒有明顯的演化優勢,但人類也許形成了對頭腦較發達的配偶的偏好。這些先進的頭腦或許具有對保護及養育子女很重要的隱形特質,有意找這種配偶的人,從可辨認的特徵像是智慧、口才、思慮敏捷或幽默感,能夠推斷出這些特質。

科技進步下越來越聰明的大腦!

人類獨有的進步以人腦進化為主要推力,尤其在於它有助於帶來技術進步:以日益精進的方式,把周遭自然物質及資源轉為我們所用。技術進步又塑造繼起的演化過程,使人類得以更成功的適應不斷變動的環境,從而進一步推動新科技及加以利用。這種重複且具強化作用的機制引導著科技加速向前邁進。

隨著技術進步大腦也更快速發展。圖/pixabay

尤其有人主張,越來越熟諳用火的早期人類開始烹煮食物,因而減少咀嚼和消化所需的能量,以致熱量充裕,並空出原本由顎骨和肌肉占據的頭顱空間,更加刺激腦部成長。這種良性循環或許促進烹飪技術更多創新,繼而又使腦部進一步成長。

不過腦部並非人類與其他哺乳類唯一有別的器官。人的手也是其一。與腦合作的雙手,也在一定程度上為回應技術而演化,尤其受益於製作及使用狩獵工具、針、烹飪器皿。

特別當人類長於雕刻石頭、製作木矛等技術時,能夠強力使用並正確加以改良的人,存活的可能性就增加。擅長狩獵的人能夠更可靠地養家活口,扶養更多子女長大成人。相關技能的世代傳承,使人口中能幹的獵人比例增加。再來,進一步創新的好處,如更堅硬的矛和後來更強的弓、更尖的箭等,又提高狩獵技藝的演進優勢。

類似性質的正面回饋循環,見於整個人類歷史:環境變遷與技術創新,促進人口成長,引發人類去適應變化中的棲息地和新工具,這些適應增強人類操縱環境、創造新技術的能力。在後面會看到,這種循環是理解人類歷程,解開成長謎團的關鍵。

———本書摘自《人類的旅程》,2022 年 10 月,商業周刊,未經同意請勿轉載

商業周刊
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鑑識故事系列:弒殺被取代的父親?!替身症候群
胡中行_96
・2022/10/10 ・1811字 ・閱讀時間約 3 分鐘

在義大利一間普通的公寓裡,二名男子激烈口角。[1]

他們的言語攻擊不斷升溫,逐漸演變成肢體衝突。83 歲與 45 歲畢竟體能懸殊,老翁一個不慎就摔倒在地。中年男子見機操起身旁的麵包刀,向其腹部連刺七下。有一刀格外致命,但他沒有因此鬆懈,又抓住老翁的頭,猛地朝牆壁和地面銜接處撞擊,再將 5 支鑰匙連同吊飾,擠進其喉嚨裡。這下老翁該是動彈不得,也發不出聲音了。中年男子遂將麵包刀,安置在對方手中。[1][註 1]

屋內終於恢復平靜。他撥電話給姊姊與姊夫:「全都搞定了。」然後去按鄰居的門鈴。無人回應。他拎著一條破毛巾,站在外頭的階梯上等。[1]

老翁側臉朝天,平躺在飯廳的地板上,額頭靠著牆角。生命正在離他遠去,意識消失之前,是否會有一絲傷感?明知不該歸罪於己,心中免不了懷著防範未及的遺憾?對他動手的是三個孩子裡的老么,未婚,從沒搬出去住。中學時雖然留級過二次,畢業後打了一陣子零工,終究也是找到鞋廠的飯碗。誰曉得他後來會失業 19 年,期間先是因為妄想(delusion)而就醫,接著被診斷為躁鬱(bipolar affective disorder 或bipolar disorder),12 年前又變成憂鬱(depression)兼人格障礙(personality disorder)。[註 2]儘管家族裡沒有精神病史,么兒多年來就這麼反覆進出醫院。[1]

他平常服用抗精神病藥物喹硫平(quetiapine)和情緒穩定劑碳酸鋰(lithium carbonate),但昨天起拒絕用藥。與他同住的老翁身為父親,趕緊聯絡精神科掛號。可惜來不及門診,就發生命案。之後不知道是誰去報案,警方前來勘查。老翁已經死了,臉龐、腹部和雙臂,甚至周遭的地面及牆壁,無處不是血跡。上身的白色汗衫拉高至胸部,下著內褲,而短褲則被脫至腳踝。右手心上,擱著刀面長 20 公分,寬 2.5 公分的麵包刀。[1]

【血腥慎入!】慘死自家飯廳的老翁。(右手的刀子可能被移除了。)圖/參考資料1,Figure 1(CC BY 4.0)

兇手表示,他之所以弒父,是因為後者早已被冒名取代。這個假貨對他和父親造成威脅,同時又是「一袋馬鈴薯」般無生命的存在。(請不用細究兇手自白的邏輯。)此種認為親人被頂替的情形,即是典型的替身症候群(Capgras syndrome)。鑑識精神科的專家判斷,兇手還患有情感型思覺失調(schizoaffective disorder),並且在犯案當時出現急性偏執型妄想(acute paranoid delusion)[1]

替身症候群患者認為親人被冒名頂替。圖/Sander Sammy on Unsplash

替身症候群極為罕見,有文獻指出其盛行率約為所有精神疾病的 1.3% 到 4.1%,有的甚至認為不到 1%,所以它並沒有被正式收錄在《精神疾病診斷與統計手冊》第五版(簡稱 DSM-5)之中。不過,DSM-5 裡妄想相關的條目,算是能涵蓋這種疾病。替身症候群常同思覺失調、憂鬱和妄想等精神疾病併發。 1923 年法國精神科醫師 Joseph Capgras 首度記載一則個案,將其單獨討論,此疾病的原文稱呼,因而以他為名。到了 1980 年代,替身症候群的腦部病灶,才開始為醫界所認識。[2]

替身症候群病患的腦部,有結構性損傷,可能導致臉孔失認症(prosopagnosia,俗稱「臉盲」),分辨不出誰是誰;抑或是認得出面孔,但無法產生因應的情感。於是,他們會覺得親人有些陌生,好像哪裡不對勁。不過,懷疑別人身份,不一定就會暴力相向,而且替身症候群的病患本來就稀少,其中更僅有 6% 會殺害他人。相較之下,非暴力的患者其實佔大多數。[2]

然而,橫死家中的義大利老翁,即是少數極端案例的受害者之一。而他那個犯案的么兒,被鑑識精神科專家認定,是在急性妄想的狀態,做出失控的行為,因此無須為謀殺負責。[1]

延伸閱讀

COVID-19 可能引發的精神問題

糞便不但能入藥,還能治病!將糞便微菌叢植入體內會發生什麼事?

備註

  1. 由於案發當下並無影像紀錄,本文對加害人犯案過程的描述,是參考鑑識團隊事後的推測。
  2. 人格障礙分為很多種,[3]但該個案報告並未詳述細節。

參考資料

  1. Trotta, S., Mandarelli, G., Ferorelli, D. et al. (2021) ‘Patricide and overkill: a review of the literature and case report of a murder with Capgras delusion’. Forensic Science, Medicine, and Pathology. 17, 271–278.
  2. Shah K, Jain SB, Wadhwa R. (04 JUN 2022) ‘Capgras Syndrome’. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  3. Personality disorder’. (14 February 2020) National Health Service, Scotland.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。