咖啡因究竟對身體有何影響？一天喝三杯會不會太多？

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《反覆腹瀉、腹痛，竟是直腸腫瘤惹的禍！後腸神經內分泌瘤診斷、治療重點提醒，大腸直腸外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「有位五十多歲的患者反覆出現腹瀉與腹痛，曾經在多家醫院接受治療。後來又因為發現直腸腫瘤合併肝轉移，而接受切片檢查。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長暨大腸直腸外科王照元教授表示，「病理報告顯示，患者的腫瘤是神經內分泌瘤，大家才曉得原來導致反覆腹瀉與腹痛的主因是後腸神經內分泌瘤。」

經過討論後，患者接受了手術治療，後續也使用體抑素類似物（somatostatin analogs, SSA）治療，減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，幫助緩解症狀並抑制腫瘤生長。王照元教授說，由此可知神經內分泌瘤的診斷、治療都相當具有挑戰性，往往需要多專科的配合，才能達到較好的治療成效。

神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor）是源自各種神經內分泌細胞，很多器官都可能出現神經內分泌瘤。王照元教授解釋，在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等，出現在這些部位的神經內分泌瘤稱為「後腸神經內分泌瘤」。

後腸神經內分泌瘤較好發於中老年人，近年來的病例數有逐漸上升的趨勢。在台灣、日本、韓國等亞洲國家，後腸神經內分泌瘤的發生率較高[1]。經由大腸鏡檢查有機會在較早期發現後腸神經內分泌瘤。

神經內分泌瘤可能會分泌多種激素，而造成潰瘍、腹瀉、心悸、暈眩、咳嗽、氣喘、臉潮紅等症狀。不過大部分為非功能性神經內分泌瘤，僅有 10 至 20% 為功能性神經內分泌瘤。王照元教授說，後腸神經內分泌瘤也可能導致疼痛、出血等狀況^[2]。

後腸神經內分泌瘤的診斷與治療

懷疑罹患後腸神經內分泌瘤時，醫師會安排進一步檢查，利用抽血、驗尿檢測腫瘤相關的生物標記，利用切片檢查、特殊染色來確認腫瘤的性質與分級，利用電腦斷層、核磁共振等影響檢查來評估是否有轉移至其他部位。

針對局部或早期腫瘤，建議採取手術治療，切除腫瘤及鄰近淋巴結。王照元教授說，針對晚期或轉移性腫瘤，可能考慮進行減積手術，盡量減少腫瘤體積，幫助減緩症狀，改善生活品質。

在腫瘤無法完全切除的狀況下，一般會搭配藥物治療、放射治療、標靶治療、化學治療等。王照元教授說，藥物治療主要是利用體抑素類似物，體抑素類似物能減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，並抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期。

傳統體抑素類似物採肌肉注射，每四週注射一次。王照元教授說，目前有新型長效體抑素注射凝膠採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，幫助降低注射時的疼痛感，提升患者對治療的耐受度。根據真實世界數據，接受新型長效體抑素注射凝膠治療的患者，穩定治療時間平均比傳統療法長約 10 個月^[3]。提高患者的治療順從度，也有助提升治療成效。

接受治療期間，醫師會定期安排檢查以評估治療成效並監測病情進展，患者如果有任何不適，請務必與醫師討論。

後腸神經內分泌瘤的診斷與治療經常會牽涉內科、外科、放射科、病理科等多個科別，因此多專科團隊可以提供較完善的照顧。王照元教授提醒，醫師會根據患者的年齡、合併症及對生活品質的需求，擬定個人化的治療計劃。患者要和醫師密切配合，才能達到較佳的治療成效。

筆記重點整理

• 神經內分泌瘤是源自各種神經內分泌細胞，很多器官都可能出現神經內分泌瘤。在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等，出現在這些部位的神經內分泌瘤稱為「後腸神經內分泌瘤」。
• 神經內分泌瘤可能會分泌多種激素，而造成潰瘍、腹瀉、心悸、暈眩、咳嗽、氣喘、臉潮紅等症狀。不過大部分為非功能性神經內分泌瘤，僅有10至20%為功能性神經內分泌瘤。後腸神經內分泌瘤也可能導致疼痛、腸阻塞、腸穿孔、腸道出血、解尿困難等狀況。
• 針對局部或早期腫瘤，建議採取手術治療，切除腫瘤及鄰近淋巴結。針對晚期或轉移性腫瘤，可能考慮進行減積手術，盡量減少腫瘤體積，幫助減緩症狀，改善生活品質。
• 在腫瘤無法完全切除的狀況下，一般會搭配藥物治療、放射治療、標靶治療、化學治療等。藥物治療主要是利用體抑素類似物，體抑素類似物能減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，並抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期。

[1] Das S, Dasari A. Epidemiology, Incidence, and Prevalence of Neuroendocrine Neoplasms: Are There Global Differences? Curr Oncol Rep. 2021 Mar 14;23(4):43. doi: 10.1007/s11912-021-01029-7. PMID: 33719003; PMCID: PMC8118193.

[2] Smith JD, Reidy DL, Goodman KA, Shia J, Nash GM. A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum. Ann Surg Oncol. 2014 Sep;21(9):2956-62. doi: 10.1245/s10434-014-3725-3. Epub 2014 Apr 24. PMID: 24763982; PMCID: PMC4521622.

[3] Harrow B, Fagnani F, Nevoret C, Truong-Thanh XM, de Zélicourt M, de Mestier L. Patterns of Use and Clinical Outcomes with Long-Acting Somatostatin Analogues for Neuroendocrine Tumors: A Nationwide French Retrospective Cohort Study in the Real-Life Setting. Adv Ther. 2022 Apr;39(4):1754-1771. doi: 10.1007/s12325-022-02060-1. Epub 2022 Feb 22. Erratum in: Adv Ther. 2022 Jun;39(6):3059-3060. doi: 10.1007/s12325-022-02127-z. Erratum in: Adv Ther. 2023 Jan;40(1):387-388. doi: 10.1007/s12325-022-02335-7. PMID: 35190997; PMCID: PMC8989892.

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咖啡因對大腦的影響

咖啡因是一種分子上的模仿大師。人類醒著的每一分鐘，腦中都會不斷增加腺苷（adenosine）這種化學物質，像是沙漏的沙子不斷累積，能夠告訴我們已經醒著多久，且會讓大腦運作逐漸放緩，創造出一種睡眠壓力，讓人體做好入眠的準備。所以醒著 12 個小時到 16 個小時，人就會感受到一種難以抗拒的誘惑，想回臥室躺著進入夢鄉。

然而，咖啡因的分子結構十分類似腺苷，能夠搶先一步與腺苷的受體結合，卻不會活化受體；這樣一來，反而是對這些腺苷受體形成一種化學封鎖。所以，只要你的腦中有大量咖啡因，腺苷就無法與受體結合，難以傳遞正常的訊號咖啡因就是靠著這種藥理作用來抑制睡意，使大腦保持警覺與專注。雖然腺苷依然不斷在大腦中堆積，只不過所發出的訊號就這樣被咖啡因給堵住了。但是，等到身體分解了咖啡因，腺苷就會宛如大壩潰堤，讓人感受到沛不可擋的睏意——這就是可怕的咖啡因崩潰（caffeine crash）。

植物合成咖啡因，原本是做為一種天然的殺蟲劑，避免葉子或種子遭到啃食，甚至還能殺死昆蟲。但奇怪的是，像是包括幾種咖啡類與柑橘類植物在內，有些植物的花蜜也含有咖啡因，花蜜原本該是用來吸引昆蟲授粉的。實驗結果顯示，咖啡因能夠增強蜜蜂的嗅覺學習能力，讓蜜蜂更能記得這些花的氣味，於是不斷回訪這些有著咖啡香氣的花朵。也就是說，這些植物等於是讓蜜蜂吸了興奮劑，引誘它們成為自己忠實的授粉者；可以說，正是咖啡因讓蜜蜂願意不斷嗡嗡嗡上工。

咖啡因的另一個作用是增加依核裡的多巴胺濃度，同時也會提高多巴胺受體的敏感性。這會刺激我們前面提過的中腦邊緣報償路徑，讓人在喝到一杯好茶或咖啡的時候，感受到愉悅的好心情；但也會讓人上癮。人類之所以愛喝咖啡或茶之類的飲料，是因為這能夠刺激大腦、抑制睡意；而且只要一開始喝了，就會因為咖啡因成癮而讓人維持這樣的習慣。於是回過頭來，我們就看到咖啡因對歷史產生了長久的影響。

在啟蒙時代，咖啡在歐洲咖啡館裡刺激了知識份子的思想與話語；到了不斷變化的工業時代，則是茶讓英國工人階級的身心得以調適。工業革命淘汰了像是編織、打鐵這些傳統工藝，以龐大的機器加以取代。從煤氣燈到電燈泡，各種人造光源讓工廠開始能夠一路運作到深夜。而咖啡因不但能讓工人在單調無趣的工廠環境裡，維持清醒專注，連那些營養不良造成的飢餓感也能一併排除。茶裡面加的糖也能提供熱量，讓人在長時間的輪班期間維持體力。咖啡因就這樣將工人變成了更好的零件，更能配合那些永遠不知疲倦為何物的鋼鐵機器。

〔附注：出於類似的原因，戰爭時期的軍隊也會運用各種精神藥物。像是希特勒速度驚人的閃電戰，先是在 1939 年 9 月橫掃波蘭，接著在 1940 年初攻下法國與比利時。這一方面靠的當然是德意志國防軍裝甲師的機動性，坦克既配備了無線電裝置用於協調，還能得到德意志空軍轟炸機的空中支援。但另一方面，這項成功的背後還有另一項技術的支援：靠著合成興奮劑「甲基安非他命」（methamphetamine，分子結構類似腎上腺素），德軍能夠戰得更猛更久，而不會感覺精神倦怠或身體疲勞。安非他命的化學作用讓人進入高度警覺狀態，也大大提升了自信與攻擊性。閃電戰的成功，靠的其實也是部隊嗑了藥。就連希特勒本人也同時混打多種藥物（古柯鹼、甲基安非他命、睪固酮），提供作戰指揮時的體力。〕

所以講到工業革命，工廠與磨坊的動力靠的是蒸汽機，但如果是操作機器的工人，靠的燃料就是東印度公司帶來的茶葉、加上來自西印度群島的糖。於是，茶的歷史深深植根於對勞工的剝削——從印度的茶園、加勒比海的甘蔗栽培園、再到英國的工廠，都壓榨著這些工人所有清醒的時分。

如今，若想要控制我們的睡眠清醒週期（sleep-wake cycle），咖啡因仍然是一項重要工具。這個科技社會的步調太過急促，不允許我們被動順應自己的生物時鐘，得主動加以調整，適應數位時鐘的要求。而很多人靠的就是自行攝取咖啡因，在每天上班途中把自己叫醒、讓自己能在辦公桌前熬夜趕工，或是在長途飛行後，把生理時鐘同步到新的時區。很多咖啡因成癮者都能自己調整這種藥物的劑量，一方面巧妙發揮咖啡因的正面作用，讓自己更能面對現代世界對專注力的需求，另一方面也能避免過度攝入造成的負面作用，像是焦躁不安、心跳加速、胃部不適。

然而，咖啡因雖然讓我們得以抑制大腦發出的睡意訊號，卻也成了現代人常常睡眠不足的一大主因。咖啡和茶就這樣和人類玩著兩面手法：我們喝咖啡和茶，是為了緩解長期的嗜睡；但造成這種情形的元凶也正是咖啡因。事實上，我們早上會想趕快來杯咖啡，讓腦子清醒一點、或是提振精神，很多時候其實是在緩解一夜難眠的戒斷症狀。

——本文摘自《人類文明：生物機制如何塑造世界史》，2024 年 05 月，天下文化出版，未經同意請勿轉載。