腹瀉腹痛真兇揭曉！後腸神經內分泌瘤如何威脅健康

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「有位五十多歲的男性患者，因為數月持續腹瀉且在右頸部發現一顆淋巴結腫大而就診。」三軍總醫院血液腫瘤科主任陳佳宏醫師表示，「患者並未意識到這些症狀與腫瘤有關，但在經過全身檢查發現，左側鼠蹊部亦有淋巴結腫大，而肝臟也有三顆腫瘤，肝臟腫瘤及頸部淋巴結切片後，病理報告為神經內分泌腫瘤，G1-G2，胃鏡及大腸鏡並無發現異常，藉由切片染色，CDX-2 (+), CK7 (-),CK20 (+), SSTR-2(+) 證實其源頭是腸胃道來的，故確定診斷為腸胃道神經內分泌腫瘤，而且腫瘤已經轉移至肝臟至頸部及鼠蹊部淋巴結，屬於第四期神經內分泌腫瘤，亦是晚期神經內分泌腫瘤。」

經過團隊討論後，患者決定接受手術切除頸部淋巴結，並利用射頻燒灼術及放射性治療處理肝臟的腫瘤。後續患者持續接受長效型體抑素注射治療，幫助改善症狀並抑制腫瘤生長。患者已經接受體抑素治療約5年，目前狀況穩定，沒有發現新的腫瘤。陳佳宏醫師說，雖然在發現時已是轉移性第四期神經內分泌腫瘤，不過只要積極接受治療，患者的病情還是有機會獲得良好控制，生活品質也可以維持。

神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor，NET）是源自各種神經系統及內分泌系統細胞的腫瘤，可能發生在身體的多個器官。陳佳宏醫師指出，由於神經內分泌瘤可能會分泌各式各樣的內分泌素，而導致不同的臨床症狀，常見症狀包括腹瀉、心悸、臉部潮紅、皮膚炎、潰瘍、氣喘等，但是也有些患者完全沒有症狀。

因為神經內分泌腫瘤造成的症狀沒有特異性，臨床上無法根據症狀診斷神經內分泌腫瘤，例如腹瀉可能只是腸胃炎、臉潮紅可能與更年期有關。陳佳宏醫師說，不過如果這些症狀持續幾個月或反覆發作，就建議進一步理學檢查。確定診斷需要仰賴病理學檢查，唯有透過組織切片檢查才能證實腫瘤的性質。

在進行切片前，醫師會根據患者的臨床症狀安排抽血、影像檢查，若有發現可疑病灶，便會考慮切片檢查。

神經內分泌腫瘤早期治療，幫助達到較佳的預後

神經內分泌腫瘤的治療方式取決於腫瘤發生的位置及分期，如果能夠早期發現，手術切除是最主要且有效的治療方式。陳佳宏醫師說，然而神經內分泌瘤與其他實體腫瘤有些不同，除了考慮腫瘤的分期，還需要評估腫瘤的分級，也就是細胞分化的程度。分化程度的好壞會影響治療策略和預後。

若腫瘤細胞分化良好，稱為神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor, NET），這類腫瘤通常惡性程度較低。如果腫瘤細胞分化不良，細胞形態更具侵襲性且不規則，稱為神經內分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma, NEC），這類腫瘤惡性程度較高，復發風險也更高。

「雖然神經內分泌腫瘤通常生長速度較慢，但是如果未能及時發現，腫瘤可能發生遠端轉移，散播到其他器官，讓狀況變得更棘手。」陳佳宏醫師表示，「若能及早發現，進行手術切除是比較單純且有效的治療方式，所以，早期發現和治療是相當重要的關鍵。」

早期神經內分泌腫瘤在接受手術治療後，有較高的機會達到治癒。陳佳宏醫師說，晚期神經內分泌腫瘤的復發風險會大幅增加，術後通常需要搭配其他治療，例如體抑素類似物、化學治療、放射治療、標靶治療等，希望改善患者的預後。

體抑素類似物（somatostatin analog）可以有效抑制腫瘤釋放過量的內分泌素，例如胰島素、血清素等，幫助緩解臨床症狀，改善生活品質。陳佳宏醫師說，體抑素類似物也可以抑制腫瘤生長，幫助延長腫瘤惡化時間，延長無惡化存活期，對於無法完全切除或轉移性神經內分泌腫瘤相當重要。

傳統體抑素類似物採肌肉注射，一個月注射一次。目前有新型長效型體抑素注射凝膠，採深層皮下注射，且注射體積很小，僅0.5 ml，能夠降低注射時的不適。陳佳宏醫師說，由於患者需要長期接受體抑素類似物治療，新型長效型體抑素注射凝膠有助提升治療遵從性。若有些就醫困難或離島偏遠地區，在經過醫護人員的指導後，新型長效型體抑素注射凝膠亦可由患者帶回家施打，讓治療更便利。

筆記重點整理

• 神經內分泌腫瘤是源自各種神經系統及內分泌系統細胞的腫瘤，可能發生在身體的多個器官。由於神經內分泌腫瘤可能會分泌各式各樣的內分泌素，常見症狀包括腹瀉、心悸、臉部潮紅、皮膚炎、潰瘍、氣喘等，但是也有些患者完全沒有症狀。
• 神經內分泌腫瘤的治療方式取決於腫瘤發生的位置及分期，如果能夠早期發現，手術切除是最主要且有效的治療方式。
• 早期神經內分泌腫瘤在接受手術治療後，有較高的機會達到治癒。晚期神經內分泌腫瘤的復發風險會大幅增加，術後通常需要搭配其他治療，例如體抑素類似物、化學治療、放射治療、標靶治療等，希望可以改善預後。
• 體抑素類似物可以有效抑制腫瘤釋放過量的內分泌素，幫助緩解臨床症狀，改善生活品質。體抑素類似物也可以抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期，對於無法完全切除或轉移性腫瘤相當重要。
• 傳統體抑素類似物採肌肉注射，一個月注射一次。目前有新型長效型體抑素注射凝膠，採深層皮下注射，且注射體積很小，僅0.5 ml，能夠降低注射時的不適。若有些就醫困難或離島偏遠地區，新型長效型體抑素注射凝膠亦可由患者或家屬帶回家施打，讓治療更便利。

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「有位五十多歲的患者反覆出現腹瀉與腹痛，曾經在多家醫院接受治療。後來又因為發現直腸腫瘤合併肝轉移，而接受切片檢查。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長暨大腸直腸外科王照元教授表示，「病理報告顯示，患者的腫瘤是神經內分泌瘤，大家才曉得原來導致反覆腹瀉與腹痛的主因是後腸神經內分泌瘤。」

經過討論後，患者接受了手術治療，後續也使用體抑素類似物（somatostatin analogs, SSA）治療，減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，幫助緩解症狀並抑制腫瘤生長。王照元教授說，由此可知神經內分泌瘤的診斷、治療都相當具有挑戰性，往往需要多專科的配合，才能達到較好的治療成效。

神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor）是源自各種神經內分泌細胞，很多器官都可能出現神經內分泌瘤。王照元教授解釋，在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等，出現在這些部位的神經內分泌瘤稱為「後腸神經內分泌瘤」。

後腸神經內分泌瘤較好發於中老年人，近年來的病例數有逐漸上升的趨勢。在台灣、日本、韓國等亞洲國家，後腸神經內分泌瘤的發生率較高[1]。經由大腸鏡檢查有機會在較早期發現後腸神經內分泌瘤。

神經內分泌瘤可能會分泌多種激素，而造成潰瘍、腹瀉、心悸、暈眩、咳嗽、氣喘、臉潮紅等症狀。不過大部分為非功能性神經內分泌瘤，僅有 10 至 20% 為功能性神經內分泌瘤。王照元教授說，後腸神經內分泌瘤也可能導致疼痛、出血等狀況^[2]。

後腸神經內分泌瘤的診斷與治療

懷疑罹患後腸神經內分泌瘤時，醫師會安排進一步檢查，利用抽血、驗尿檢測腫瘤相關的生物標記，利用切片檢查、特殊染色來確認腫瘤的性質與分級，利用電腦斷層、核磁共振等影響檢查來評估是否有轉移至其他部位。

針對局部或早期腫瘤，建議採取手術治療，切除腫瘤及鄰近淋巴結。王照元教授說，針對晚期或轉移性腫瘤，可能考慮進行減積手術，盡量減少腫瘤體積，幫助減緩症狀，改善生活品質。

在腫瘤無法完全切除的狀況下，一般會搭配藥物治療、放射治療、標靶治療、化學治療等。王照元教授說，藥物治療主要是利用體抑素類似物，體抑素類似物能減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，並抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期。

傳統體抑素類似物採肌肉注射，每四週注射一次。王照元教授說，目前有新型長效體抑素注射凝膠採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，幫助降低注射時的疼痛感，提升患者對治療的耐受度。根據真實世界數據，接受新型長效體抑素注射凝膠治療的患者，穩定治療時間平均比傳統療法長約 10 個月^[3]。提高患者的治療順從度，也有助提升治療成效。

接受治療期間，醫師會定期安排檢查以評估治療成效並監測病情進展，患者如果有任何不適，請務必與醫師討論。

後腸神經內分泌瘤的診斷與治療經常會牽涉內科、外科、放射科、病理科等多個科別，因此多專科團隊可以提供較完善的照顧。王照元教授提醒，醫師會根據患者的年齡、合併症及對生活品質的需求，擬定個人化的治療計劃。患者要和醫師密切配合，才能達到較佳的治療成效。

筆記重點整理

• 神經內分泌瘤是源自各種神經內分泌細胞，很多器官都可能出現神經內分泌瘤。在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等，出現在這些部位的神經內分泌瘤稱為「後腸神經內分泌瘤」。
• 神經內分泌瘤可能會分泌多種激素，而造成潰瘍、腹瀉、心悸、暈眩、咳嗽、氣喘、臉潮紅等症狀。不過大部分為非功能性神經內分泌瘤，僅有10至20%為功能性神經內分泌瘤。後腸神經內分泌瘤也可能導致疼痛、腸阻塞、腸穿孔、腸道出血、解尿困難等狀況。
• 針對局部或早期腫瘤，建議採取手術治療，切除腫瘤及鄰近淋巴結。針對晚期或轉移性腫瘤，可能考慮進行減積手術，盡量減少腫瘤體積，幫助減緩症狀，改善生活品質。
• 在腫瘤無法完全切除的狀況下，一般會搭配藥物治療、放射治療、標靶治療、化學治療等。藥物治療主要是利用體抑素類似物，體抑素類似物能減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，並抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期。

[1] Das S, Dasari A. Epidemiology, Incidence, and Prevalence of Neuroendocrine Neoplasms: Are There Global Differences? Curr Oncol Rep. 2021 Mar 14;23(4):43. doi: 10.1007/s11912-021-01029-7. PMID: 33719003; PMCID: PMC8118193.

[2] Smith JD, Reidy DL, Goodman KA, Shia J, Nash GM. A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum. Ann Surg Oncol. 2014 Sep;21(9):2956-62. doi: 10.1245/s10434-014-3725-3. Epub 2014 Apr 24. PMID: 24763982; PMCID: PMC4521622.

[3] Harrow B, Fagnani F, Nevoret C, Truong-Thanh XM, de Zélicourt M, de Mestier L. Patterns of Use and Clinical Outcomes with Long-Acting Somatostatin Analogues for Neuroendocrine Tumors: A Nationwide French Retrospective Cohort Study in the Real-Life Setting. Adv Ther. 2022 Apr;39(4):1754-1771. doi: 10.1007/s12325-022-02060-1. Epub 2022 Feb 22. Erratum in: Adv Ther. 2022 Jun;39(6):3059-3060. doi: 10.1007/s12325-022-02127-z. Erratum in: Adv Ther. 2023 Jan;40(1):387-388. doi: 10.1007/s12325-022-02335-7. PMID: 35190997; PMCID: PMC8989892.

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「曾經有位中年患者因為腹部劇痛被送到急診室，檢查發現是左大腸腫瘤導致腸套疊及腸道缺血，於是安排緊急手術切除腫瘤。」台中榮民總醫院大腸直腸外科陳周誠醫師表示，「病理報告顯示腫瘤為神經內分泌腫瘤，且惡性度較高容易復發。」

回溯患者的病史，他有明顯的腹漲、腹部不適、慢慢地體重減輕從 70 公斤降到 56 公斤，與功能性神經內分泌腫瘤有關。陳周誠醫師說，因為腫瘤惡性度較高，患者術後開始接受體抑素類似物治療，至今已超過七年，目前狀況穩定，腫瘤沒有復發的狀況，持續在門診追蹤治療。

神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor/Neuroendocrine carcinoma，NET/NEC），過去稱為「類癌」，是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤，這些細胞具有分泌激素的特性，能夠釋放組織胺、多胜肽、和前列腺素等，而在生理功能上造成腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。

神經內分泌腫瘤可能出現在多個器官，例如大腸、小腸、胃、胰臟、肝臟、肺臟、卵巢和胸腺等橫跨多個專科領域。陳周誠醫師說，在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，前腸會形成食道、胃等，中腸會形成空腸、迴腸、升結腸、橫結腸等，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等。後腸神經內分泌腫瘤就是發生在左大腸及直腸等部位。

陳周誠醫師說明：神經內分泌瘤的症狀通常不具有特異性，可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。這些症狀主要是因為腫瘤分泌的物質會影響血管擴張和腺體分泌。由於神經內分泌瘤的症狀不具有特異性，或症狀不明顯，都是水煮青蛙慢慢來，讓患者及醫師不易察覺。

其次,常見之大腸癌（腺癌）原發點發生在黏膜，但是後腸神經內分泌腫瘤生長在黏膜下層，所以在做大腸鏡檢查時可能也不容易發現。

後腸神經內分泌腫瘤可能長在直腸、肛門，有時能藉由肛門指診檢查發現肛門附近的腫瘤，透過手套感覺腫瘤的硬度。陳周誠醫師說，通常摸起來的硬度及大小類似生的 1 公分以下的紅豆或綠豆，與正常組織的柔軟度不同。

近年來，大家對於神經內分泌腫瘤越來越熟悉，病例數已大幅增加。特殊染色的應用，也提高了神經內分泌腫瘤的診斷準確率。

如何治療後腸神經內分泌瘤？

針對後腸神經內分泌瘤，主要採手術治療，目的是切除腫瘤並確定診斷。陳周誠醫師說，如果腫瘤靠近肛門而且腫瘤大小小於 1 公分，可以經由肛門進行切除，不需要切除整段腸道；如果腫瘤位於較高位置或比較大，則需進行腸道部分切除並吻合。切除的檢體會進一步送檢驗，檢查淋巴結並進行特殊染色，以確認腫瘤的性質。

腫瘤切除後，病理醫師會根據癌細胞有絲分裂數目分級，分為 Grade 1、Grade 2、Grade 3 和混合型。如果功能性症狀明顯或病人不適合切除腫瘤手術，則可能需要使用藥物治療，如體抑素類似物（Somatostatin Analogue），體抑素類似物能夠抑制腫瘤細胞增生、促進腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤的治療效果；也能夠控制功能性症狀，有助於降低神經內分泌瘤復發的風險。陳周誠醫師表示，體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次，目前有新型長效體抑素注射凝膠，採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，有助於減輕注射時的不適，就醫時間短便利性較高。

筆記重點整理

• 神經內分泌腫瘤是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤，這些細胞具有內分泌激素的特性，能夠釋放組織胺、多胜肽、胃泌素和前列腺素等，而對生理功能造成影響。
• 後腸神經內分泌腫瘤可能出現在橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等部位。症狀通常不具有特異性，可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等。
• 針對後腸神經內分泌腫瘤，主要採手術治療，目的是切除腫瘤並確定分期及惡性度分級診斷。若腫瘤惡性度較高或症狀較明顯，可能需要使用藥物治療，如體抑素類似物，幫助降低神經內分泌腫瘤復發的風險。
• 體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次，目前有新型長效體抑素注射凝膠，採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，有助於減輕注射時的不適，就醫時間縮短便利性較高。

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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